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현아 누
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1 병원약사회지 (2011), 제 28 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 28, No. 1, 80 ~ 91 (2011) 학술강좌 Diseases of the Urea Cycle 양산부산대학교병원약제부 암모니아는정상상한치 (20~50μM) 의 2배가넘는경우, 독성증상을나타내는대사성분이다. 암모니아는 urea cycle을통해서낮은독성의요소로전화되는데, urea cycle에관여하는효소의결핍은암모니아의축적을야기하고, 나아가서는뇌증을유발한다. Urea cycle의결함은치사율이높을뿐만아니라, 생존자의경우치명적인신경학적결함을초래한다. 신생아기에발현되는 urea cycle 질환은보통급속한중증고암모니아혈증의악화와연관되는데, 이러한상황은신생아에있어서주요응급상황에해당된다. 조기발견과적극적인치료가필수적이지만, 즉각적인중재에도불구하고, 신생아기에증상이나타난경우예후는좋지않다. Urea Cycle Urea cycle은 2개의암모니아와 1개의 bicarbonate가요소로변환되는 8단계의대사경로로, 식이성단백질또는정상적혹은가속화된내인성단백질 turnover로부터유래되는노폐물질소를제거하는유일한주요경로이다.( 노폐물질소의 80% 가 요소의형태로배설된다.) Urea cycle은간에서주로일어나며, 이때생성된요소는암모니아와는달리고농도에서도낮은독성을나타낸다. Urea cycle에는총 6개의중요한효소가관여하는데, N-acetylglutamate synthetase (NAGS), carbamoylphosphate synthetase 1 (CPS-1), 그리고 ornithine transcarbamoylase (OTC) 는미토콘드리아내에존재하고, argininosuccinate synthetase (ASAS), argininosuccinate lyase (ASAL), arginase 1 (ARG-1) 은세포질내에존재한다.(Fig. 1) NAGS은 CPS-1의필수적인 allosteric activator 역할을하는 acetylglutamate 합성의촉매역할을담당하는효소이고, CPS-1는 urea cycle의 2 번째효소로서간에서 mitochondrial matrix protein의 25% 를차지한다. 보통, CPS-1에의해암모니아와 bicarbonate에의해합성된 carbamoylphosphate의대부분은요소생성에사용지만, 일부 carbamoylphosphate는세포질내효소에의해 2차적으로 orotic acid, orotidines으로전환된다. OTC는 carbamoylphosphate과 ornithine과의반응을촉매하여 citrulline을형성하고 citrulline은미토콘드리아에서좀더대사과

2 김소희 : Diseases of the Urea Cycle 을 urea와 ornithine으로가수분해하고, 이때생성된 ornithine은다시미토콘드리아내부로유입되어암모니아해독을위한다른 urea cycle에이용되게된다. Ornithine을미토콘드리아로 recycling시키는 ornithine transporter (ORNT1) 와 aspartate를미토콘드리아로부터운반하는 mitochondrial aspartate carrier protein (SLC25A13) 이부족한경우에도 symptomatic hyperammonemia가유발된다. Urea cycle의 6가지효소및 2개의 transporters 에대한 genes이 cloning되어돌연변이의규명, 산전진단, population study에이용되고있다. 역학 carbamoylphosphate synthetase 1 (CPS-1) ornithine transcarbamoylase (OTC) argininosuccinate synthetase (ASAS) argininosuccinate lyase (ASAL) arginase 1 (ARG-1) mitochondrial ornithine carrier N-acetylglutamate synthetase (NAGS) Fig. 1 Urea cycle과질소배설의대체경로 Urea cycle 질환은 20,000~30,000명중 1명꼴로발생되는것으로추정되고, OTC deficiency carriers인여성에게서 symptomatic hyperammonemia가발생하는경향이있지만인구의 2~4% 가 urea cycle 결함에대해이형접합체일가능성이있다. 드물게고암모니아혈증이발생하는강력한화학요법을받고있는백혈병환자나, 좀더경미하게발생하지만 valproate를투여받는환자들의효소결핍에대한이형접합체가능성여부는불확실하다. 최근여러대사질환연구센터에서는 urea cycle 질환이아닌미주신경증상으로인한다약제복용성경증고암모니아혈증환자가진단되고있음을언급하였다. 병리생물학 (Pathobiology) 정을거치게된다. ASAS는 OTC 에의해합성된 citrulline과 aspartate를반응시켜 argininosuccinate를합성하는역할을하는세포질내효소이다. ASAL는 argininosuccinate(asa) 를좀더작은분자의 arginine과 fumarate로분해한다. Urea cycle의마지막단계효소인 arginase는 arginine 고암모니아혈증은소아에있어서는대부분이 urea cycle의선천적대사장애로인한것이고, 성인에서는대부분이간부전이나약물중독, 강력한화학요법으로인한것이다. 그렇지만, blood ammonia tests의확산으로인해 urea cycle 질환의발견및성공적인치료법이증가되었고, 암모니아대사의유전적질환이급성또는간헐적인 organic brain

JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011) syndrome을가진청소년과성인에서좀더빈번하게발견되었다. 고암모니아혈증은두개골이좀더유연한유아나소아에서좀더내성이있는데, 소아에서적은조직손상을나타내었던암모니아수치가성인에서는치명적일수있다. 암모니아와 glutamine, 암모니아와평형을이루는아미노산은중추신경에대해독성을일으키는대사체가될수있다.

3 JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011) syndrome을가진청소년과성인에서좀더빈번하게발견되었다. 고암모니아혈증은두개골이좀더유연한유아나소아에서좀더내성이있는데, 소아에서적은조직손상을나타내었던암모니아수치가성인에서는치명적일수있다. 암모니아와 glutamine, 암모니아와평형을이루는아미노산은중추신경에대해독성을일으키는대사체가될수있다. 첫번째독성효과는 astrocytes로 fluid가유입되어뇌부종을일으키고, 그결과뇌허혈로인한 foramen magnum( 대후두공 ) 으로의뇌탈출 (herniation of the brain) 로인해사망이유발되는데, 생존한다고해도다양한정도의뇌손상을입게된다. 이상인경우 47% 를나타내었다. 생후 30일이상인경우 98% 의생존율을보인반면, 신생아의경우 73% 의생존율을나타내었다. OTC 결핍증을가진남성환자는고암모니아혈증 episode 이후생존율이 91% 인반면, 나머지 urea cycle 질환은 93~98% 보다낮은생존율을나타내었다. 감별진단고암모니아혈증의감별진단은광범위하며, Table 1과 Fig. 3에요약되어있다. 가장보편적인것이중증고암모니아혈증과 propionic acidaemia, methylmalonic acidaemia와같은 organic aci- 임상발현양상 Urea cycle에서의첫 5개효소중어느 1개라도완전한결핍이생긴경우출생후 2~4일이내에중증고암모니아혈증이유발되고, 환자는자극과민성, 기면, 섭식장애를통해급속히의식불명, 혼수상태, 간질발작, 그리고사망에이르게된다. 혈장암모니아수치는종종 1,000μM 를초과하게되고, 요소는최저수치를나타낸다. 간헐적으로발생하는고암모니아혈증은내인성단백이화작용와연관되어발생하게되고, 중증 OTC 결핍증과같은증상을나타내게되는데, 대부분이사망하거나심한신경학적손상을유발한다. 신생아기이후에나타나는 arginase 결핍증의경우하지강직과성장발달지연이나타나지만 symptomatic hyperammonemia는거의발생하지않는다. Urea cycle 효소의부분적결핍이있거나신생아기간동안고암모니아혈증이없었던환자라고하더라도, 소아나성인기에는발현되며, 이러한연령층환자에서는짜증, 구토, 방향감각상실등이발생할뿐만아니라, 나아가서는의식불명, 간질발작, 혼수, 사망에이르게된다. 이러한것은중증감염, 과도한단백질섭취, 분만, 월경등에의해악화되기도한다. 전반적인생존율은고암모니아혈증 episode 동안의혈중암모니아최대수치에따라서달라지는데, 최대수치가 200μM 이하인경우는 98%, 1,000μM Table 1. 고암모니아혈증의감별진단

4 김소희 : Diseases of the Urea Cycle Fig. 3 Clinical approach to a newborn infant with symptomatic hyperammonemia. ( CPS : carbamyl phosphate synthetase HHH syndrome: hyperammonemia-hyperornithinemia- homocitrullinemia NAG : N-acetylglutamate OTC : ornithine transcarbamylase ) daemias와의감별진단이다. 이러한질환을가지고있는환자들은 acidosis나 ketosis가아닌 respiratory alkalosis를동반하는현저한고암모니아혈증을가지고있다는사실이중요하다. THAN(Transient hyperammonaemia of the newborn) 은간대사의미성숙이나간혈관질환과연관될가능성이있는것으로, 초기에는혈장암모니아수치가아주높겠지만기저대사질환은발견되지않는다. THAN을가진유아가가끔조기증상발현과더불어종종미성숙상태로태어날수있음에도불구하고, urea cycle 질환과의감별은어려울수있다. THAN의발현율은세계적으로줄어들고있는추세이다. 다른대사질환이나패혈증, 주산기질식과같은경우에서좀덜심각한고암모니아혈증이보편적으로나타난다. 전신헤르페스감염증, 특히간이연관되 어있는경우현저한징후없이고암모니아혈증을나타내기도한다. 진단검사정기적인검사는고암모니아혈증의진단의확립에도움이되지는않는다. Urea cycle 질환에서의가장중요한진단검사는혈장암모니아농도측정이다. 건강한신생아에서의혈장암모니아농도는 65μM 보다낮지만, 고단백섭취나정맥천자또는혈액샘플의용혈로인해수치가상승될수있고, 패혈증이나주산기질식의경우혈장암모니아농도가 180μ M까지상승할수있다. 하지만신생아기에발생한 urea cycle 질환은혈장암모니아농도가 200μM 을훨씬초과하게된다. Urea cycle 질환을가진경우암모니아수치는급

5 JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011) 격히상승하므로, 경미한상승일지라도수시간뒤에혈장암모니아수치측정을반복해야되고, 일단심각한고암모니아혈증이있는경우다음과같은검사를실시하여야한다. Blood ph and gases Plasma urea and creatinine, electrolytes, glucose Liver function tests, clotting studies Plasma amino acids Urine organic acids, orotic acid and amino acids Plasma free and acylcarnitines 단적표지자가된다. 고암모니아혈증환자의말기에는혈액응고이상, 신부전, 저칼슘혈증을동반한현저한간기능저하가나타나며, 고암모니아혈증성뇌증의경우 brain imaging상에뇌부종 (Fig. 2), 또는두개내출혈을보일수도있다. 그리고모든 urea cycle 질환에서 glutamine, alanine이축적되고, 또한대사경로를차단하기위해아미노산들의농도가증가하거나, 감소되기도한다.(Table 2) Citrullinaemia, argininosuccinic aciduria, arginase 결핍증의경우혈장아미노산의농도가진 A. 입원초기사진 B. 24시간후양측뇌부종상태 Fig. 2 Computer axial tomographic scans of the head of hyperammonemic encephalopathy in OTC deficiency Table 2. Urea cycle 결함진단검사

6 김소희 : Diseases of the Urea Cycle 1. N-Acetylglutamate Synthetase (NAGS), Car bamoyl phosphat e Synt het ase-1 (CPS-1) 결핍증 NAGS와 CPS-1은결핍시나타나는증상이구분하기힘드므로같이취급되는데, 선천적으로그리고후발성형태인이들효소질환을가진환자는고암모니아혈증과낮은 citrulline 혈장수치, 그리고 bicarbonate가정상이거나증가된양상을보인다. 급성고암모니아혈증인경우 glutamine이현저한 hyperaminoacidemia가나타난다. 간이식이절대적인치료법이긴하지만, 대증요법또는 crises를치료하기위해단백질섭취제한과필수아미노산및 citrulline의공급, catabolic crises 인경우입원치료, 혈액또는복막투석, 그리고암모니아를 phenylacetylglutamine와 benzoylglycine(hippurate) 로전환시키기위해 phenylacetate ( 또는 phenylbutyrate), benzoate를투여한다. (Fig. 4) 이에의해서 OTC 결핍증이유발되는것으로알려져있고, urea cycle 질환의가장흔한형태이다. Codominat trait를가지는여성보유자의경우일반적으로명확한증상이없지만, 이들대부분이나이가들어서또는고암모니아혈증위기를동반한분만시기에증상이나타나며, 심한경우치명적인경우도있다. 효소의부분결핍을가진남성환자는어느정도나이가든후에나타나기로하지만비만수술 (bariatric surgery) 이잠재적증상악화인자로작용하기도한다. 아미노산이나유기산프로파일은 CPS-1과유사하지만, 뇨에 orotic acid 수치가비정상적으로높다. (orotic acid는미토콘드리아내에과도하게축적된 carbamoylphosphate가세포질로유출되어형성된다.) 하지만, 암모니아수치가조절된다면 orotic acid 수치는정상으로조절된다. 이러한임상적생화학특성으로인해효소결핍확진을위한간조직생검이 NAGS 와 CPS-1 결핍보다덜빈번하게행해진다. Allopurinol challenge가여성보유자를발견하는데도움을줄수있으며, 치료법은 CPS-1 결핍증과동일하다. 3. Argininosuccinate Synthetase(ASAS) 결핍증 (Citrullinemia) Fig. 4 Sodium phenylacetate와 sodium benzoate의투여에의해 urea cycle로부터암모니아가전환되는기전 2. Ornithine Transcarbamoylase (OTC) 결핍증 X 염색체이상으로인한효소결핍증으로, 주로남성에게서일어나며, 드물게여신생아에서중증의형태로나타난다. OTC gene의 340개이상의돌연변 ASAS 결핍은고암모니아혈증을유발할뿐만아니라혈중 citrulline 수치를크게증가시켜뇨로과량의 citrulline과 orotic acid가배설된다. 신생아형, 후발성, 무증상의 ASAS 효소결핍의형태가보고되어있으며, 성인기에발병한 citrullinemia의 2차적형태가일본에서보고되었는데, 이것은 aspartate transporter SLC25A13의변이에기인한것이다. 치료는 CPS-1와 OTC 결핍의것과유사하지만, citrulline 대신 arginine을공급해야한다는점에서차이점을가진다. 그리고암모니아보다는 citrulline의배설이좀더완전하게이루어져야하는데, 이러한상태를유지하는것은다소쉬운편이다

7 JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011) 4. Argininosuccinate Lyase(ASAL) 결핍증 (Argininosuccinic Aciduria) ASAL 결핍은 argininosuccinate의과량축적과배설증가를초래한다. 다양한증상발현시기와무증상은이효소결핍의특성이다. Argininosuccinate 은뇨세관을통해배설이잘되고, arginine의화학정량적공급에의해, urea cycle을회전시키기위한 ornithine의원료로써합성이촉진되므로암모니아수치가급격히감소되어다른효소결핍증보다조절하기가쉽다. 5. Arginase 1 결핍증 (Hyperargininemia) Hyperargininemia의임상증상은후발성으로, 병의진행이점차적으로악화되며, 빈번하지는않지만아주심각한급성고암모니아혈증 episode를가지는특징을가진다. 전형적으로 2~3세에보행이상, 강직증상이나타나기시작하고, 서서히피질및추체계기능이상으로진행되게된다. 보고된 80% 이상의환자가생존해있는데, 그중에 40세이상의생존자도있다. 혈액또는뇨중의 arginine 수치가상승되어있을때의심되어지며, 일반적으로고암모니아혈증은급성 catabolic episode인경우에나타난다. 대부분의환자가발견당시중등도에서중증의성장지연을가지고있음에도불구하고, 단백질제한과암모니아전환으로인해대부분에서중증발현이역전되고, 증상발현전치료는 2명의환자로하여금특별한임상증상발현없이 30세이상생존할수있도록하였다. 6. Ornithine Transporter Protein ORNT1 결핍증 (Hyperornithinemia, Hyperammonemia, Homocitrullinuria [HHH Syndrome]) 미토콘드리아의 ornithine transporter protein 결핍환자는고암모니아혈증과단백질불내성을보일수있고, 대부분이경미한성장발달지연을보인다. 혈장 ornithine 수치는정상상한치의 2배이상 을나타내며, 고암모니아혈증치료는 CPS 와 OTC 결핍증의경우와유사한다. 하지만, 혈액투석은경미한고암모니아혈증인경우필요하지않고, arginine 공급은필요하지않다. 유전학과산전검사 N-acety glutamate synthetase(nags) 를제외한 urea cycle에관여하는모든효소에대한유전자가밝혀졌다. 가장흔한 urea cycle 질환이 X 염색체질환인 OTC 결핍증이다. 일단 OTC 결핍증으로진단되면가족력및모계보유상태를조사하여야한다. 돌연변이를모르는경우가장편리한진단방법이 allopurinol test이다. Allopurinol은 orotic acid, orotidine의대사를억제하므로, 무증상의보유자라하더라도 orotic acid, orotidine 합성증가를검출할수있다. Allopurinol test는 protein, alanine loading test 보다쉬운방법으로고암모니아혈증위험이동반되지않는다. 산전검사는자체돌연변이가동정되지않았다면다형성정보학을사용하여대부분의가계에서가능하다. 남성표현형은검출될수있지만여성표현형은 X 염색체의무작위불활성화로인해검출될수없다. 이러한문제로가계상담상의어려움이있지만, 출생후전향적인치료를받은여성환자의예후는좋다. NAGS 결핍증을제외한모든 urea cycle 질환은상염색체유전을가지며, 산전진단이가능하다. CPS 결핍증에있어서연관된 gene markers를이용한산전진단은상당부분의가계에서가능하다. 분자유전학이충분한정보를알려주지않는다면대체법으로산전간생검을시행할수있다. Citrullinaemia와 ASA는융모막융모생검에의해진단될수있다. Arginase 결핍증은분자유전학이나분자유전학으로불충분한경우태아혈액샘플을통해진단할수있다

8 김소희 : Diseases of the Urea Cycle Acute Management Long-term Management 신생아기에있어서치료의목적은대사계혼란을조절하는것이다. 혈장암모니아농도가 500μM 보다상승하는경우, 이것은응급상황이다. 이러한경우단백질섭취를중단하고, 고에너지섭취식이를하며, 투석이나기타질소배출방법을통해혈장암모니아수치를감소시킨다. 신생아고암모니아혈증의긴급처치법은 Table 3과같다. 급성기가조절되면단백질과에너지를포함한경구섭취를다시도입하여야한다. 장기간치료의목적은생화학적상태를교정하고, 적절한영양학적요구도를충족시키는것이다. 중증환자의경우이러한것이어려울수있지만, 이러한장기간치료의주요내용은저단백식이와질소배출을위한대체경로사용, 결핍된영양소를공급하는것이다. Table 3. 신생아고암모니아혈증의긴급처치법

9 JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011) 1. 저단백식이환자들의단백질에대한내성정도는나이, 성장속도, 잔여효소활성등에따라다양하다. 단백질을처음공급시혈장암모니아농도가상승될수있으므로환자가동화 (anabolic) 상태에있도록유지하는것이중요한다. 일단동화상태에도달하게되면, 영아기동안의대사조절은종종간단하여, 환자는 g/kg/day의단백질을필요로하거나급성장기때에는그이상이필요하기도한다. 물론, 모든식이가영양학적으로완전해야하고, 성장이나정상적인발달을위해필요한요구량을충족시켜야한다. 2. 필수아미노산중증질환의경우천연단백질제한만으로는만족스러운대사상태를유지하기힘드므로, 천연단백질대신 0.7g/kg/day의필수아미노산혼합물을투여할수있다. 필수아미노산혼합물은질소노폐물의양을최소화시키면서단백질합성의전구체로서적합한역할을하게된다. 3. Arginine, citrulline Arginine은정상적인상태에서는비필수아미노산이지만, urea cycle 질환에서는필수아미노산이다. Citrullinaemia인경우 1 mole의 arginine은 1 mole의암모니아와반응하여 citrulline으로전환되고, argininosuccinic acidemia의경우 1 mole의 arginine은 2 mole의암모니아와반응하여 argininosuccinic으로전환되므로, arginase deficiency를제외한나머지모든 urea cycle 질환에서혈장농도가 μM 이되도록외부에서공급해줘야한다. Citrullinaemia인경우 arginine이 500 mg/kg/day까지필요할수도있으며, OTC 와 CPS deficiency의경우 mg/kg/day를투여한다. 중증환자인경우 citrulline(~170mg/kg/day) 을 arginine 대신투여할수도있다. 4. 질소배설의대체경로치료법급성장시기에최대용량이필요한것은아니나, 좋은대사상태로유지하기위해서는대체경로치료법 이계속이루어져야한다. 매환자마다단백질섭취와약용량사이에균형을이루어야하는데, 만약환자가고용량의 sodium benzoate와 sodium phenylbutyrate를복용할수있다면단백질내성은증가할것이고, 적은용량의약을복용할수밖에없는경우식이는엄격하게조절되어야할것이다. Sodium benzoate는간경화환자에서혈중암모니아수치의급격한상승을유발할수있으므로주의가필요하다. Benzoate와 phenylbutyrate를투여하는경우 carnitine 고갈이생길수있으므로, carnitine 공급이권장되나, 임상적잇점에대해서는논란의여지가있다. 5. 기타약물 N-carbamyl glutamate는 NAGS 결핍증에 100 mg/kg/day 용량으로경구로투여하는데, 반응을보이는경우이약물에의해서만치료가가능할수도있다. Carglumic acid는 N-acetylglutamate(NAG) 의합성유도체로, 2010년 3월, NAGS 결핍증치료제로 FDA 승인을받았으며, 환자의암모니아혈중수치에따라서복용량을결정하지만일반적으로 100 mg/kg/day 이하를 2~4회분할하여경구로투여한다. Urea cycle 질환의경우항경련제가필요할수도있지만, sodium valproate는 OTC 결핍환자에서는치명적인대상부전을유발할수있으므로투여하여서는안된다. 6. Monitoring 모든치료법은혈장암모니아수치와아미노산수치 ( 특히 glutamine과필수아미노산 ) 의정기적인모니터링이수반되어야하는데, 혈장암모니아는 80 μm 이하, 혈장 glutamine은 800~1000μM 이하, 그리고필수아미노산은정상수치를유지하여야한다. 7. 급성질환악화 Urea cycle 질환을가진모든환자는급성고암모니아혈증을동반한급성대상부전의위험이있다. 단식, 단백질고용량섭취, 감염, 마취, 수술과같은대사성 stress 상태에의해악화될수있는데, 중증이

10 김소희 : Diseases of the Urea Cycle 형질환인경우특별한이유없이발생하기도한다. 급성질환의악화상황에처했을때대처법에대한환자교육이이루어져야하고, 일반적으로 3단계의과정을사용한다. 환자의상태가좋지않으면단백질은줄이고, 탄수화물을좀더섭취하도록하고, 증상이지속된다면단백질섭취를중단하고낮밤으로약과함께고칼로리식이를섭취하여야한다. 약물이나, 식이섭취를거부하거나구토로인하여섭식이불가능한경우, 그리고뇌증 signs이있는경우에는입원하여정맥주사요법을시행하여야한다. 예후이들질환의예후는환자의나이와진단당시의상태와밀접하게연관되어있다. 신생아기에 symptomatic hyperammonaemia( 특히 hyperammonemic coma) 를나타내는환자의경우예후는아주나쁘다. 아주적극적인치료에도불구하고, 생존자의대부분이장애를가지게된다. 예방적치료를한경 우예후가좋을수는있지만여전히심각한합병증을가지게된다. 대상부전이라는심각한위험요소를가지고있으므로조기간이식이시행된다면장기간생존에도움을줄수있다. 결론중증고암모니아혈증은신생아에있어서신경학적손상을유발하는응급상황이다. 부모가치료를원하지않는경우가아니라면최대한신속히암모니아수치를저하시켜야한다. 고암모니아혈증은대부분이유전적인것으로, 환자가사망한경우라하더라도명확한진단을하는것이중요하다. Urea cycle 질환치료제현황 ( 국내기준 ) 성분명 상품명 함량 제약사 비고 Citrulline malate Stimol Soln 1g/10ml 한국팜비오 비급여, 일반의약품 기능무력증의보조치료제 로허가받음 Sodium phenylbutyrate Buphenyl Tab 500mg ( 수입 ) 글로벌데이몬파마 유통되고있는약품의유효기간이짧을뿐만아니라, 수입이일정치않아품절이잦음 Sodium 100mg CPS, OTC, ASS 결핍을수반하는요소회로이 phenylacetate, Sodium benzoate Ammonul Inj mg/ml, 50mg/Vial ( 수입 ) 글로벌데이몬파마 상증환자에서의급성고암모니아혈증및고암모니아성뇌증의치료를위한부가요법 Arginine 시판약품이없어 요소회로대사질환환우회 Sodium benzoate 에서원료물질을공동구매하여각환자들에게공급하고있음 L-Carn Tab 330mg < 허가적응증 > L-carnitine L-Carn Liquid 300mg/ml 일동제약 1 차성 /2 차성카르니틴결핍증, 허혈성심질환 L-Carn Inj 1g/5ml ( 협심증, 급성심근경색 ) 에의한심근대사장애

11 JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011) 참고문헌 1) Stephen D. Cederbaum. : Chapter 226. DISEASES OF THE UREA CYCLE. Cecil Medicine, 23rd ed. 2) J. V. Leonard and A. A. M. Morris : Urea cycle disorders. Semin Neonatal 2002 ; 7 : ) Barbara K. Burton, MD : Urea cycle disorders. Clinic in liver disease 2000 ; 4(4) : ) Gregory M. et al : Survival after treatment with phenylacetate and benzoate for urea-cycle disorders. NEJM 2007 ; 356 : ) V. Walker : Review Article. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diabetes, Obesity and Metabolism ) Feldman : Sleisenger and Fordtra's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed. 7) Kliegman : Chapter 85. Defects in Metabolism of Amino Acids. Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. 8) Fumio Endo, et al : Clinical manifestations of inborn errors of the urea cycle and related metabolic disorders during childhood. J. Nutr ; 134 : 1605S- 1609S 9) 한국선천성대사질환협회 10) 드러그인포 11) Micromedex 2.0 : Drugdex Evaluation

12 김소희 : Diseases of the Urea Cycle 1. 다음중 urea cycle에관여하는효소가아닌것은? A) N-acetylglutamate synthetase B) Carbamoylphosphate synthetase 1 C) HMG-Co reductase D) Ornithine transcarbamoylase 4. 다음중질소배출을위한대체경로치료법에사용되는약물은? A) Sodium phenylbutyrate B) L-Citrulline C) L-Arginine D) A, B, C 모두 2. 다음중 allopurinol challenge test에의해서진단할수있는 urea cycle 효소결핍증은? A) N-acetylglutamate synthetase 결핍증 B) Ornithine transcarbamoylase 결핍증 C) Argininosuccinate synthetase 결핍증 D) Argininosuccinate lyase 결핍증 3. 다음은 urea cycle 효소결핍증의치료에대한내용이다. 맞지않는것은? A) ASAS 결핍증치료시 citrulline을투여해야한다. B) Urea cycle 효소결핍증의절대적인치료법은간이식이다. C) Ornithine Transporter Protein ORNT1 결핍증치료시고암모니아혈증치료는 CPS와 OTC 결핍증의경우와유사하지만, arginine 공급은필요하지않다. D) Arginine은 arginase deficiency를제외한나머지모든 urea cycle 질환에서는 μ M이되도록외부에서공급해줘야한다. 5. OTC 결핍증으로진단받은 2세환아가심한경련으로응급실을방문하였고, 이때혈중암모니아수치는 650μM 로측정되었다. 다음중적절한처치법이아닌것은? A) 혈액투석 B) 10% Dextrose injection C) Sodium benzoate 투여 D) Sodium valproate 투여 제 27 권 4 호정답 1. B) 2. A) 3. D) 4. C) 5. C)

Yn-U-Medicine#(24#2#25) 이은실.hwp

Yn-U-Medicine#(24#2#25) 이은실.hwp 영남의대학술지제24권제2호 Yeungnam Univ. J. of Med. Vol.24 No.2 p322-328, Dec. 2007 증례 분자유전학적검사로진단된 Ornithine Transcarbamylase Deficiency 1 예 이은실 영남대학교의과대학소아과학교실 A Case of Molecular Diagnosis of Ornithine Transcarbamylase