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1 대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 원저 죽상경화증의고위험인자를내재한제 2 형당뇨병환자에서말초동맥질환의유병률및임상적특징에대한다기관공동연구 한국 PADSEARCH 연구그룹경희대학교의과대학내분비대사내과, 포천중문의과대학내분비대사내과 1, 한림대학교의과대학내분비대사내과 2, 가톨릭대학교의과대학내분비대사내과 3, 연세대학교의과대학내분비대사내과 4, 경북대학교의과대학내분비대사내과 5, 계명대학교의과대학내분비대사내과 6, 전북대학교의과대학내분비대사내과 7, 전남대학교의과대학내분비대사내과 8, 부산대학교의과대학내분비대사내과 9, 성균관대학교의과대학내분비대사내과 10, 충북대학교의과대학내분비대사내과 11, 서울대학교의과대학내분비대사내과 12, 을지대학교의과대학내분비대사내과 13 이상열 오승준 최영길 1 김두만 2 차봉연 3 이현철 4 하승우 5 이인규 6 박태선 7 정민영 8 김인주 9 이문규 10 궁성수 11 박경수 12 민경완 13 김영설 Multicountry Study on the Prevalence and Clinical Features of Peripheral Arterial Disease in Type 2 Diabetic Patients Who are at High Risk for Atherosclerosis Sang Youl Rhee, Seungjoon Oh, YoungKil Choi 1, DooMan Kim 2, BongYun Cha 3, HyunChul Lee 4, SeungWoo Ha 5, InKyu Lee 6, TaeSun Park 7, MinYoung Chung 8, InJoo Kim 9, MoonKyu Lee 10, SungSoo Koong 11, KyungSoo Park 12, KyungWan Min 13, YoungSeol Kim Department of Endocrinology and Metabolism, School of Medicine, Kyung Hee University; Department of Endocrinology and Metabolism, College of Medicine, Pochon CHA University 1 ; Department of Endocrinology and Metabolism, College of Medicine, Hallym University 2 ; Department of Endocrinology and Metabolism, College of Medicine, The Catholic University of Korea 3 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Yonsei University College of Medicine 4 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Kyungpook National University, School of Medicine 5 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Keimyung University, School of Medicine 6 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Chonbuk National University, School of Medicine 7 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Chonnam National University Medical School 8 ; Department of Endocrinology and Metabolism, College of Medicine, Pusan National University 9 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Sungkyunkwan University School of Medicine 10 ; Department of Endocrinology and Metabolism, College of Medicine, Chungbuk National University 11 ; Department of Endocrinology and Metabolism, Seoul National University College of Medicine 12 ; and Department of Endocrinology and Metabolism, Eulji University College of Medicine 13 ABSTRACT Background: PADSEARCH (Peripheral Arterial Disease Screening and Evaluation of diabetic patients in Asian Regions Characterized by High risk factors) is the first international study to investigate the prevalence of peripheral arterial disease (PAD) in Asian type 2 diabetic patients and to demonstrate the relationships between the putative risk factors and PAD in this population. Methods: A total of 6,625 type 2 diabetic patients (2,873 males and 3,752 females aged 50 and older) were enrolled in PADSEARCH in Korea, China, Taiwan, Hong Kong, Indonesia, Thailand and Philippines from 1) 접수일자 : 2005년 6월 3일통과일자 : 2006년 4월 10일책임저자 : 김영설, 경희대학교의과대학내분비내과 290

2 이상열외 15인 : 죽상경화증의고위험인자를내재한제2형당뇨병환자에서말초동맥질환의유병률및임상적특징에대한다기관공동연구 October 2003 to March The Fukuda vascular profile VS1000 was used to determine the anklebrachial index (ABI) and the brachialankle pulse wave velocity (bapwv). Results: The mean patient age was 63.7 ± 8.2 years and the mean duration of diabetes was 10.3 ± 8.0 years. 1,172 (17.7%) subjects were diagnosed as PAD by the ABI ( 0.9). Subjects with PAD had a significantly longer duration of diabetes or hypertension, a higher HbA1c level and a significantly lower mean BMI than did the nonpad subjects. In terms of the lipid profiles, triglyceride was the only significant variable. Notably, the mean ABI and bapwv in the females were significantly poorer than the age matched males for the in subjects with a normal ABI. However, the mean ABI and bapwv in males were significantly poorer than those of the age matched females for the subjects with PAD. On the multivariate analysis, gender, age, BMI, smoking status, duration of diabetes and a previous history of cerebrovascular disease were identified as the independent risk factors of PAD. Conclusion: These findings suggest that PAD is a common complication in Asian type 2 diabetic patients. Therefore, PAD screening and treatment should be emphasized for Asian diabetic patients with high risk factors. (J Kor Soc Endocrinol 21:290~301, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key words: Asia, Diabetes complications, Diabetes mellitus, Epidemiology, Peripheral vascular diseases, Risk factors 서론산업화와이로인한전반적인생활수준의향상에따라생활양식 (lifestyle) 의변화와관련된만성질환 ( 고혈압, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증 ) 의발병률이전세계적으로급격히증가하고있다 [1~3]. 죽상경화증 (atherosclerosis) 은이러한만성질환의중요합병증중하나로최근세계각국에서중요한보건문제로대두되고있는각종뇌혈관및심혈관질환의직접적인원인으로잘알려져있다 [4]. 뇌혈관및심혈관질환과함께말초동맥질환 (peripheral arterial disease, PAD) 역시죽상경화증에의해발생하는중요한대혈관질환의하나이다. 이는죽상경화증의진행에따른하지동맥의점진적인폐색과이로인한혈류의감소가생기는전신질환으로만성적인임상경과를보인다. PAD는발생초기에특별한증상이없으므로흔히간과되지만, 병의진행에따라서하지파행, 하지의허혈, 족부궤양및괴사를초래하며경우에따라서는절단이필요할정도로위중한임상경과를보인다 [5,6]. 또한 PAD는임상증상의유무와관계없이심혈관및뇌혈관질환관련위험을높이는중요한원인으로알려져있으며 [7,8], National Cholesterol Education Program의 Adult Treatment Panel III에서는 PAD를당뇨병과마찬가지로관상동맥질환과동등한위험인자 (coronary heart disease risk equivalent) 로분류하고있다 [9]. 현재까지알려진 PAD의위험인자로는흡연, 당뇨병, 고령, 이상지질혈증, 고혈압, 고호모시스테인혈증, 섬유소원 (fibrinogen) 의증가등이있다 [10~13]. 특히 Framingham 연구이래당뇨병및내당능장애가 PAD의중요한위험인자임은잘알려져있다 [14]. 당뇨병은그자체로죽상경화증및 PAD의악화를조장한다. 당뇨병환자에서 PAD의발생률은정상인에비해 3~4배이상높고좀더넓은범위에걸쳐이환되며, 비당뇨병환자에비해더욱심각한임상증상을보이는것으로알려져있다 [15~17]. 최근급격한산업화와생활양식의변화를경험하고있는주요아시아국가들에서도 PAD 및관련합병증의빈도는급격하게증가할것으로예상된다. 하지만최근까지 PAD와관련된대부분의임상연구는미국과유럽의환자들을대상으로시행한것으로아시아지역의생활양식과인종적특징에따른실태를정확히반영하지못한다. 현재아시아인에있어서 PAD의유병률및기타위험요소와의관련성, 그리고서양인과다른인종적특성의유무에대한대규모임상연구는진행된바없다. 이에저자들은본 PADSEARCH (Peripheral Arterial DiseaseScreening and Evaluation of diabetic patients in Asian Regions Characterized by High risk factors) 연구를계획하였다. 7곳의주요아시아지역에서 PAD의고위험군인제2형당뇨병환자들을무작위로모집하였으며, 이들에있어 PAD의유병률및인종적, 성별특징, 그리고 PAD와여러위험인자와의관련성을알아보고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상 PADSEARCH 연구는대한민국, 중국, 대만, 홍콩, 인도 291

3 대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 Table 1. Inclusion and exclusion criteria of the PADSEARCH study subjects Inclusion criteria Type 2 diabetic patients with age 50 and older The patients with 1 or more of the following risk factors 1. Smoking (on smoking or history of smoking) 10 packyear consumption Life time total number of packyears = packs per day number of years of smoking (20 cigarette = 1 pack) Current smoker 10 packyear tobacco use Exsmoker 10 packyear tobacco used 2. Hypertension Systolic blood pressure 140 mmhg and/or diastolic blood pressure 90 mmhg Currently on antihypertensive medication 3. Dyslipidemia Most recent (< 6 months) blood test results Total cholesterol value 6.2 mmol/l (240 mg/dl) or Triglyceride value 2.3 mmol/l (200 mg/dl) or Currently on lipid lowering medications for dyslipidemia Exclusion criteria Leg amputee CVA or MI within 1 month On dialysis or kidney implantation CVA, cerebrovascular accident; MI, myocardial infarction. 네시아, 태국, 필리핀등 7곳의주요아시아지역에소재한 72개소의병원에서모집한환자들을대상으로진행되었다. 참여한병원의수는지역마다다소의차이가있어중국에서가장많은 15개병원이참여하였으며, 대한민국이 14개병원, 인도네시아, 태국, 필리핀은각각 10개병원, 대만의 8개병원과홍콩의 5개병원이참여하였다. 각 1곳의병원마다 100명의대상환자들을모집하여총 7,200명의환자들이본연구에포함되었다. 대상환자는흡연, 고혈압, 또는이상지질혈증중하나이상의위험인자를가지는 50세이상의제2형당뇨병환자로서그선별기준은 Table 1과같다. 모집된환자들은신체계측을실시하였으며, 의무기록및설문조사를통해흡연습관, 동반질환, 과거력등을조사하였다. 또한최근 6개월이내측정된환자들의공복혈당, 당화혈색소및총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지단백콜레스테롤수치를조사하였고, Friedwald 공식을사용하여저밀도지단백콜레스테롤을계산하였다. 2. Anklebrachial index (ABI) 및상완 발목맥파속도 (brachialankle pulse wave velocity, bapwv) 의측정 대상환자들의말초혈관질환의상태를평가하기위해 Fukuda Vascular Screening system VaSera VS1000 (Fukuda Denshi Co., Ltd, Tokyo, Japan) 이사용되었다. 환자는최소 5분이상안정후 VS1000 을이용하여좌우상완과 발목의수축기혈압을측정하여양측의 ABI를구하였다. ABI값은 Hiatt의분류에의해 ABI가 0.91~1.30의경우정상, 0.41~0.90의경우 mild to moderate PAD, 의경우 severe PAD로정의하였다 [18]. 단 ABI가 1.30 이상의경우는말초혈관질환의확진을위한추가검사가필요한경우로본연구에서위값을보인경우는소수에불과하며추가검사를시행하지않았으므로, 통계분석의시행에있어이에해당하는환자들은배제하였다. 또한본연구이전에말초동맥질환으로진단되었거나의심되었던과거력이있었던환자에서도측정된 ABI가정상인경우에는말초동맥질환이없는것으로간주하였다. 또한 ABI의측정과동시에양측의 bapwv를측정하여대상환자들의죽상경화증및혈관손상의정도를비교하고자하였다. VS1000 에있어서맥파측정의기본원리는 oscillometric 법으로기존의연구들에서이 oscillometric 법을이용한혈압의측정은도플러법과강한상관관계가있음이입증된바있다 [19,20]. 3. 자료의정리및통계처리수집된자료는 Microsoft ACCESS software (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) 를이용하여관리되었으며입력의오류를회피하고자 2명의연구자에의해관리하였다. 통계분석에는 SPSS software (SPSS, Version 12.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를사용하였으며, 모든변수들은평균 ± 표준편차로기술되었다. 각군간통계적유의 292

4 Table 2. Clinical characteristics of study subjects Study region Gender Korea Indonesia Thailand Taiwan China Philippines Hong Kong Male Female P Sex (Male/Female) Age (years) Height (cm) Weight (kg) BMI (kg/m 2 ) Duration of DM (years) Frequency of HTN (n, %) Fasting glucose (mmol/l) HbA1c (%) Total cholesterol (mmol/l) Triglyceride (mmol/l) HDL cholesterol (mmol/l) LDL cholesterol (mmol/l) Current smoker (%, Male/Female) Amount of smoking (packyear) 543/ ± ± ± ± ± (76.9%) 8.51± ± ± ± ± ± %/3.7% 34.8 ± / ± ± ± ± ± (60.3%) 8.45± ± ± ± ± ± %/1.0% 36.3 ± / ± ± ± ± ± (77.6%) 8.29± ± ± ± ± ± %/1.2% 31.4 ± / ± ± ± ± ± (81.3%) 9.27± ± ± ± ± ± 29.7%/0.9% 38.3 ± / ± ± ± ± ± (72.3%) 9.02± ± ± ± ± ± %/3.6% 36.1 ± / ± ± ± ± ± (84.5%) 7.87± ± ± ± ± ± %/1.9% 36.3 ± / ± ± ± ± ± (84.7%) 8.60± ± ± ± ± ± %/7.9% 38.6 ± 2.5 2, ± ± ± ± ± 8.0 2,009 (69.9%) 8.51± ± ± ± ± ± % 36.9 ± 0.6 3, ± ± ± ± ± 7.9 2,998 (79.9%) 8.61± ± ± ± ± ± % 22.9 ± Mean ± SD. DM, diabetes mellitus; HTN, hypertension; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein. Total 6, ± ± ± ± ± 8.0 5, ± ± ± ± ± ± % 35.7 ± 0.6

5 대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 성의확인을위해스튜던트의 T 검정 (Student's ttest), 일원배치분산분석 (oneway AVOVA), 카이제곱검정 (chi square test) 등을사용하였고, Pvalue 0.05 이하인경우통계적으로유의하다고판정하였다. 또한말초동맥질환의독립적인위험인자와이에따른교차비 (odds ratio) 를구하기위해다변량분석 (multivariate analysis) 을시행하였다. 결과 1. 대상환자의특성모집된 7,200명의환자중 94.0% 인 6,771명의환자들에서성공적으로자료가수집되었고, ABI가 1.3 이상인 146명 (2.2%) 의환자를배제하여총 6,625명의환자에서분석을시행하였다. 수집된여러항목에있어각연구지역간환자들은다소간의차이를보였으나, 전반적으로유사한경향을보였다 (Table 2). 대상환자는홍콩을제외한모든지역에서여성의비가높았으며, 평균연령은 63.7 ± 8.2세, 평균체질량지수는 24.9 ± 3.7 kg/m 2 로아시아태평양지침에의거한과체중및비만의경향을보였다 [21]. 대상환자들의평균당뇨병유병기간은 10.3 ± 8.0년으로, 전체의 41.2% 인 2,730명의환자가 10년이상의긴당뇨병유병기간을보였다. 1,724명 (26.0%) 의환자들은 5년이상 10년이하, 2,171명 (32.8%) 의환자들은 5년미만의유병기간을보였다. 대상환자들의평균당화혈색소는 7.8 ± 1.9% 로당뇨병의조절이잘이루어지지않고있었다. 고혈압은전체대상환자의 75.6% 인 5,007명의환자들에서동반되었다. 또한전체환자들의 9.3% 인 619명에서허혈성뇌졸중 (ischemic stroke) 또는일과성뇌허혈증 (transient ischemic attack) 과같은뇌혈관질환, 16.0% 인 1,057명에서안정형협심증, 불안정협심증, 급성심근경색증등의허혈심장질환 (ischemic heart disease) 의과거력이있었다. 모집된전체환자를성별에따라비교하였을때, 나이, 고혈압의유병기간, 공복혈당치를제외한모든항목에서성별에따른유의한차이를보였다. 특히여성은흡연과관련된사항을제외한거의모든항목의평균이남성의평균보다통계학적으로유의하게불량하였다 (Table 2). 여성은남성보다체질량지수가유의하게높아비만의경향이두드러지며, 당뇨병의유병기간이길고평균당화혈색소수치가높았다. 게다가총콜레스테롤, 중성지방, 저밀도지단백콜레스테롤등의항목에서남성보다높은수치를보였다. 다만고밀도지단백콜레스테롤농도의경우여성이남성보다그평균이유의하게높았다. 전체환자의 8.7% 인 577명에서는이미말초동맥질환으로진단되었거나말초동맥질환이의심되는과거력이있었다. 이중 268명 (46.4%) 은이전의하지허혈및족부궤양등임상적인소견에만의존해말초동맥질환으로진단되었으며, 53명 (9.2%) 은이전에시행한 ABI상 0.9 이하의결과를보여진단되었다. 또한 207명 (35.9%) 은하지파행을보여말초동맥질환이의심되었던과거력이있었으며, 진단방법이명확하지않았던경우는 49명 (8.5%) 이었다. 이들에서말초동맥질환에대한추가적검사및스텐트삽입등의처치를받았는지에대한추가조사는각연구지역에서동일하게시행되지않았다. 대상환자들은당뇨병및이에동반된고혈압과고지혈증의치료를위해여러가지약제를사용하고있었다. 당뇨병조절을위해환자들의대부분 (69.3%, 4,593명 ) 은경구혈당강하제를사용하였고, 고혈압환자의 51.2% 인 2,565명의환자에서안지오텐신전환효소억제제, 41.4% 인 2,072명의환자에서칼슘채널억제제를사용하고있었다. 또한전체환자의 41.5% 인 2,752명의환자에서아스피린등의항혈소판제제를, 42.4% 인 2,810명의환자에서지질강하제를복용하고있었다. 약물의병용투여도빈번하여고혈압약제투여환자의 43.7% 인 2,189명의환자에서두가지이상의약제를병용하였고, 항혈소판제제사용자의 9.0% 인 247명의환자에서그리고지질강하제사용환자의 3.7% 인 102명의환자에서각계열의약물을 2가지이상병용하고있었다. 2. PAD의유병률 VS1000 을이용하여측정한 ABI와 bapwv의평균값은각연구지역마다유의하게다른결과를보여주었다. 홍콩에서모집된환자군의평균 ABI 값이제일낮고 bapwv 의값이제일높았던반면, 한국에서모집된환자군은평균 ABI 값이제일높고 bapwv의값이제일낮았다 (Table 3). 하지만홍콩은모집된환자들의수가제일작고, 그평균연령이제일높으며다른연구지역간에도다소간의편차가있으므로, 단순한평균만으로각연구지역간 ABI 및 bapwv의차이를비교할수는없었다. ABI와 bapwv의평균값은성별에따라서도유의한차이를보였는데, 여성은남성에비해평균 ABI값이유의하게낮았으며, 평균 bapwv 값은유의하게높았다. ABI 0.9 이하를 PAD로정의하였을때전체대상환자 6,625명의 17.7% 인 1172명의환자에서 PAD로진단되었다. PAD의유병률은남성이 17.0%(487명 ), 여성이 18.3%(685 명 ) 으로여성이다소많았으나, 성별에따른통계학적유의성은없었다. PAD로진단된환자의대다수는 ABI 에속하였으며, ABI가 에해당하는중증 PAD 환자는단지 38명 (3.2%) 에불과하였다. ABI가 1.3 이상으로각군간통계에서배제되는환자는 146명으로전체환자의 2.2% 였다. ABI상우측혹은좌측의일측만 PAD로진단된환자 (one side PAD) 는전체 PAD 환자의 47.8% (560명) 이었으며, 52.2%(612명 ) 의환자는양측모두 PAD 294

6 Table 3. Mean AB I an d bapw V v alu es o f th e su bj ec ts d eterm ined u s ing V S 1000 Study region Gender Korea Indonesia Thailand Taiwan China Philippines Hong Kong Male Female P ABI Right 1.07± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.14 Left 1.08± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.15 bapwv (m/s) Right ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 3.44 Left ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 3.63 Mean ± SD. ABI, anklebrachial index; bapwv, brachialankle pulse wave velocity. Total Fig. 1. Age and gender specific direct standardized prevalence of PAD in Asian patients with type 2 diabetes mellitus.

7 대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 (both side PAD) 로진단되었다. 일측혹은양측 PAD 모두성별에따른유병률의차이는없었다. 한편 PAD의과거력혹은 PAD가의심되는과거력이있었던환자 577명중임상소견으로진단되었던환자의 52.6%(141명 ), 하지파행증상이있었던환자의 38.2%(79 명 ), 그리고진단방법이명확하지않았던환자의 38.8%(19 명 ) 만이 ABI상 PAD로진단되었다. 이전의 ABI를통해 PAD로진단되었던환자에서도 79.2%(42명 ) 만이 PAD로진단되어과거력과실제측정한 ABI와의일치율이높지는않았으나, 이후의추가검사및처치에대한조사결과가없어실태의정확한파악은불가능하였다. 각연구지역별 PAD의유병률을비교하기위해직접표준화법 (direct standardization) 을이용하여당뇨병환자 10만명당 PAD 유병률을추정하였다. 각연구지역별로같은조건을적용했을때, 한국의경우대상환자 10만명당총 11,883명의 PAD 환자가발생하는것으로추정할수있었다. 다른지역의경우대상환자 10만명당인도네시아는 13,807명, 태국 16,251명, 대만 18,519명, 중국 20,223명, 필리핀 21,444명그리고홍콩은 32,055명의환자들에서 PAD 가발생하는것으로추정되었다 (Fig. 1). 3. PAD환자의특성 ABI 0.9 이하의 PAD 환자군과정상 ABI (0.91~1.30) 를보이는환자군 (nonpad) 을비교했을때, PAD 환자군은 nonpad 환자군에비해평균연령은통계학적으로유의하게높았으나, 키와체중, 그리고체질량지수는유의하게낮았다 (Table 4). 또한 PAD 환자들은당뇨병의유병기간, 고혈압의유병기간및흡연기간등이유의하게길었고당화혈색소가유의하게높았다. Lipid profile의여러항목을비교했을때, PAD 환자들은 nonpad 환자들에비해중성지방만이유의하게높았으며양측 bapwv 값은 PAD 환자에서유의하게감소되어있었다. PAD 환자를일측만 PAD로진단된일측 PAD 환자군과양측모두 PAD로진단된양측 PAD 환자군으로나누어비교했을때, 양측 PAD 환자군은일측 PAD 환자군에비해평균연령이유의하게높았으며체중및체질량지수의유의한감소가관찰되었다. 이외당뇨병의유병기간이양측 PAD 환자군에서유의하게길었다. ABI 및 bapwv 값은 Table 4. Comparison of subjects according to the presence and severity of PAD Normal ABI PAD P One side PAD Both side PAD P Sex (Male/Female) 2386/ / / / Age (years) 62.9 ± ± ± ± 8.8 Height (cm) ± ± ± ± Weight (kg) 63.6 ± ± ± ± BMI (kg/m 2 ) 25.0 ± ± ± ± Duration of DM (years) 9.9 ± ± ± ± Frequency of HTN (n, %) 4087 (74.9%) 920 (78.5%) 443 (79.1%) 477 (77.9%) Fasting Glucose (mmol/l) 8.25 ± ± ± ± HbA1c (%) 7.78 ± ± ± ± Total cholesterol (mmol/l) 5.07 ± ± ± ± Triglyceride (mmol/l) 1.75 ± ± ± ± HDL cholesterol (mmol/l) 1.32 ± ± ± ± LDL cholesterol (mmol/l) 3.10 ± ± ± ± ABI Right 1.09 ± ± ± ± 0.14 Left 1.09 ± ± ± ± 0.14 bapwv (m/s) Right ± ± ± ± 4.71 Left ± ± ± ± 4.77 Current Smoker (%, Male/Female) 25.4%/2.2% 32.9%/3.8% %/3.6% 39.2%/4.0% Amount of smoking (packyear) 35.1 ± ± ± ± Mean ± SD. DM, diabetes mellitus; HTN, hypertension; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; ABI, anklebrachial index; bapwv, brachialankle pulse wave velocity. 296

8 이상열외 15인 : 죽상경화증의고위험인자를내재한제2형당뇨병환자에서말초동맥질환의유병률및임상적특징에대한다기관공동연구 양측모두양측 PAD 환자군에서유의하게낮았다. PAD가연령과성별에따른유의한차이를보였으므로 PAD 환자군과 nonpad 환자군을다시성과연령대에따라세분하여 ABI 및 bapwv 값을비교하였다. PAD 환자군과 nonpad 환자군모두성별에관계없이연령이증가에따른 ABI 값의유의한감소와 bapwv 값의유의한증가를확인할수있었다 (Table 5). 그러나특징적으로성별에따라같은연령대의환자를비교했을때 nonpad 환자는남성에서여성보다 ABI 값이유의하게높고 bapwv 수치가유의하게낮은반면, PAD 환자에서는여성의 ABI 수치가남성보다유의하게높으며 bapwv 수치는유의하게낮았다. 다만남성 PAD 환자군에있어서우측 ABI 수치와좌측 bapwv 수치는연령에따른통계학적유의성이없는것으로나타났다. 4. 다변량분석본연구에서수집된변수들은연구지역에따른편차가존재하였다. 이에다중로지스틱회귀분석을이용하여연령및성별, 당뇨병의조절방법, 과거대혈관질환의병력, 당뇨병유병기간등의혼란변수를보정하였으며, 이에근거한말초동맥질환의독립적인위험인자및교차비를산출하였다 (Table 6). 일측 PAD 환자군과양측 PAD 환자군으로나누어구한결과 PAD의발생에있어서여성은남성에비해그교차비 Table 5. Comparison of subjects by age A. Subjects with normal ABI (0.9 < ABI 1.3) Male Age 60 th decade 70 th decade 80 th decade Over 90 th decade P n = 917 n = 938 n = 490 n = 41 Right ABI 1.11 ± ± ± ± 0.10 bapwv (m/s) ± ± ± ± 3.14 Left ABI 1.11 ± ± ± ± 0.09 bapwv (m/s) ± ± ± ± 3.56 Female n = 1,119 n = 1,284 n = 607 n = 57 Right ABI 1.08 ± ± ± ± 0.08 bapwv (m/s) ± ± ± ± 3.78 Left ABI 1.08 ± ± ± ± 0.07 bapwv (m/s) ± ± ± ± 4.31 Mean ± SD. ABI, anklebrachial index; bapwv, brachialankle pulse wave velocity. B. Subjects with abnormal ABI (ABI 0.9) Male Age 60 th decade 70 th decade 80 th decade Over 90 th decade P n = 90 n = 175 n = 180 n = 42 Right ABI 0.77 ± ± ± ± bapwv (m/s) ± ± ± ± 5.46 Left ABI 0.77 ± ± ± ± bapwv (m/s) ± ± ± ± Female n = 143 n = 241 n = 242 n = 59 Right ABI 0.82 ± ± ± ± 0.17 bapwv (m/s) ± ± ± ± Left ABI 0.88 ± ± ± ± 0.19 bapwv (m/s) ± ± ± ± 4.92 Mean ± SD. ABI, anklebrachial index; bapwv, brachialankle pulse wave velocity. 297

9 대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 Characteristics Gender Female Male Age 60 th decade 70 th decade 80 th decade 90 th decade BMI 25 kg/m 2 > 25 kg/m 2 Table 6. Adjusted odds ratio of PAD for the different independent indicators One side PAD Both side PAD OR 95% CI P OR 95% CI P ~ ~ ~ ~ ~1.16 Smoking Status Nonsmoker Exsmoker Current smoker Medical History CVD IHD Duration of DM 10 yrs > 10 yrs DM management Diet OHA Insulin + OHA Insulin ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ CVD, cerebrovascular disease; DM, diabetes mellitus; IHD, ischemic heart disease; OHA, oral hypoglycemic agent; PAD, peripheral arterial disease ~ ~ ~ ~ ~ 가높으며, 연령의증가, 낮은체질량지수, 흡연, CVD의과거력, 그리고당뇨병유병기간의증가등의각항목에서교차비가증가하였다. 이경향은일측 PAD 환자및양측 PAD 환자모두동일하지만상대적으로양측 PAD 환자에서그교차비및통계학적유의성이증가하였다. 고찰 PADSEARCH 연구는죽상경화증의위험인자를내재한제2형당뇨병환자들을대상으로 PAD의현황및그특성을파악하기위한아시아지역최초의국가간연구이다. 전세계적으로 PAD 환자들을대상으로한여러역학조사가있었지만, 당뇨병환자들을대상으로한 PAD의국가별현황및이의비교가시도된연구는그예를찾을수없으며높은유병률을보이는다른만성질환에있어서도그예가드물다. 이러한연구는아시아권의환자들에있어단순한질병의현황파악의차원을넘어서구와는다른질병의고유한특 성을파악하고이에따른최적화된치료지침을결정하는중요한근거로서그의의를가진다. 고위험군환자들을대상으로미국및유럽등지에서시행한기존의역학조사들에서 PAD의유병률은 4.6% 에서 19.1% 정도로비교적큰편차를보인다 [7,12,22~24]. 본연구에서대상환자의 PAD 유병률은 17.7% 로조사되었다. 하지만기존의연구들은각조사대상의환자군이상이하며조사방법및진단방법에서로차이가있어, 그결과를단순하게비교할수없기때문에본연구를근거로아시아의고위험환자군에서다른지역에비해 PAD의유병률이높다고단정할수는없다. 본연구결과 PAD는고령, 흡연, 당뇨병의유병기간, 이전의심혈관질환의과거력등기존에알려진여러위험인자들과밀접한관련이있음을보여주었다. 하지만본연구에서는기존의연구들과는다소상이한몇가지사실을확인할수있었다. PAD 환자군은 ABI 정상군에비해 bapwv값이유의하 298

10 이상열외 15인 : 죽상경화증의고위험인자를내재한제2형당뇨병환자에서말초동맥질환의유병률및임상적특징에대한다기관공동연구 게낮았으며일측보다는양측의 PAD 환자군에서 bapwv가더욱유의하게감소하였다. 일반적으로죽상경화증이진행되면동맥의탄성이저하되어 bapwv값은증가하는것으로알려져있으므로이러한결과는일견모순되어보인다 [25]. 하지만 PAD는동맥의폐색을유발하기때문에말초혈관으로의혈류자체가감소하며이에의한맥파의감소가일어난다. 따라서 PAD 환자에서 bapwv가유의하게감소하였으며, 미만성으로진행된양측 PAD인경우더욱심한 bapwv의감소를보였다. 또한 PAD군은 ABI 정상군에비해체질량지수가유의하게낮았으며, 다중로지스틱회귀분석을통해혼란변수를보정하였음에도체질량지수 25 kg/m 2 이하의군은 PAD에대한교차비가증가하였다. 이러한결과는일반적으로체질량지수가높은경우죽상경화증의고위험군으로간주되는통념에어긋나는것으로논란의여지가있다 [9]. 하지만낮은체질량지수군에서 PAD의교차비가증가하는이러한역상관관계는본연구이전에도제시된바있다. 대만의제2 형당뇨병환자를대상으로한 Tseng의연구에서도체질량지수 25 kg/m 2 이상인 PAD 환자군에비해 25 kg/m 2 이하의환자군에서 PAD의교차비가유의하게증가하였다 [26]. 이러한결과들은서양인에비해상대적으로체질량지수가낮은아시아인들에게있어 PAD가역학및임상적으로좀더중요한의미를가질수있음을시사한다. 하지만이러한결과를정확하게설명할근거는부족하다. 다만연구에포함된대상환자는모두죽상경화증의고위험군인당뇨병환자들이기때문에말초동맥의내경과같은물리적인요소혹은죽상경화증의비전통적 (nontraditional) 위험인자와같은본연구에서고려하지않은다른위험인자들의영향이원인이되었을가능성이있다. 향후이와관련된추가적연구가뒷받침되어야할것이다. 세번째로대상환자들은성별에따른유의한차이를보였다. 여성은남성에비해서상대적으로연구에포함된환자들의수가많았고체질량지수가높아비만의경향을보였으며당뇨병과고혈압의유병기간이좀더길고그조절상태가불량하였다. 또한여성은고밀도지단백콜레스테롤을제외한모든지질관련변수에서남성에비해유의하게불량한반면남성은흡연과관련된변수에서유의하게불량하였다. 우선 PAD에대한독립적위험인자를보정했을때여성의 PAD 교차비는남성에비해상대적으로유의하게높았다. 이는여성의 PAD의위험도가남성보다높음을의미하는것으로당뇨병의유병기간또는지질관련변수가여성에서불량한것과관련이있을것으로판단된다. 한편본연구의대상이비교적고령의고위험군환자이므로상대적으로높은남성의사망률에대한여성의생존효과도영향을미칠것으로보인다. 또한대상환자들은성별및연령그리고 PAD 진단유무 에따른 ABI 및 bapwv의유의한차이를보였다. ABI 0.9의 PAD 환자와정상 ABI를보이는환자군을성별과연령에따라서비교했을때, 정상군에서는여성의 ABI 및 bapwv가동일한연령대의남성에비해좀더불량하였으나 PAD 환자군에서는특징적으로남성의 ABI 및 bapwv 가동일연령대의여성에비해불량하였다. 이는여성보다남성에서 PAD와관련된임상경과및예후가불량함을의미한다. 특히남성에서유의하게불량하였던흡연관련변수는 PAD의악화와밀접한관계가있을것으로추정되며역시이에대한추가연구가필요할것으로보인다. 이상지질혈증은이미 PAD의중요한원인으로잘알려져있으며많은연구들에서 PAD와혈청총콜레스테롤혹은저밀도지단백콜레스테롤의증가는하지파행및 PAD의위험성을증가시킨다고보고된바있다. 이스라엘에서시행된역학조사 [23], Framingham Heart Study에서조사한총콜레스테롤과하지파행의관련성에서콜레스테롤의증가는매우중요한위험인자였다 [14]. 중성지방역시기존의연구들에서 PAD의중요한위험인자로알려져있다. Uusitupa 등은중성지방이콜레스테롤및공복고인슐린혈증과더불어하지파행의위험인자임을보고하였다 [27]. MacGregor 등은당뇨병에이환된 PAD 환자에서중성지방이비당뇨군에비해유의한차이가있음을보고하였다 [28]. 본연구에서도이상지질혈증이 PAD의위험인자로서중요한역할을한다는사실을뒷받침하고있다. 하지만기존연구들과달리 PAD군및정상 ABI 환자군간콜레스테롤수치의유의한차이는없었으며중성지방만이유의한차이를보였다. 이는탄수화물을주식으로하는아시아인에있어서고중성지방혈증은죽상경화증의원인으로서구인에비해더욱중요한위험인자로서간주되어야함을의미한다. 그러므로아시아인의 PAD 치료에있어중성지방의저하는중요한치료목표로고려되어야할것이다. 본연구에는몇가지제한점이있다. 우선대상환자들의선정에있어서조사에포함된각병원마다무작위적인선정을하였음에도각연구지역에서종합병원급이상의대형병원만이포함되어있으므로이로인한선택오차 (selection bias) 의발생은불가피하였다. 게다가모든연구지역이아시아권에속하지만, 각연구지역간인종적, 환경적특성이상이하므로대상환자의모집단에서이에따른지역간편차가발생하였다. 이외에도환자들의지질및당화혈색소등의수치가한검사실에서얻어진측정치가아니라각병원고유의측정치이므로이에따른오차가발생할가능성이있으며, ABI 및 bapwv의측정에사용된 VS1000 이비록기존의연구들에서그측정값이기존의도플러법을이용한방법과상관성이매우높다는보고가있지만기존의방법을대체할수있는공인된표준이아니라는점이다. 따라서본연구의결과가아시아의모든환자들을대표하는대표성을 299

11 대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 가진다고할수는없다. 하지만선택오차및지역간의편차를모두고려하더라도본연구는유효대상환자의수가 6,625명의대규모로서비교항목에따른대상환자군간차이가명확하였으며, 결과의특성이특정연구지역에편중되지않고일관되게유지되었다. 또한아시아권환자들에있어기존의연구와는다른몇가지특징이있음을보여주고있다. 따라서본연구의결과들은그한계에도불구하고아시아지역당뇨병환자들에게있어그현황을기술하는중요한지표가될수있다. 결론적으로죽상경화증의고위험인자를내재한아시아권의당뇨병환자들에서 PAD는비교적흔한합병증으로이러한환자들에대한 PAD에대한선별검사및적극적인예방이필요할것이다. 요약연구배경 : PADSEARCH 연구는죽상경화증의고위험인자를내재한아시아지역의제2형당뇨병환자에서말초동맥질환 (peripheral arterial disease, PAD) 의유병률과임상적특징을파악하기위해시행된대단위연구이다. 대상환자및방법 : 2003년 10월부터 2004년 3월까지고혈압, 흡연, 이상지질혈증등의위험인자를가지는 50세이상의제2형당뇨병환자 6,625명을대상으로한국, 중국, 대만, 홍콩, 인도네시아, 태국, 필리핀등아시아의 7개연구지역에서본연구가시행되었다. Fukuda vascular profile VS1000을사용하여대상환자들의 anklebrachial index (ABI) 와 brachialankle pulse wave velocity (bapwv) 를측정하여 PAD를진단하였고환자들의특성에따라세분하여임상적특징을살펴보았다. 결과 : 환자들의평균연령은 63.7 ± 8.2세로이들의평균당뇨병유병기간은 10.3 ± 8.0년이었으며전체환자의 17.7% 인 1,172명의환자에서 ABI 0.9 이하인 PAD로진단되었다. PAD 환자들은당뇨병및고혈압의유병기간이유의하게길고당화혈색소가높았으며체질량지수가유의하게낮았다. 지질관련항목에서는중성지방만이 PAD 유무에따른유의한차이를보여주었다. 성별에따라비교했을때 ABI가정상인환자에서는여자의평균 ABI와 bapwv는남자보다유의하게낮았다. 하지만 PAD 환자군에서남자의평균 ABI와 bapwv가여자보다유의하게낮아서성별에따른유의한차이를보였다. 다변량분석결과성별, 연령, 체질량지수, 흡연, 이전대혈관합병증의과거력, 당뇨병의유병기간등은 PAD에대한독립적인위험인자였다. 결론 : 아시아의제2형당뇨병환자들에있어서말초동맥질환은죽상경화증과관련된흔한합병증이다. PAD는성별에따른유의한특성이있으며여러위험인자들과독립적인연관성을보인다. 그러므로고위험군의제2형당뇨병환자 에서 PAD에대한선별검사및치료가강조되어야한다. 감사의글 The OIAA Co., Ltd. (Otsuka International Asia, Arab Division at Korea Otsuka Pharmaceutical Company) will give the expenses for study. Fukuda Densi Co., Ltd. will be in charge of import and transportation of VaSera VS1000. 참고문헌 1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J: Global burden of hypertension: Analysis of worldwide data. Lancet 365:217223, Yanovski SZ, Yanovski JA: Obesity. N Engl J Med 346:591602, King H, Aubert RE, Herman WH: Global burden of diabetes, : Prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 21: , Fuster V, Gotto AM Jr: Risk reduction. Circulation 102(suppl 4):IV94IV102, Hirsch AT, Criqui MH, TreatJacobson D, Regensteiner JG, Creager MA, Olin JW, Krook SH, Hunninghake DB, Comerota AJ, Walsh ME, McDermott MM, Hiatt WR: Peripheral arterial disease detection, awareness, and treatment in primary care. JAMA 286: , McDermott MM, Kerwin DR, Liu K, Martin GJ, O'Brien E, Kaplan H, Greenland P: Prevalence and significance of unrecognized lower extremity peripheral arterial disease in general medicine practice. J Gen Intern Med 16:384390, Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, Polak J, Fried LP, Borhani NO, Wolfson SK: Anklearm index as a marker of atherosclerosis in the cardiovascular health study. Cardiovascular heart study (CHS) collaborative research group. Circulation 88:837845, Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG, Whiteman M, Dunbar J, Housley E, Ruckley CV: Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidemiol 25: , Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) 300

12 이상열외 15인 : 죽상경화증의고위험인자를내재한제2형당뇨병환자에서말초동맥질환의유병률및임상적특징에대한다기관공동연구 Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285: , Smith FB, Lowe GD, Lee AJ, Rumley A, Leng GC, Fowkes FG: Smoking, hemorheologic factors, and progression of peripheral arterial disease in patients with claudication. J Vasc Surg 28:129135, Fowkes FG, Housley E, Riemersma RA, Macintyre CC, Cawood EH, Prescott RJ, Ruckley CV: Smoking, lipids, glucose intolerance, and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischemic heart disease in the Edinburgh artery study. Am J Epidemiol 135:331340, Hooi JD, Stoffers HE, Kester AD, Rinkens PE, Kaiser V, van Ree JW, Knottnerus JA: Risk factors and cardiovascular diseases associated with asymptomatic peripheral arterial occlusive disease. The Limburg PAOD Study. Peripheral Arterial Occlusive Disease. Scand J Prim Health Care 16:177182, Lowe GD, Fowkes FG, Dawes J, Donnan PT, Lennie SE, Housley E: Blood viscosity, fibrinogen, and activation of coagulation and leukocytes in peripheral arterial disease and the normal population in the Edinburgh artery study. Circulation 87: , Murabito JM, D'Agostino RB, Silbershatz H, Wilson WF: Intermittent claudication. A risk profile from the Framingham heart study. Circulation 96:4449, Leibson CL, Ransom JE, Olson W, Zimmerman BR, O'Fallon W M, Palumbo PJ: Peripheral arterial disease, diabetes, and mortality. Diabetes Care 27: , Gregg EW, Sorlie P, PauloseRam R, Gu Q, Eberhardt MS, Wolz M, Burt V, Curtin L, Engelgau M, Geiss L: Prevalence of lowerextremity disease in the US adult population 40 years of age with and without diabetes: National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 27: , Dolan NC, Liu K, Criqui MH, Greenland P, Guralnik JM, Chan C, Schneider JR, Mandapat AL, Martin G, McDermott MM: Peripheral artery disease, diabetes, and reduced lower extremity functioning. Diabetes Care 25:113120, Hiatt WR: Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 344: , Kubo T, Miyata M, Minagoe S, Setoyama S, Maruyama I, Tei C: A simple oscillometric technique for determining new indices of arterial distensibility. Hypertens Res 25:351358, Yamashina A, Tomiyama H, Takeda K, Tsuda H, Arai T, Hirose K, Koji Y, Hori S, Yamamoto Y: Validity, reproducibility, and clinical significance of noninvasive brachialankle pulse wave velocity measurement. Hypertens Res 25:359364, Weisell RC: Body mass index as an indicator of obesity. Asia Pac J Clin Nutr 11(suppl 8):S681684, Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D, Bots ML, Hofman A, Grobbee DE: Peripheral arterial disease in the elderly: The Rotterdam study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:185192, Gofin R, Kark JD, Friedlander Y, Lewis BS, Witt H, Stein Y, Gotsman MS: Peripheral vascular disease in a middleaged population sample. The Jerusalem lipid research clinic prevalence study. Isr J Med Sci 23: , Criqui MH, Fronek A, BarrettConnor E, Klauber MR, Gabriel S, Goodman D: The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 71:510515, O'Rourke MF, Pauca A, Jiang XJ: Pulse wave analysis. Br J Clin Pharmacol 51:507522, Tseng CH: Prevalence and risk factors of peripheral arterial obstructive disease in Taiwanese type 2 diabetic patients. Angiology 54:331338, Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O, Voutilainen E, Pyorala K: 5year incidence of atherosclerotic vascular disease in relation to general risk factors, insulin level, and abnormalities in lipoprotein composition in noninsulindependent diabetic and nondiabetic subjects. Circulation 82:2736, MacGregor AS, Price JF, Hau CM, Lee AJ, Carson MN, Fowkes FG: Role of systolic blood pressure and plasma triglycerides in diabetic peripheral arterial disease. The Edinburgh artery study. Diabetes Care 22:453458,