경부종괴의 임상적 고찰

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1 KISEP Special Article 대한정신약물학회지 : 제 17 권 Supplement 1, 2006 이정구 1 정성수 2 박성우 2 김영훈 2 마산동서병원, 1 인제대학교의과대학정신과학교실및백인제기념임상의학연구소 2 ABSTRACT Unique Pharmacological Profiles of Quetiapine Jung-Goo Lee, MD, 1 Sung-Soo Jung, MD, 2 Sung-Woo Park, PhD 2 and Young-Hoon Kim, MD, PhD 2 1 Masan Dong Suh Mental hospital, Masan, 2 Department of Psychiatry, School of Medicine and Paik Institute for Clinical Research, Inje University, Busan, Korea Quetiapine is a drug with the property of atypical antipsychotics. Quetiapine is mainly metabolized by CYP3A4 enzyme, but not affected by concurrent administration of risperidone, haloperidol, and fluoxetine. It has an affinity for various neurotransmitter receptors, such as dopamine, serotonin, histamine, and noradrenaline. Quetiapine has loose binding affinity for D 2 receptors. In animal studies, quetiapine have the antipsychotic efficiency and low prevalence of extrapyramidal symptoms, in vitro studies, quetiapine has an effect on the neuropeptides and the neurotrophic signaling pathways including CRF and BDNF. Thus many different preclinical studies suggest that quetiapine is an atypical antipsychotic and has low tendency to prevalence of extrapyramidal symptoms. (Korean J Psychopharmacol 2006;17(Supplement 1):5-13) KEY WORDS:Quetiapine Atypical antipsychotics Preclinical study. 서 정신분열병의약물치료는 1950 년대에 chlorpromazine, haloperidol 과같은전형항정신병약물이임상에도입되 면서본격적으로시작되었다. 그러나많은정신분열병환 자들이항정신병약물의적절한사용에도불구하고증상 은부분적인관해 (partial remission) 만보였다. 특히전 형항정신병약물은정신분열병의음성증상이나인지장애 교신저자 : 김영훈, 부산광역시부산진구개금동 인제대학교의과대학정신과학교실및백인제기념임상의학연구소전화 :(051) 전송 :(051) npkyh@chol.com 론 의치료에는효과적이지못했다. 또한전형항정신병약물은많은환자들에게정좌불능, 근긴장증, 파킨슨증상과같은추체외로부작용을나타나게했다. 이러한전형항정신병약물의문제점을개선하기위해서많은항정신병약물들이개발되었다. 최초의비정형항정신병약물인 clozapine 은 1960 년대에개발되어 1970 년대에정신분열병의치료에사용되기시작하였다. 그러나 clozapine 을복용한환자의 1~2% 에서무과립구혈증이발생하였고, 1975 년 clozapine은사용이일시중단되었다. 하지만 clozapine 은일부치료저항성정신분열병환자들에게서효과가확실히입증되었다. 1990년대에이르러 clozapine 은난치성환자들을중심으로혈액모니터링을하면서다시사용할수있게되었다. 많은정신분열병환자들이 clozapine 의사용으로인하여양성증상과음성증상은물론인 5

2 OH HN + O N N S 2 Figure 1. Chemical structure of quetiapine fumarate. 지장애의개선을경험하였고, 추체외로부작용은현저히개선되었다. Quetiapine 은이와같은 clozapine 의비정형특성 (atypical property) 을가지면서도안정성이뛰어난약물을찾던연구자들에의해서 1984년합성되었다. 이약물은처음 ICI 204,636으로명명되었다. 1) 이후 quetiapine으로임상에소개되었고, 1997년 9월미국식약청 (Food and Drug Administration) 에의해정신분열병치료제로승인받았다. 현재는전세계거의모든국가에서널리사용되고있다. 2) Quetiapine은 dibenzothiazepine계약물로서화학명은 bis-2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4][thizepin-11-yl- 1-piperazinyl)ethoxy]-ethanol fumarate 이다. 분자식은 C 42H 50N 6O4S 2C 4H 4O 4 이고, 분자량은 이며, 화학구조는그림 1과같다. 3) 물에잘용해되고, 열이나광선에대한민감성이없다. 저자들은이와같은특징을가지는 quetiapine 의약리특성에대한고찰을통해이약물의비정형특성에대한가능한근거를제시하고자한다. 본론 1. 약동학 1) 전반적특성 Quetiapine 은빠르게흡수되며, 1.5 시간안에최고혈중농도에도달한다. 생체이용률은음식에의해다소영향을받으며, 최고혈중농도 (maximum concentration, Cmax) 와농도시간곡선하면적 (area under the concentration time curve, AUC) 의값은각각 25% 와 15% 까지상승할수있다. 4) Quetiapine은 10±4 L/kg 의큰분포용적 6 을갖고있으며, 치료농도에서단백결합률은 83% 에달한다. 4) Quetiapine 의대사는주로간에서이루어지고항정상태는정량사용후 2일이내에도달한다. Quetiapine 의주대사산물은 sulfoxide 대사산물로서불활성이다. 생체내 (in vitro) 연구에의하면 quetiapine 은 CYP3A4 에의해 sulfoxide 대사산물로전환된다. Quetiapine 은 1% 이하가대사가되지않은채배출되며, 소변으로배출되는양의 73% 정도와대변으로배출되는양의 20% 정도가재흡수된다. 4) Quetiapine 의평균반감기는약 6시간이다. 성별에따른약동학차이는없다. 4) 고령의정신분열병환자들에서 quetiapine 을소량투여하면선형약동학을보이나, 용량을높이면젊은환자들에비해 Cmax 와 0~8시간 AUC가약 20~30% 정도증가하고제거율은 50% 이하로감소한다. 5) 2) 간기능혹은신기능장애환자심각한간기능장애가있는환자들은정상인에비해 quetiapine 제거율이평균 25% 정도감소한다. 6) 따라서간기능혹은신기능장애환자들에게 quetiapine 을투여할때는주의를요한다. 3) 약물-약물상호작용 Quetiapine 은 CYP3A4 효소에의해주로대사되기때문에이효소를억제하거나유도하는약물과상호작용이일어날수있다. 특히 CYP3A4 유도제인 phenytoin 과 quetiapine 을병용하면 quetiapine 의제거율이 5배까지증가할수있다. 따라서 Quetiapine 을 CYP3A4 유도제혹은억제제와병용할때는용량조절이필요하다. 특히강력한 CYP3A4 억제제인 ketoconazole 또는 erythromycin 과병용할때는세심한주의를요한다. 7,8) 그러나 cytochrome P450 효소의비특이적억제제인 cimetidine 은 quetiapine 의약동학에큰영향을주지않는다. 6) Quetiapine 250 mg을하루 3회투여하면 lithium의최저혈장농도와 0~12 시간 AUC는각각 16% 까지증가한다. 그러나 lithium 농도증가가크지않기때문에이두약물은비교적안전하게병용할수있다. 4) Haloperidol 혹은 risperidone은 quetiapine의대사에큰영향을주지않는다. 그러나 thioridazine 을병용하면 quetiapine 의제거율은크게증가하고 Cmax 와 AUC 는크게감소한다. 9) Korean J Psychopharmacol 2006;17(Supplement 1):5-13

3 이정구등 2. 약력학 1) 수용체작용 다른항정신병약물과마찬가지로 quetiapine 의작용기 전도정확히알려져있지않다. Quetiapine 의항정신병작 용은 dopamine D 2 수용체와 5-HT 2 수용체에대한길 항작용의조합의결과로나타난다고생각된다. 그러나 dopamine 과 serotonin 외의다른수용체에대한작용도 quetiapine 의비정형특성을나타나게한다고알려져있 다. Quetiapine 은 serotonin(5-ht 1A, 5-HT 2), dopamine(d 1, D 2), histamine(h 1), adrenaline(α 1, α 2) 등 다양한신경전달물질수용체에대한길항제이다. Quetiapine 은 D 2 수용체와 5-HT 2 수용체에는중등도의친화 력을갖고있으며, D 2 수용체에비해 5-HT 2 수용체에대 한친화력이상대적으로높다. 1,10) 이는표 1 에서볼수있 듯이 quetiapine 외의다른여러비정형항정신병약물에 서도나타나는현상이다. 11) Quetiapine 은 5-HT 6 수용 체에는높은친화력을보이나 D 3 수용체에는낮은친화 력을보였다. 12) 5-HT 6 수용체에대한작용은비정형항 정신병약물들의중요한특징으로생각되는반면, D 3 수용 체길항작용의임상적중요성은잘알려져있지않다. D 4 수용체길항작용은비정형항정신병약물들의비정형기 전을논의할때자주거론된다. Quetiapine 은이수용체 에는친화력이없다. 13) 또한 quetiapine 은 histamine H 1 수용체에대하여높은친화력을보이는데이는진정작 용과관련이있다. Quetiapine 은 α 1-adrenaline 수용체 에도높은친화력을보이는데이는기립성저혈압과관련 이있다. 반면 quetiapine 은 muscarine 수용체나 benzodiazepine 수용체에는높은친화력을보이지않는다. 13) 2) Dopamine 수용체에대한속효성해리작용 Kapur 등 14) 은정신분열병환자를대상으로 quetiapine 을투여한후 PET(positron emission tomography) 를 사용하여 D 2 와 5-HT 2A 수용체점유율을조사하였다. Quetiapine 을투여하고 2~3 시간후 D 2 수용체점유율 은 58~64% 까지올랐다가 12 시간뒤에는 0~27% 정도 로낮아졌다. 이와같이 quetiapine 의 D 2 수용체의점유 율이신속히낮아지는것은 quetiapine 의 D 2 수용체에 대한속효성해리 (fast dissociation) 작용때문이다. 15) 이는 quetiapine 을사용하였을때추체외로부작용이적 고혈중 prolactin 농도가크게상승하지않는것에대한 설명이될수있다. 이는또한일시적인 D 2 수용체점유 가항정신병효과를나타내는데충분하다는것을시사 한다. Table 1. In vitro receptor binding profiles of the atypical antipsychotics Receptor Clozapine Risperidone Olanzapine 3. 생체내전임상연구 비정형항정신병약물들의비정형특성을조사하기위 해시행한많은전임상연구에서 quetiapine 은 clozapine 과유사한결과를나타내었다. Apomorphine 혹은 amphetamine 으로유발된행동에대한길항효과를보면, 고 양이나원숭이같은고등포유류에서는 quetiapine 이 clozapine 보다더효과가있었고설치류에서는더효과가약 했다. 16) 쥐에서 quetiapine 은혈장 prolactin 농도를일 시적으로만증가시켰으며, 장기투여시에도 D 2 수용체의 초감수성을유발시키지않았다. 이는 clozapine 과는공유 Quetiapine (IC50, nm) Ziprasidone Aripiprazole D , D HT >1, HT1D HT HT2C α H M >10,000* 1.9 >10,000* >10,000* >1,000* D:dopamine, 5-HT:serotonin, α:adrenaline, H:histamine, M:muscarine, IC50:concentration that inhibits 50%, Ki: inhibition constant, nm:nanomolar. *:IC50 7

4 되나 haloperidol 과는차별되는특징이다. Prepulse inhibition 의이상은정신분열병의 sensorimotor gating deficit 의한모형이다. 쥐에게서 apomorphine, ketamine, phencyclidine을투여하거나격리양육시키면 prepulse inhibition 의이상을초래하는데 quetiapine은이를회복시킨다. 18) Amphetamine 은원숭이에게사회적고립을유도하는데, 이는정신분열병음성증상의한동물모형이다. Quetiapine 은 amphetamine 에의한고립을역전시킨다. 19) 전기생리실험에서도 quetiapine은항정신병작용이있고추체외로부작용은적었다. 장기간투여를했을때 quetiapine 은중뇌에서 dopamine 신경세포에대한 amphetamine의억제효과를역전시켰다. 20) Quetiapine 은변연계와연관된 A10 dopamine 신경세포에서는탈분극을억제하였으나운동과연관된 A9 dopamine 신경세포에서는영향을주지않았다. 반면 haloperidol 은두부위의신경세포에서모두탈분극을억제하였다. 이상과같은생체내 (in vitro) 연구들을종합하면, quetiapine 은선조체보다는변연계에더우선적으로작용하고, 운동계신경세포에는크게작용하지않는다. 이러한차이가임상에서 quetiapine이전형항정신병약물보다추체외로부작용이더적은이유를설명할수있다. 4. 생체외전임상연구 1) Dopamine 수용체항정신병약물의효과는 D 2 수용체길항작용과가장관련이있으며, 지연성운동장애는 dopamine 수용체의상향조절 (up-regulation) 과관련이있을것으로추정된다. 21) 한연구에서 risperidone과 olanzapine은미상핵 (caudate), 피각 (putamen), 측중격핵 (nucleus accumbens), 해마 (hippocampus) 와같은여러뇌영역에서 D 2 수용체수를증가시켰으나 quetiapine 은이를증가시키지않았다. 22) 이는 quetiapine 이임상에서추체외로부작용과지연성운동장애가적은근거가될수있다. 또한 risperidone 과 olanzapine은 D 4 수용체의수도증가시켰으나 quetiapine 은이를증가시키지않았고, 뇌전영역에서 D 1, D 3 수용체의수는이들약물에의해변화되지않았다. 2) Neurotensin Neurotensin 이정신분열병의병태생리와항정신병약 물의작용기전에관여한다는많은실험적증거가있다. 23) 한연구에서는약물을복용하지않은정신분열병환자의상당수에서뇌척수액 neurotensin 의농도가감소되어있었고, 항정신병약물치료후에는정상으로돌아왔다. 24) 내측두엽 (mesial temporal lobe) 에서는 neurotensin 수용체결합이위치에따라차이가있다. 정신분열병환자의경우특히내후각뇌피질 (entorhinal cortex) 의 2번세포층 (layer Ⅱ) 에 neurotensin 수용체밀도가감소되어있다. 25) 이들연구에의하면항정신병약물의치료효과는 neurotensin 신경전달계의활성증가와관련이있다. Haloperidol은변연계는물론뇌운동영역에서도 neurotensin 신경전달계를변화시키는반면 quetiapine 과같은비정형항정신병약물들은변연계에서만 neurotensin 신경전달계를변화시킨다. 26) 5. 분자세포수준의작용기전 1) 즉초기유전자즉초기유전자 (immediate early gene) 는성장호르몬이나신경전달물질같은세포외신호에대해일시적으로급속히발현이증가하는유전자들이다. 항정신병약물들은즉초기유전자단백질인 c-fos의발현을선택적으로증가시킨다. 그러므로 c-fos 단백질에대한면역세포화학검사가이들약물의작용부위를추적하기위한표지자로사용된다. 27) Haloperidol과 clozapine 은공통적으로측좌핵 (nucleus accumbens) 의외곽과외측중격핵 (lateral septal nucleus) 에서 c-fos를유도한다. 그러나 haloperidol 은이외에도내측중격핵 (medial septal nucleus) 의중심과배측선조체 (dorsal striatum) 에서도 c-fos 를유도한다. 28) 내측중격핵과내측선조체 (medial striatum) 에서의 c-fos 활성화는항정신병약물의효과와관련이있고배측과측부선조체에서의 c-fos 활성화는추체외로부작용과관련이있다는가설이있다. 29) Haloperidol 과는다르게 clozapine 은특징적으로전전두피질에서 c-fos를유도한다. 30) 이부위는바로음성증상에대해 clozapine 이효과를나타내는곳으로생각되고있다. Quetiapine 은변연계와연관된부위에서만선택적으로 c-fos 를증가시킨다. 30) 그러므로 quetiapine은추체외로부작용을크게일으키지않을것으로생각된다. 8 Korean J Psychopharmacol 2006;17(Supplement 1):5-13

5 이정구등 2) Glutamate 수용체정신분열병의병태생리에관련된또다른신경전달물질인 glutamate 는대뇌피질, 변연계, 시상등에많다. Glutamate 수용체의한종류인 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체를차단하면정상인에서도정신분열병의여러증상들이유발되며, 31) 정신분열병환자의사후연구에서도 glutamate 수용체에다양한변화들이발견되었다. 32) Tascedda 등 32) 은 haloperidol, quetiapine, clozapine 을장기간투여하고난후 glutamate 수용체인 NMDA 수용체와 AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) 수용체의 mrna 발현을측정하였다. 32) Quetiapine 과 clozapine 은측중격핵에서 NMDA 수용체의아형인 NR-1과 NR-2C의 mrna 발현을감소시켰다. 또한 quetiapine은 haloperidol 과는달리해마에서 AMPA 수용체아형인 GluR-B 와 GluR-C 의 mrna 발현을증가시켰다. 전형항정신병약물과비정형항정신병약물간의이러한차이는이들약물의서로다른임상효과나추체외로부작용발생율과관련이있을수있다. 3) Brain-derived neurotrophic factor Brain-derived neurotrophic factor(bdnf) 는 nerve growth factor, neurotrophin-3(nt-3), neurotrophin- 4/5(NT-4/5) 와함께신경성장인자 (nerve growth factor) 계열에속한다. 이는성체뇌의대뇌피질과해마에서많이발현하며, 33) 신경세포들의생존과분화, 시냅스형성과세포기능에중요한역할을한다. 34) 또한새로운신경연접의형성과새로운신경세포의생성 (neurogenesis) 에영향을미쳐외부자극에대한뇌의적응력을높이는신경가소성 (neuroplasticity) 에관여하는것으로알려져 있다. 35) BDNF 발현에이상이생겨신경가소성이저하되고세포취약성이높아지면정신분열병을포함한신경정신계질병이발생할수있다고한다. 36) 항우울제를장기투여하면뇌에서 BDNF mrna 발현이증가하며, 37) BDNF 를백서에주입하면우울증의한동물모형인강제수영검사 (forced swimming test:fst) 에서항우울효과가나타난다. 38) Park 등 39) 은 3주에걸쳐매일하루 2시간동안구속스트레스를준쥐와이와동시에혹은독립적으로매일 10 mg/kg의 quetiapine을투여한쥐의해마와대뇌피질에서 BDNF mrna 의발현을조사하였다. 그결과해마의 CA1, CA3, 치상회 (dentate gyrus) 와대뇌피질에서구속스트레스에의해 BDNF mrna 발현이현저히감소되었고, 이러한감소는 quetiapine의동시투여에의해효과적으로차단되었다. 또한 quetiapine 을단독으로투여한쥐에서도해마치상회에서 BDNF 발현이유의하게증가되었다 ( 그림 2). 한연구에서는 haloperidol 을쥐에게장기투여했을때해마에서 BDNF 농도가유의하게감소하였으나 olanzapine 을장기투여한경우에는유의한변화가없었다. 그러나 haloperidol 장기투여에의해감소된해마의 BDNF 농도는연이은 olanzapine 장기투여에의해유의하게증가하였다. 40) 간접적인 dopamine 효현제인 levodopa 는 BDNF mrna 발현을증가시키나이는 haloperidol 동시투여에의해차단된다. 41) 이러한결과를종합하면 BDNF 합성은일부 dopamine 수용체를매개로하여이루어진다고볼수있다. Haloperidol 은이를차단함으로서 BDNF mrna 발현을하향조절한다. 반면비정형항정신병약물인 clozapine, olanzapine, quetiapine은 D 2 수용체에서신속히해리되어정상적인 dopamine 신경전달을가능하게함으로서 BDNF 발현에 haloperidol 과는다른영향을준다. 42) Vehicle Quetiapine Vehicle+stress Quetiapine+stress Figure 2. Photomicroscopic images and quantitative analysis of BDNF mrna in rat hippocampus. Rats were given daily injection of vehicle and quetiapine (10 mg/kg) for 21 days with or without immobilization stress (2 hours daily for 3 weeks). 9

6 4) 부신피질자극호르몬방출인자부신피질자극호르몬방출인자 (corticotropin-releasing factor, CRF) 는스트레스에반응하며, 신경내분비계뿐만아니라자율신경계도조절하는단백질이다. 많은우울증환자들이 hypothalamic-pituitary-adrenal(hpa) 축의과활성을보이며, 시상하부에서는 CRF 가과분비된다고알려져있다. 43) 성공적인항우울제치료후 HPA 축의과활성은다시정상화된다. 그러므로 CRF 의과분비는우울증의한표지역할을한다. 44) 항우울제장기투여는시상하부실방핵 (paraventricular nucleus) 에서 CRF mrna 발현을감소시킨다. 45) 또한만성구속스트레스에의해증가된 CRF mrna 는 imipramine 의장기투여에의해감소되며, 구속스트레스없이 imipramine 을투여하여도 CRF 발현은유의하게감소한다. 46) CRF 과활성에대한항우울제의영향은비교적많이연구되었으나항정신병약물의영향에대해서는연구가많지않다. Park 등 39) 은쥐에게매일 2시간동안 3주에걸쳐구속스트레스를준후시상하부실방핵에서 CRF mrna 발현이증가함을확인하였다. 39) 이는급, 만성구속스트레스가실방핵의 CRF mrna 발현을증가시킨다는이전의연구결과와일치한다. 47) 이들은구속스트레스와동시에 quetiapine 10 mg/ kg 을투여하여구속스트레스에의해증가한 CRF mrna 발현이다시감소하였음을관찰하였다 ( 그림 3). 39) 최근 clozapine과 chlorpromazine도 neuro-2a 세포주에서도 CRF 활성을억제함이보고되었다. 이들약물도 HPA 축의과활성을억제하는작용을갖고있다고생각된다. 48) 한임상연구에서는스트레스를받고 quetiapine을복용한환자들에게서스트레스만받고 quetiapine 을복용하지않은환자들에비해뇨 cortisol 농도가낮은것이관찰되었다. 49) 이연구들을종합할때 quetiapine 은 HPA 과활성을차단하여항우울효과를나타내며, 이는정신분열병의기분증상을조절하는데크게기여할수있다고생각한다. 5) 신경세포생성성체의해마등에서발견되는신경세포생성 (neurogenesis) 의기능적의미는아직잘알려져있지않다. 그러나학습과관련이있는해마에서이현상이관찰된다는것과해마가관여하는학습을통해이현상이촉진된다는사실로미루어볼때이는우선학습과관련이있다고생각된다. 또한 neurogenesis 는우울증과도관련이있을것으로생각된다. 항우울제들에의해활성화되는 camp 신경전달계와이로인한 BDNF 발현의증가가해마에서발견되는신경세포생성을촉진시키는것으로알려져있다. 49) 배양세포에서 camp 신경전달계를활성화시키거나 BDNF 를배양액에넣으면신경세포의분화가촉진되고전구세포 (progenitor) 에서신경돌기의확장이일어난다. 50) 항우울제에의해활성화되는 camp 는 camp-responsive element binding protein(creb) 을활성화시키고, 이로인해 BDNF 발현이촉진되며, BDNF 는해마치상회의신경세포생성을촉진시키는데결정적인역할을하리라고추정된다. Quetiapine 역시해마에서 BDNF 발현을상향조절하므로신경세포생성을촉진시킬것으로추정되는데, 최근구속스트레스에의해서감소된신경세포생성을 quetiapine이효과적으로증가시켰음이보고되었다. 51) 또한쥐에게 haloperidol 을 3주간투여하였을때는해마의신경세포생성에어떠한영향도미치지못했으나, clozapine 은이를의미있게증가시켰다. 52) 이들연구는 quetiapine 과같은비정형항정신병약물이정신분열병의우울증상혹은인지장애의치료에도 Figure 3. Photomicroscopic images and quantitative analysis of CRF mrna in rat hypothalamic paraventricular nucleus (PVN). Rats were given daily injection of vehicle and quetiapine (10 mg/kg) for 21 days with or without immobilization stress (2 hours daily for 3 weeks). 10 Korean J Psychopharmacol 2006;17(Supplement 1):5-13

7 이정구등 효과가있다는사실에대한세포수준의근거를제시하고있다. 6. 항우울작용모든항우울제들이강제수영검사 (forced swimming test, FST) 에서부동시간을감소시키는데, 이를항우울작용의지표로본다. 53) 이우울증의대표적인동물모형에서의항우울작용은주로카테콜아민신경전달계를통해나타난다. 54) 예를들면, noradrenaline 재흡수차단제인 desipramine 을쥐에게투여했을때부동시간이현저히감소되는데, 55) 이는 D 2 수용체길항제인 sulpiride 에의해차단된다. 56) 또한쥐에서 dopamine 의존행동을차단시키는 amitriptyline, mianserin, iprindole 등이부동시간을감소시키며, dopamine 재흡수를차단하는 amineptine 과 nomifensine도같은효과를나타낸다. 57) 즉이들항우울제들은 noradrenaline과 dopamine 신경전달계를활성화시켜서항우울작용을나타내리라고생각된다. Park 등 39) 은강제수영검사에서 quetiapine 10 mg/kg이쥐의부동시간을유의하게감소시키는것을관찰하였다. Quetiapine 은전두엽에서는 dopamine 농도를증가시켰고, 미상핵 (caudate nucleus) 에서는 dopamine 과 noradrenaline 농도를모두증가시킨다. 58) 따라서 quetiapine은 dopamine 과 noradrenaline 양계의신경전달을항진시킴으로서항우울효과를나타낼수있으며, 이는정신분열병환자의우울증의치료하는데기여할수있을것으로생각된다. 결론 Quetiapine 은 clozapine과같이항정신병효과를나타내면서추체외로부작용이적은약물을개발하는과정에서만들어졌다. 여러비정형항정신병약물과마찬가지로 quetiapine은 dopamine, serotonin, noradrenaline, histamine 등의여러수용체에결합한다. 특히 quetiapine 은 dopamine D 2 수용체와느슨한결합 (loose binding) 을하여추체외로부작용을적게일으키고혈중 prolactine의농도를높이지않는다고생각된다. Quetiapine 은주로 CYP3A4 효소에의해대사되고 CYP2D6 효소의기질인 risperidone, haloperidol, fluoxetine과는약물상호작용 을거의하지않는다. 동물실험에서 quetiapine 장기투여 는만성구속스트레스에의해감소된해마의 BDNF mrna 발현을증가시켰다. 스트레스가없는조건에서도 quetiapine 장기투여는해마의치상회에서 BDNF mrna 발현을촉진시켰다. 또한 quetiapine 은스트레스에의해 증가된 HPA 축의활성과실방핵에서의 CRF mrna 발 현을감소시켰다. Quetiapine 의이러한작용들은임상효 과와관련이있을것이다. 학습과기억은 BDNF 와밀접한 관련이있는만큼이의발현을증가시키는 quetiapine 은 정신분열병의인지장애개선에긍정적인영향을미칠것 으로생각된다. 또한 quetiapine 은 HPA 축의과활성을 감소시킴으로정신분열병의기분장애를개선시키는데효 과가있을것으로생각된다. 이미임상에활용하고있는 여러비정형항정신병약물들은각기다른약리특성을통 해각기다른비정형특성을나타낼것이다. 최근이들 약물의작용들이분자세포수준에서활발히연구되고있 다. 이상과같은약리특성과전임상연구들의결과를종 합하면, quetiapine 은 clozapine 과같이항정신병효과가 있고추체외로부작용은위약수준의발생빈도를보이는 뛰어난비정형항정신병약물이다. 결론적으로 quetiapine 은 clozapine 을제외한다른어떤비정형항정신병약물과 비교하더라도결코뒤지지않는좋은비정형특성 (atypical property) 을갖고있는약물이라고생각한다. 중심단어 : 쿠에티아핀 비정형항정신병약물 전임상연구. 참고문헌 1) Nemeroff CB, Kinkead B, Goldstein J. Quetiapine: preclinical studies, pharmacokinetics, drug interactions, and dosing. J Clin Psychiatry 2002;63(Suppl13): ) Goodnick PJ. Higher than Physician s Desk Reference (US) doses on atypical antipsychotics. Expert Opin Drug Saf 2005;4: ) Saller CF, Salama AI. Seroquel: biochemical profile of a potential atypical antipsychotic. Psychopharmacology(Berl) 1993;112: ) DeVane CL, Nemeroff CB. Clinical pharmacokinetics of quetiapine: an atypical antipsychotic. Clin Pharmacokinet 2001;40: ) Jaskiw GE, Thyrum PT, Fuller MA, Arvanitis LA, Yeh C. Pharmacokinetics of quetiapine in elderly patients with selected psychotic disorders. Clin Pharmacokinet 2004;43: ) Thyrum PT, Wong YWJ, Yeh C. Single-dose pharmacokinetics of quetiapine in subjects with renal or hepatic impairment. Prog Neuro-Psychopharmacol Biolog Psych 2000;24: ) Strakowski SM, Keck PE Jr, Wong YW, Thyrum PT, Yeh C. The effect of multiple doses of cimetidine on the steady-state pharmacokinetics of quetiapine in men with selected psychotic disor- 11

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