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국진 금
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1 원 저 대한간질학회지 2007;11(1):25-32 다기관, 공개임상, 단일군시험을통한난치성부분간질을가진한국인에서부가요법으로사용된레비티라세탐의유효성및안전성 : 1년이상의추적 허경 1 이병인 1 이상도 2 허균 3 김재문 4 이상암 5 신동진 6 송홍기 7 이상건 8 김정연 9 세브란스병원신경과, 1 계명대학교동산병원신경과, 2 아주대학교병원신경과, 3 충남대학교병원신경과, 4 서울아산병원신경과, 5 가천의대길병원신경과, 6 강동성심병원신경과, 7 서울대학교병원신경과, 8 인제대학교상계백병원신경과 9 Efficacy and Safety of Levetiracetam as Adjunctive Treatment in a Multicenter Open-Label Single-Arm Trial in Korean Patients with Refractory Partial Epilepsy: Over 1-Year Follow-Up Kyoung Heo, M.D. 1, Byung In Lee, M.D. 1, Sang Do Yi, M.D. 2, Kyoon Huh, M.D. 3, Jae Moon Kim, M.D. 4, Sang Ahm Lee, M.D. 5, Dong Jin Shin, M.D. 6, Hong Ki Song, M.D. 7, Sang Kun Lee, M.D. 8 and Jeong Yeon Kim, M.D. 9 Department of Neurology, Severance Hospital, 1 Seoul, Keimyung University Dongsan Medical Center, 2 Daegu, Ajou University Medical Center, 3 Suwon, Chungnam National University Hospital, 4 Daejeon, Asan Medical Center, 5 Seoul, Gachon Medical School Gil Medical Center, 6 Incheon, Kangdong Sacred Heart Hospital, 7 Seoul, Seoul National University Hospital, 8 Seoul, Inje University Sanggye Paik Hospital, 9 Seoul, Korea Purpose: This prospective, open-label study evaluated the efficacy and safety of adjunctive levetiracetam (LEV) in Korean adults with uncontrolled partial epilepsy. Methods: A total of 100 patients whose partial seizures were inadequately controlled on their current antiepileptic drugs were enrolled and received LEV ( mg/day). Seizure count and adverse events (AEs) were recorded by patients. Global evaluation scale (GES) and quality of life (QOLIE-31) were also evaluated. Additionally effectiveness over 1-year follow-up was investigated. Results: Ninety-two patients completed the short-term 16-week trial. The median percent reduction in weekly seizure frequency over the treatment period was 43.2%. The 50% and 75% responder rates were 45.4% and 36.1%, respectively. Seizure freedom was observed in 17 patients throughout the initial 16-week treatment period. On investigator s GES, 81 patients were considered improved, with 41 patients showing marked improvement. Most QOLIE-31 scales improved significantly. At the end of the trial, 79 chose to continue follow-up treatment with LEV. At the follow-up visit (ranging 60 to 81 weeks), 64 patients were still taking LEV; during the last 16 weeks, 65.6% of patients had 50% reduction, 50.0% had 75% reduction, and 35.9% had a 100% reduction. Seven patients showed continuous seizure freedom from the initiation of LEV treatment. During the entire treatment period, LEV was withdrawn in 36 patients; due to lack of efficacy in 22, AEs in six, both in three, other reasons in five. Conclusion: Adjunctive LEV therapy in patients with refractory partial epilepsy was effective and well-tolerated, as evidenced by the high seizure freedom and retention rates in both the short-term trial and the long-term follow-up. (J Korean Epilep Soc 2007;11(1):25-32) KEY WORDS: Antiepileptic drugs Levetiracetam Epilepsy Partial seizures Open-label study Add-on therapy Long-term therapy. Received 6 April 2007 Accepted 7 May 2007 Corresponding author: Kyoung Heo, M.D., Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Severance Hospital, Shinchon-dong 134, Seodaemun-gu, Seoul , Korea kheo@yuhs.ac 본연구는 UCB S.A. 의지원으로이루어졌음. 대한간질학회지 2007;11(1):

2 Levetiracetam in Refractory Partial Epilepsy 서론 레비티라세탐은부분발작의부가요법으로국내에허가된새로운항간질치료제로높은생체이용률, 선형약물동력학, 혈장단백질과의낮은결합의특징을가지며, 대사되지않고소변으로일차적으로배설되며알려진임상적으로의미있는약물상호작용이없다는점등에서우수한약물동력학적특징을가지고있다. 1 또한발작과간질에관한동물모형에서독특한약리학적활동특징을가지며뇌에서 SV2A 와결합하는독특한작용기전을가지고있다. 2,3 레비티라세탐의효과는이중맹검, 위약으로대조군을설정한임상연구에서입증되었고, 4-6 여러새로운항간질치료제들에비해상대적으로높은반응률과낮은탈락율을보여주는메타분석을기초로한간접비교에의해입증되었다. 7 다기관, 단기간, 공개임상, 단일군, 부가요법을대상으로한레비티라세탐의임상시험에서도안전성과유효성을입증하였다 레비티라세탐은장기투여에유망한것으로보인다. 최근 Depondt 등 11 이전신발작을포함한불응성간질환자 811 명을대상으로한경험을보고하였다. 이에따르면 3년간의투약유지율이 58% 에이른것으로추정되었다. 레비티라세탐을이용한장기간부가요법임상시험에서 6개월이상의발작소실이환자의 10% 에서 30% 의환자에서보고되었다 한국에서시행되었던본연구는한가지또는두가지기존의항간질치료제로충분히조절되지않는부분발작으로고통받고있는환자에게부가요법으로서레비티라세탐의유효성과안전성을평가했다. 건강과관련된삶의질에대한레비티라세탐의영향또한평가되었으며, 1년여가지난후장기간추적관찰에서유지율과발작감소정도가조사되었다. 그리고피험자의인구학적기본특징과유효성간의관계또한조사하였다. 방법 적으로복용했다할지라도한다면매일일정하게복용하였다면이또한항간질치료제로인정하였다. 연구시작전기존의항간질치료제수와용량은최소한 4주이상안정적이어야했다. 경도에서중등도로신장이손상된환자들은적절하게용량을조절하여연구대상으로포함하였다. 과거 5년내의심각한정신질환, 최근 5년내의셀수없는발작또는경련간질중첩상태, 지난 1년간의알려진가성발작의존재, 진행하는퇴행성뇌질환, 이전에레비티라세탐에의노출, 복용전 12 주내에약이나장치로다른임상연구에참여, 방문일정과복용의순응도에문제가의심되는경력, 임신과수유중인여성, 의학적으로받아들일수있는피임법의사용을꺼리는가임기여성, 비가바트린과관련된시야결손등의조건을가진경우는연구에서제외하였다. 연구설계부분발작을보이는환자를대상으로한본공개, 단일군연구는한국의 9개병원에서과거 3개월간의병력확인후시작되었고, 16주간의치료기간이이어졌으며, 이후환자의의사를확인하여장기간투여를하였다. 연구시작전에각병원의임상연구심사위원회의승인을얻었으며, 모든환자들에게서면동의를받고 ICH 지침과헬싱키선언에따라진행되었다. 처음 4주간의용량적정 (titration) 기간과이후 12주간의유지기간으로나누어졌다 (Figure 1). 처음방문시연구자는환자의서면동의를받았고, 인구학적인자료와내과적혹은외과적병력을수집했으며, 활력징후와체중을포함해신체검사와신경학적인검사를실시하였다. 첫방문 (V1) 에서환자는 1000 mg/day을아침저녁으로분복하도록처방하였으며, 만일임상적으로최대유익을달성하는것이필요하다면, 연구자의판단에따라약의 3000 mg/day Titration period (4 weeks) Study period Maintenance period (12 weeks) End of study 연구집단한가지또는두가지의항간질치료제를사용해도한달에적어도한번이상, 14 회이하의이차성전신발작을포함한부분발작 ( 후향적으로조사된연구시작전의세달동안의평균 ) 을경험한 18세이상의환자를포함시켰다. 발작은 International League against Epilepsy (ILAE) 2000 mg/day 1000 mg/day Retrospective 3-month baseline period Visit 1/week 0 Visit 2/week 2 Visit 3/week 4 Visit 4/week 10 Visit 5/week 16 Safety visit 의용어에따라분류되었다. 17 임상연구참여당시에환자 Time 가벤조다이제핀계열의약물을간질치료이외의다른목 Figure 1. Study design. 26 대한간질학회지 2007;11(1):25-32

3 허경 이병인 이상도등 용량을 2주후 (V2) 에 2000 mg/day, 다음 2주후 (V3) 에는 3000 mg/day 까지증량할수있었고, 이상반응으로감량은환자가견디기힘들어하는경우에할수있었다. 12 주간의유지기간동안만일발작의조절이불충분하다면 4번째방문 (10주, V4) 시기에레비티라세탐의용량을 3000 mg까지늘릴수있고 ( 하위두용량에서 ), 감량은환자가견디기힘들어하는경우에 ( 상위두용량에서 ) 할수있었다. 16주단기간임상연구의종료시점인 5번째방문에서환자들이계속해서치료를원하는경우 Named Patient Program을통해지속적인약물치료의기회를얻었다. 지속하지않기로한환자들의경우약의용량을점점줄였고마지막복용 2주후다시안전성확인을위해방문하였다. 환자들은 16주임상연구기간동안다이어리카드에발작한날짜와횟수그리고형태를기록했다. 각연구자들은자신의환자들이경험한발작을 ILAE 분류에따라분류하였다. 이상반응은매방문시환자의자발적인보고, 연구자의관찰, 연구자의표준질문에대한응답, 그리고매일환자다이어리카드에기록된사건들을기초로조사되었다. 화, 현저한악화로이루어졌다. 처음방문 (0주 ) 과 5번째방문 (16 주 ) 에이상반응, 신체및신경학적인검사, 연구실검사에의해안전성은평가되었다. 신체검사는활력징후와심전도를포함하였다. 장기간추적조사 16주단기간임상연구후에지속적인치료를받은환자의추적조사를위한자료는 2005 년 10월에수집되었다. 유효성분석은레비티라세탐투여전과비교하여발작의횟수변화와투약중단사유에대하여후향적으로조사를시행했다. 인구학적특성에따른반응율의관계간질의병인과유병기간, 복용전발작횟수, 과거사용했던항간질치료제의수, 동시복용하는항간질치료제들의수, 레비티라세탐의용량등을포함하는인구학적특징과유효성변수들과의관계는복용전과대비 16주임상연구동안과장기간추적조사기간에치료를받은환자에서조사되었다. 연구이전과연구기간동안의치료과거와현재의항간질치료제복용력이조사되었으며, 연구의평가를위해서연구기간동안다른항간질치료제는의학적으로필요한경우를제외하고는연구기간동안일정하게유지하였다. 환자의건강을위한다른약물의치료는가능하였으나중추신경계에작용하는약물은연구시작전 6개월이상안정적으로복용하고있는경우를제외하면허용되지않았다. 유효성과안전성의측정유효성의평가는투약지속율뿐만아니라임상연구참여전 (3개월관찰기간 ) 과비교하여 16 주치료기간동안에나타난발작횟수에근거를두고발작감소율, 반응율 (50% 이상의발작감소 ), 발작소실율이조사되었다. 16 주간치료를끝마치지못한사람의경우에는연구를중단할때까지의기록이유효성분석에사용되었다. 스크리닝방문과 16 주치료후, 그리고연구가일찍중단될때 간질환자에서삶의질에관한질문서 (Quality of Life in Epilepsy Questionnaire; QOLIE31) 의인증된한국판질문서가작성되었다. 18,19 연구를시작할때와비교하여질병정도의변화에대한전반적인평가가연구자에의하여이루어졌다. 평가는전반적인임상적인상을근거로현저한호전, 중등도의호전, 약간의호전, 무변화, 약간의악화, 중등도의악 통계적방법안전성분석은적어도한번이라도레비티라세탐을복용한모든환자에게서실시되었으며, 유효성분석은치료후발작횟수정보가제공되지않고조기종료된 3명의환자를제외하고실시하였다. 연구변수는기술적통계방법을이용하였다 ; 평균, 중간값, 표준편차 (SD), Q1 와 Q3, 연속변수와범주변수에대한빈도표를만들었다. 치료전의인구학적특징 ( 성별, 나이, 병인, 병력, 이전그리고현재병용투여받는항간질치료제 ) 과레비티라세탐복용이요약되었다. 인구학적인특징들과유효성변수들사이의관계를조사하기위해연속변수들의분석으로는 Student t-test 또는 Wilcoxon rank-sum test, 범주에속하는변수들의분석으로는 χ 2 test 혹은 Fisher s exact test 가사용되었다. 결과 인구통계전체 100 명의환자가등록했고, 52(52.0%) 명은남자이고 48(48.0%) 명은여자였다. 환자들의나이는 17세에서 72세이며, 평균나이는 35.3 세이고표준편차는 ±11.7 이었다. 간질이시작된평균나이는 17.8 세 ( 표준편차는 ±12.3, 중간값 15.0) 이었고, 간질의평균유병기간은 대한간질학회지 2007;11(1):

4 Levetiracetam in Refractory Partial Epilepsy 17.4년 ( 표준편차 9.5, 중간값 17.2) 이었다 (Table 1). 환자의 49% 에서간질의원인은발견되지않았고, 주로뇌감염 (14%), 해마경화 (13%), 뇌외상 (8.0%), 뇌피질발달이형성증 (4%) 등의간질원인이있었다. 연구참가전주당발작횟수는주당 0.62 회의중간값을보였다. 80 명의환자들은적어도한번이상의복합부분발작을보였고, 28명의환자들은적어도한번이상의이차 Table 1. Baseline demographic and clinical characteristics of the 100 enrolled patients Parameter Value Age, years (mean±s.d.)* 035.3±11.7 Gender, male (%) 52.0% Body weight, kg (mean±s.d.) 063.7±12.5 Height, kg (mean±s.d.) 165.2±08.3 Body mass index, kg/m 2 (mean±s.d.) 023.3±03.7 Age at onset, years (mean±s.d.) 017.8±12.3 Epilepsy duration, years (mean±s.d.) 017.4±09.5 Weekly partial seizure frequency Mean±S.D ±0.57 Median 0.62 Interquartile range (Q1-Q3) Min-max No. of previous antiepileptic drugs (AEDs). n (%) 0 11 (11%) 1 13 (13%) 2 21 (21%) 3 17 (17%) 4 14 (14%) 5 24 (24%) Previous AEDs, n (%) Valproic acid 44 (44%) Topiramate 36 (36%) Carbamazepine 36 (36%) Phenytoin 35 (35%) Lamotrigine 31 (31%) Phenobarbital 25 (25%) Vigabatrin 23 (23%) No. of concomitant AEDs n (%) 1 14 (14%) 2 80 (80%) 3 06 (06%) Most common concomitant AEDs, n (%) Carbamazepine 53 (53%) Valproic acid 42 (42%) Lamotrigine 25 (25%) Topiramate 25 (25%) *One patient was 17-year-old but the data was included until she was withdrawn from the study Six patients who were regarded as receiving two AEDs plus benzodiazepines used as an anxiolytic (classified as a third AED in this protocol), were included in the study 적인전신강직-간대발작을보였으며, 13명의환자들은한번이상의단순부분발작을보였다. 항간질치료제의복용과거력에서 76% 의환자들은 2개이상항간질치료제를복용한적이있었다. 환자의대부분 (80%) 은두가지항간질치료제를동시에복용하고있었으며, 6명의환자들은두가지항간질치료제와항불안제인벤조디아제핀을복용하고있었다 ( 이연구에서제 3의항간질치료제로분류되어환자기준에위배되나용량이적었고연구의결과에영향을미칠것으로생각되지않아연구에포함되었다 ). 가장자주동시에사용되는항간질치료제들은카바마제핀, 발프로익산, 라모트리진, 토피라메이트였다. 100 명의환자들중에 92명 (92%) 은처음 16주간의치료를끝마쳤고 8명은 16주치료중간에중도탈락을하였다. 이중 4명의환자들은이상반응때문에, 한명은약의유효성이부족했기때문에, 나머지 3명은다른이유들 ( 두명은동의를취소, 한명은포함기준에위배 ) 때문이었다. 2004년 3월 5일에첫번째환자의첫번째방문이있었고, 2004년 10월 6일에마지막환자의마지막방문이있었다. 16주치료기간동안에유효성유효성분석이가능한 97 명의환자중 72 명의환자 (74%) 가연구기간내내측정한발작횟수가복용전에비해감소함을경험하였다. 치료기간동안발작횟수의중간값과평균값 ( 표준편차 ) 비율감소는각각 43.2% 와 20.1% (±119.23%) 였다 ( 범위는 % 에서 100.0%; 제 1사분위수에서제 3사분위수, 0.4~84.8%). 부분발작의횟수는복용전 3개월동안에주당 0.62 회 ( 중간값 ) 에서 16주치료후주당 0.36 까지감소했다. 처음 2주동안은주당발작횟수중간값은 0.00 이었고 ( 피험자수 =96, 기준선으로 Median weekly seizure frequency Baseline At 2 weeks (on 1 g/d) At 4 weeks (up to 2 g/d) At 10 weeks (up to 3 g/d) Figure 2. Median weekly frequency of seizure At 16 weeks 28 대한간질학회지 2007;11(1):25-32

5 허경 이병인 이상도등 부터중간값감소는 100%), 2~4 주동안에도 0.00 였다 ( 피험자수 =96, 기준선으로부터중간값감소는 100%). 그후에 4주에서 10주동안에는주당 0.33 이었고 ( 피험자수 = 96, 기준선으로부터중간값감소는 48.33%) 마지막 6주동안에도 0.33 이었다 ( 피험자수 =92, 기준선으로부터중간값감소는 50.18%)(Figure 2). 처음 16주치료기간동안, 환자의 45.4%(44/97) 에서 50% 이상부분발작이감소했고, 36.1%(35/97) 은적어도 75% 이상감소했으며, 환자의 18.6%(18/97) 은 100% 감소했다. 발작소실을보인환자중한명에서연구기간동안뇌종양을발견하였고이를약물과상관관계가없는중대한이상반응으로레비티라세탐투여 4주후에치료를목적으로연구를조기종료하였다. 4주간의용량적정기간이후 12주동안, 환자의 49.5%(48/97) 는발작이 50% 이상감소했고환자의 34.0%(33/97) 는발작이 75% 이상감소했으며, 환자의 22.7%(22/97) 는발작이 100% 감소했다. 최적용량의평균값 (± 표준편차 ) 과중간값 ( 제 1사분위수에서제 3사분위수 ) 은각각 2236(±679) mg과 2000 (2,000-3,000) mg였다. 이는 16주의임상연구기간의마지막 8주동안의복용량을대상으로조사되었다. 4번째방문 (10주) 에 2000 mg을복용하고있던 13명의환자들에서발작이불충분하게조절되어레비티라세탐의용량을 3000 mg 까지증가시켰다. 즉이들중 2명의환자들은각각 75% 이상의발작감소와 50~75% 발작감소를보였고나머지 11명의환자들은처음 16주치료기간동안보인발작감소는 50% 미만이었다. 연구자의전반적인평가와 QOLIE-31 연구자의전반적인평가에의하면 81% 의환자에게서호전 (41% 는현저한, 16% 는중등도, 24% 는약간 ) 을보였고 16% 에서는전혀변화가없었으며 3% 는악화되었다. 질병이중등도또는현저하게악화된경우는보고되지않았다. 모든 QUALIE-31 에서전체점수, 건강상태항목이전반적으로향상되었다. 이중에너지 / 피로항목과약의유효성항목을제외하고모두에서통계학적으로유의한변화를보였다 (Table 2). 삶의질분석평가할수있는 95 명중에 66 명 (69.5%) 은그들의전반적인삶의질향상을경험했다. 16주치료기간동안안전성치료-발현이상반응이 59명의환자들에서 113개가보 Table 2. Mean QOLIE-31 changes Domain/item N Baseline Mean (SD) Change Mean (SD) p-value Seizure worry (25.8) 13.1 (23.5) < Overall QOL (17.1) 04.9 (17.4) < Emotional well-being (18.4) 06.3 (18.2) < Energy/fatigue (19.5) 00.6 (20.9) < Cognitive functioning (24.1) 07.2 (20.2) < Medication effects (30.2) 06.1 (31.8) < Social function (25.7) 07.9 (27.3) < Total score (17.3) 06.8 (14.5) < Health status (21.9) 05.0 (22.5) < Table 3. Treatment-emergent adverse events occurring in 3% or more of enrolled patients (intent-to-treat population) Adverse event N (%) Somnolence 36 (36%) Dizziness 12 (12%) Headache 08 (08%) Fatigue 07 (07%) Psychiatric disorders 05 (05%) Diarrhoea 04 (04%) Asthenia 03 (03%) 고되었다. 치료기간동안환자의 3% 이상에서보고된이상반응을 Table 3에서나타내었다. 가장흔하게보고된이상반응은졸림, 어지러움, 두통, 피곤함이었다. 치료-발현이상반응은대부분은대개경도에서중등도였다. 9명의환자들은약의일시적인중단이나레비티라세탐의용량변경을일으키는이상반응을보고했다. 4명의환자들은이상반응때문에복용을중단했으며이중 3명의환자가연구자에의해레비티라세탐과관련된것으로평가된이상반응 ( 각각졸림, 두통, 복통 ) 을경험했다. 4명의환자들은심각한이상반응 ( 뇌종양, 비정상적인행동, 교통사고로인한요통, 서혜부탈장 ) 을경험했다. 그환자들중에는레비티라세탐과관련된것으로생각되는경우는비정상적인행동을보인한명의환자가있었다. 다른 3명의이상반응은레비티라세탐치료와관련되지않는다고평가되었으며, 뇌종양을가진환자는연구를중단했다. 정신과적이상반응은 5명의환자에서나타났다 ; 비정상적인행동과불면, 불안, 신경과민이 3명의환자에서각각나타났고, 2명의환자에서는우울증이나타났다. 복용전과비교하여 7% 이상의체중증가가 5명의환자에서발생했고 (4 kg에서 10 kg까지 ; 복용전과비교 7.1% 에서 18.0% 까지의체중증가를나타냄 ), 다른 10명의환자에서는 7% 이상의체중감소가발생했다 (-4 에서 -10 kg의범위 ; -7.0% 에서 -15.3% 의체중감소를나타냄 ). 대한간질학회지 2007;11(1):

6 Levetiracetam in Refractory Partial Epilepsy 3명의환자들은 10% 이상체중이증가했고 3명은 10% 이상체중이감소했다. 16 주치료기간동안, 임상적으로의미있는심전도 (ECG) 변화는관찰되지않았고, 활력징후에작은변화가관찰되었다. 비정상적인혈압이 5명에서보고되었다. 이완기혈압저하가 2명에서, 수축기혈압감소가 1명에서, 그리고이완기와수축기혈압이모두감소가 2명에서보고되었으며임상적으로의미있는수치였다 ; 수축기혈압이 90 mmhg 이하이고복용전에비해 30 mmhg 이상감소한경우 ; 이완기혈압이 50 mmhg 이하이고, 복용전에비해 20 mmhg 이상감소한경우. 실험실검사치중에임상적으로의미있는수치는 18 명에서발견되었다. 그러나 10 명은이미복용전부터같은가지고있었다. 나머지 8명은복용전에는없었던 10가지의치료후발현된임상적으로의미있는수치를보였다 ; 추정된 (estimated) 크레아티닌청소율 (clearance) 의감소가 3명에서보고되었으며, 헤마토크리트감소가 3명, 헤모글로빈, 백혈구와혈당감소가 3명, 호산구상승이 4명에서보고되었다. 장기간추적조사유효성과안전성에대한평가가진행된 16주간의임상연구를끝내고, 환자들에게레비티라세탐의지속적인복용의사를확인하여복용을원하는환자에게지속적으로약물을공급하였다. 16주의치료를마친 92명의환자중 79명의환자가지속적인레비티라세탐치료를원했다 ; 13명의환자중 7명의환자는치료유효성의부족때문에치료를중단했으며, 2명의환자는유효성과이상반응 ( 피로와식욕부진 ) 때문에연구를중단했다. 추적연구에참여한 79명의환자들이레비티라세탐을평균복용한기간은 67.7 주였다 (±17.1, 범위 =18.4~81.4). 추적조사기간동안 15 명의환자들이레비티라세탐치료를중단하여추적관찰시점에서 64명의환자의유효성정보를수집할수있었다 ; 10 명의환자에서는유효성이부족해서, 2명의환자에서는이상반응때문에, 1 명의환자에서는유효성의부족과이상반응때문에, 2명의환자들은다른이유 ( 동의철회와추적조사실패 ) 때문에레비티라세탐복용이중단되었다. 64명의환자들이레비티라세탐을복용한평균기간은 74.9 주이다 (±4.9, 범위 =60.0~81.4). 장기추적관찰시점에서처음 16주치료기간끝에복용한용량과비교할때 45명의환자들은동일용량의레비티라세탐을복용했고, 11명의환자들은복용량이감소했으며, 8명의환자들은복용량이증가했다. 추적기간마지막에복용한용량의평균 값과중간값은각각 2188 mg(±693) 과 2000 mg였다. 추적기간동안 50명의환자에서복용량의변화는있을수있었지만동시에복용하는항간질치료제종류는변화하지않았고, 4명의환자에서는다른항간질치료제로대체되었으며, 6명의환자들에서는다른항간질치료제가추가되었다. 그리고 4명의환자들은동시복용하는항간질치료제들의복용을중단했지만이로인해레비티라세탐의단독치료에이르지는못하였다. 레비티라세탐투여전과비교할때장기추적관찰시점의마지막 16주동안에 64명의환자에서발작횟수감소의중간값과평균값은각각 72.8% 와 60.5% 이었다 ( 범위는 % 에서 100.0%; 제 1사분위수에서제 3사분위수는 43.5% 에서 100.0%). 마지막 16주동안에 64명의환자들중 57 명의환자 (89.1%) 의주당발작횟수가레비티라세탐복용전과비교하여감소하였고, 42명 (65.6%) 은 50% 이상감소했으며 32명 (50.0%) 은 75% 이상감소했다. 그리고 23명 (35.9%) 은 100% 감소했다. 18명의환자 (28.1%) 는추적관찰시점마지막 24주동안발작이없었다. 7명의환자는처음 16 주연구기간을포함하여레비티라세탐복용이후전기간동안발작이계속해서없었다. 인구학적특징과유효성변수사이의관계 16 주치료기간동안유효성분석이가능한 97 명을항간질치료제의과거력을기준으로구분시, 레비티라세탐투여전 2가지이하의항간질치료제치료를받았던환자가 3가지이상항간질치료제치료를받았던환자에비해발작횟수의높은감소를보였다. 즉중간값 52.7(20.5~100.0)% 대중간값 28.5(-11.43~84.62)% 이었다 (p=0.0410). 발작소실율은레비티라세탐복용전에보다낮은주당발작횟수를가진환자에서높은주당발작횟수를보인환자에비해높았다. 주당 0.75 이하의발작횟수를보인환자의 26.4%(53 명중 14명 ) 와주당 0.75 이상의기준발작횟수를보인환자의 9.1%(44명중 4명 )(p=0.0289) 에서발작소실을보였다. 간질의병인, 유병기간, 동시복용하는항간질치료제의개수, 레비티라세탐의용량과같은다른특징들은유효성의결과와관련이없었다. 장기추적기간의마지막 16 주에서도레비티라세탐복용전에주당발작횟수가 0.75 보다낮은환자의 48.6%(37 명중 18 명 ) 가발작소실을보였으며, 0.75 보다높은환자의 18.5%(27 명중 5명 ) 가발작소실을보였다 (p=0.0131). 64명의환자들에서는원인, 유병기간, 동시복용하는항간질치료제의개수, 레비티라세탐의용량과같은다른특징들은유효성의결과에영향을주지않았다. 30 대한간질학회지 2007;11(1):25-32

7 허경 이병인 이상도등 고찰 레비티라세탐을가지고한국에서시행한이다기관개방형단일군연구는백인간질환자들을대상으로한유사한연구와비교하여인종적차이가있는지확인하기위해계획되었다. 20 이연구는미국의 300 개이상의신경진료기관으로부터잘조절되지않은 1,030 명의부분간질환자들을대상으로행해졌던연구와유사하다 (The KEEPER TM trial). 8 그러나본연구는보다낮은발작횟수를가진간질환자에게용량증량기 ( 첫 4주 ) 이후에도융통성있게항간질치료제용량을조절할수있었다는점에서실제임상에서경험할수있는상황과보다근접한임상연구였다. 이연구에참여한환자의레비티라세탐복용전주당발작횟수의중간값은다른비슷한디자인의임상연구들 (KEEPER TM 연구 8 에서는월당 3.7 회, Abou-Khalil 등의연구 9 에서는주당 2.25 회, Beran 등의연구 10 에서는주당 2.3 회 ) 보다적은주당 0.62 회였다. 다른공개형단기간임상연구와마찬가지로한국인을대상으로한이연구의결과역시위약대조, 이중맹검으로진행된연구의결과를뒷받침할수있었다 레비티라세탐의복용후처음 16주후주당발작횟수를전체적으로 43.2%( 중간값 ) 줄였으며, 72 명의환자 (74%) 는복용후발작횟수감소를경험했고, 17명의환자는첫날부터 16주치료기간내내발작이없었으며환자의 45.4% 는 50% 이상의발작감소를경험했다. 그리고환자의 36.1% 는 75% 이상발작이감소했다. 1년여의추적관찰시점에서 64명 (64%) 의환자가계속해서레비티라세탐치료를받고있었으며, 18명 (18%) 의환자는관찰조사마지막 24주동안에발작을보이지않았다. 이결과는 60~74% 까지 1년동안의투약지속율을보였고, 환자의 10~30% 에서 6개월이상발작이없었다고보고한장기간, 개방형, 임상연구의결과들과유사하다 더오랜기간의레비티라세탐치료연구에서는 1년과 3년시점의레비티라세탐투약지속율은각각 60~74% 와 58% 였다 반면에토피라메이트의 1년과 3년의투약지속율은각각 52~55% 와 30~38% 이었고 라모트리진연구에서는각각 46% 와 29% 였으며, 21 가바펜틴연구에서는각각 23% 와 10% 미만이었다. 21 레비티라세탐이다른새로운항간질치료제에비해높은투약유지율을보이는데는몇가지이유가있어보인다. Nicolson 등 15 은발작조절결과는토피라메이트로진행한이전의연구보다약간높을뿐이었기때문에유효성보다는복용을중단할만한이상반 응이상대적으로낮아서일것이라고제안했다. 그러나본연구및다른연구들 에서나타난높은발작소실율을고려하면우수한유효성이높은장기투약유지율에기여하는것으로보인다. 레비티라세탐치료의효과는연구자에의한전반적인평가에서도반영되었는데 81% 의환자에서질병이호전되었다고하였으며환자의 70% 가스스로건강관련삶의질이향상되었다고평가하였다. 이연구의안전성정보역시기존에보고된논문의내용을지지하여레비티라세탐을안전하게복용할수있음으로확인하였다. 처음 16 주치료기간에 59명의환자에서 113 가지의치료- 발현이상반응이보고되었고, 4명 (4%) 의환자가이상반응으로연구를중단했다 ( 레비티라세탐치료와관련된경우는 3명 ). 장기추적조사동안, 5명의환자가약의이상반응때문에레비티라세탐치료를중단했고이중 3명은유효성부족을동시에경험한환자였다. 다른단기간임상연구의이상반응과관련한중도탈락율을비교해보면, 이중맹검위약대조의연구에서는 8~13% 를보였고, 8,9 대만인을대상으로한이중맹검위약대조의연구에서는 6%, 24 공개단일군으로진행한다른유사임상에서는 2% 의중도탈락율을보였다. 10 주로보고된이상반응은졸림, 어지러움, 두통과피곤함이있었다. 이중맹검위약대조임상에서보여준자료와비교해보면졸음이상대적으로높게관찰되었다 (36% vs. 15%). 25 반면에현연구에서는피로와두통의보고는상대적으로낮았으며 (7% vs. 15%, 8% vs. 14%), 어지러움증의보고횟수는거의유사했다 (12% vs. 9%). 이연구에서보고된졸음의횟수는다른세가지개방형라벨, 단기간연구 (11~21%) 과비교하여상대적으로높았다 그러나하루에 2,000 mg까지의복용량을사용하고최대 3가지항간질치료제를동시복용했던대만환자들에게시행된위약으로조절된연구의졸음의빈도 (40%) 와유사하다. 24 대만인을대상으로한연구에서는많은항간질치료제 (3가지까지) 의동시복용의허용이높은졸음의빈도에기여했다고주장되었다. 서양인에비해상대적으로낮은체중을가진동양인에게상대적으로높은용량의투약에기인된다고추정할수있으나, 피로, 두통, 어지럼증과같이일반적으로항간질치료제에용량의존성이라고알려진이상반응의횟수는낮거나유사하게보고되었기때문에인종적차이가영향을줄가능성이있다. 더많은한국인환자의치료경험이필요할것으로생각된다. 항간질치료제를이용한장기간연구는실제적인진료환경을반영할수있기때문에매력적이다. 부작용이나약효에 대한간질학회지 2007;11(1):

8 Levetiracetam in Refractory Partial Epilepsy 대한반응이없다면약복용을중단할것이기때문이다. 그러나본연구는한계를가지고있다. 단일군으로무작위배정없이진행되었기에환자선정에편견이개입될수있다. 공개임상, 부가요법으로의레베티라세탐을단기간뿐아니라장기간으로실제임상환경에서볼수있는환자들을대상으로한본연구는비록타항간질치료제와비교연구는아니지만높은발작소실을보였다. 복용전에주당발작횟수가적은환자일수록의미있게높은발작소실을보였다. 이는실제진료환경에서경증으로보이는환자들이다. 난치성부분간질을보인한국인환자에서부가요법으로서의 1,000 mg에서 3,000 mg의용량의레비티라세탐투약은단기간임상연구에서뿐만아니라장기간추적조사에서도보여진높은발작감소및소실율과투약지속율에근거하여효과적이며안전하다고할수있다. REFERENCES 1. Patsalos PN. Levetiracetam: Chemistry, biotransformation, pharmacokinetics, and drug interactions. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E. Antiepileptic Drugs. 5th ed. Vol. 41. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002: Klitgaard H, Matagne A, Gobert J, Wulfert E. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy. Eur J Pharmacol 1998;353: Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. 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012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar