정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 김민지 1, 2 장건호 2 이학영 3 김선미 2 류창우 2 신원철 3 이수열 1 목적 : 자기공명영상을이용한치매연구에서삼차원 T1강조뇌구조영상으로뇌기능을분석할경우복셀기반형태분석방법이이용된다. 그러나일

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규철 남
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1 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 김민지 1, 2 장건호 2 이학영 3 김선미 2 류창우 2 신원철 3 이수열 1 목적 : 자기공명영상을이용한치매연구에서삼차원 T1강조뇌구조영상으로뇌기능을분석할경우복셀기반형태분석방법이이용된다. 그러나일반적으로 The Montreal Neurological Institute (MNI) 152 라는젊은서양성인뇌로만들어진표준판에정규화되고이는분석오차가생길수있어한국노인및치매환자의뇌를분석할경우부정확한결과를초래한다. 따라서, 본연구의목적은뇌분석을최적화하기위해한국노인및치매환자의뇌구조영상의표준판을개발하는데있다. 대상및방법 : 검사장비는 3테슬러를이용하였으며 8채널 SENSE (sensitivity encoding) 머리코일을이용하였다. 펄스열은삼차원 T1 강조터보경사자장타입으로뇌의해부학영상을획득하였다. 신경심리검사점수결과에따라정상노인 43명, 경도인지장애환자 44명, 알츠하이머성치매환자 36명의세그룹으로나누었다. 일반선형모델방정식을사용하여나이와성별및질환간의차이에의한인자를고려하였으며, 평가된인자는쌍일치접근방법으로한국노인과치매환자의뇌표준판을만들었다. 두표준판의 Talairach 기준점에따른평균거리와뇌실의거리를계산하였다. 또한뇌전체영역에서회백질과백질을확률이 50% 이상인복셀개수를세어회백질과백질의영역을계산하였다. 결과 : 최종뇌표준판은 MNI152뇌표준판과비교했을경우공간분해능이높았고, 평균거리와뇌실의크기에서차이가있었다. 회백질및백질의영역은본연구에서개발한뇌표준판의회백질과백질모두에서더적었고, 백질보다회백질에서더많은차이가있었다. 결론 : 본연구에서개발한한국뇌표준판은앞으로한국노인과치매환자의질환을분석하는연구에유용할것으로생각된다. 서론구조적자기공명영상 (Structural Magnetic Resonance Imaging, MRI) 과기능적자기공명영상 (functional Magnetic Resonance Imaging, fmri) 을이용한임상적용및인지과학연구가많이진행되고있다. 현재가장많이사용 되는대표적인뇌구조펄스열 (pulse sequence) 로삼차원 T1 강조 (3Dimension-T1 Weighted Imaging) 영상을얻을수있는 MPRAGE (Magnetization Prepared Rapid acquisition Gradient Echo) (1) 혹은 SPGR (Spoiled Gradient-Recalled) (2) 방법이있다. 삼차원 T1강조뇌구조영상을이용한특정영역을분석하기위하여관심영역 (Region of interest, ROI) 방법이사용되나, 이방법은주관적인판단 대한자기공명의과학회지 14: (2010) 1 경희대학교대학원생체의용공학과 2 경희대학교의과대학강동경희대학교병원영상의학과 3 경희대학교의과대학강동경희대학교병원신경과 * 본연구는보건복지가족부보건의료연구개발사업의지원에의하여이루어진것임 (A092125). 접수 : 2010 년 9 월 30 일, 수정 : 2010 년 11 월 29 일, 채택 : 2010 년 11 월 30 일통신저자 : 장건호, ( ) 서울시강동구상일동 149 번지, 경희대학교의과대학부속강동경희대학교병원영상의학과 Tel. (02) Fax. (02) ghjahng@gmail.com

2 김민지외 에의해평가에오차가존재할수있다 (3). 복셀기반형태분석 (Voxel-Based Morphometry, VBM) 을통한삼차원T1강조뇌구조영상방법은회백질감소 (gray matter loss) 또는백질의신호강도를이용한특정부위의부피차이를관찰하는방법으로두뇌전체를분할 (Segmentation) 하여뇌의전체적인변화를객관적으로조사할수있다는장점을가지고있다 (4). VBM 분석을위해서는뇌표준판 (brain template) 에맞춰공간정규화 (Spatial normalization) 하는과정을통하여위치정보를얻는다 (5). 현재삼차원 T1강조영상뿐만아니라뇌확산강조 (diffusion-weighted imaging, DWI) 및확산텐서 (diffusion tensor imaging, DTI) 혹은동맥라벨링 (arterial spin labeling, ASL) 을이용한뇌관류 (cerebral perfusion imaging) 에서도 VBM 방법을이용한뇌변화연구가활발하게진행되고있다. 이때에도삼차원 T1강조영상을이용한뇌표준판을많이이용하게된다. 최근들어고령인구의급격한증가때문에 MRI를이용한치매환자에대한뇌연구가많이진행되고있다. 치매는나이가들어감에따라뇌가후천적인외상이나질병등외부적인요인에의해손상되거나파괴되어점진적인기억력장애와함께한가지이상의인지기능장애를말하며뇌의조직학적변화가나타난다 (6). 노인치매의종류에는여러가지가있는데그중에서알츠하이머성 (Alzheimer s disease) 은치매의 50% 를차지할정도의기억, 사고및행동에장애를초래하는뇌의진행성, 퇴행성질병이다. 노인및치매환자에대한뇌연구를할경우에도 VBM을통한분석이필요하다 (7, 8). 이는해마 (hippocampus) 혹은내후각내피질 (entorhinal cortex) 과같은조직의손상또는특질상취약한뇌영역을관찰하므로정상노인에서경도인지기능장애 (Mild Cognitive Impairment, MCI) 혹은알츠하이머성치매 (Alzheimer s disease, AD) 환자로전환됨을예측할수있다 (9). 그예로, 알츠하이머성치매환자에서 3차원뇌구조 T1 강조영상을이용한회백질감소 (7, 10), 알츠하이머성치매에서 Voxel-based DTI 분석 (11), 알츠하이머성치매에서 ASL를이용한 perfusion 분석 (12) 등이보고된바있다. 현재쥐 (13), 토끼 (14) 등의동물의뇌, 신생아 (15) 혹은젊은정상한국인 (16, 17) 혹은국내어린이 (18) 등을대상으로한표준판이개발되었으며계속해서임상에필요한여러표준판들이개발중에있다. 이들표준판을이용할경우각연구에서보고한것과같이개개의객체를표준좌표화하여군간비교를하거나개개인분석을할경우보다정밀하게분석을할수있는특징이있다. 따라서분석결과의신빙성을높이기위해서는연구하고자하는객체에대한특정표준판을만들어서사용하는것이바람직하다. 일반적으로VBM 분석을위해서많이사용되는뇌표준판은몬트리올신경과학연구소 (Montreal Neurological Institute, MNI) 152 에서개발한뇌표준판을사용하고있다. MNI 표준판을통해뇌영상을맞출때개개인의뇌를 Talairach 좌표로 표준좌표화하여이용하고있다 (19). MNI152 표준판은평균연령이27.8세 (± 5.1) 로젊은정상청년의뇌를이용하여만들어졌으며오른손잡이서양인의뇌를바탕으로하고있다 (20). 한국인노인과치매에대한뇌영상을분석할경우에도서양성인을기준으로한뇌표준판에맞추게된다. 하지만유럽인과일본인의뇌형태를비교했을때인종이나성별에따라서뇌반구의크기와모양이다르다고보고하였다 (21). 또한연령과성별에따른정상한국인뇌실의계측학적연구에서연령이높을수록뇌실의크기가크다고보고되었다 (22). 그러므로 MNI 뇌표준판로한국노인뇌를분석할경우, 인종에의한오차나연령과성별에의한형태적기능적인오차가생길수있어한국인의노화에따른뇌기능연구에부정확한결과를가져올수있다. 이때문에어린환자군혹은나이가많은노인환자군에서얻은영상을분석하기위해서는연구중심의표준화된특정뇌표준판이필요하다. 현재까지어린이뇌를바탕으로하거나 20대와 40대한국인정상남녀를대상으로한뇌표준판은많이보고되었으나, 아직까지한국노인이나치매환자를위한한국인뇌표준판에대한자료가부족한실정이다. 따라서본연구의목적은 50대에서 80대사이의한국정상노인 (Cognitive Normal), 경도인지장애 (Mild Cognitive Impairment) 환자, 알츠하이머성치매 (Alzheimer s disease, AD) 환자군의삼차원T1강조영상을각회백질 (Gray matter), 백질 (White matter) 뇌척수액 (Cerebrospinal Fluid) 의조직맵 (tissue maps) 으로분할한뒤특정뇌표준판을만들고 MNI152 표준판과비교하여한국노인및치매환자의뇌분석을최적화하기위한방법을연구하는데있다. 대상및방법대상본연구는연구를주관한기관의임상실험인증을받은후에실시하였으며, 모든피험자에서참여동의서를획득하고연구를진행하였다. 대상군은표준신경심리검사 (Seoul Neuropsychological Screening Battery, SNSB) 를수행하고 MRI뇌영상을얻었다. SNSB검사는주의집중능력, 언어및그와관련된기능, 시공간기능, 기억력및전두엽, 집행기능의 5가지인지영역을평가함으로써치매환자를진단하는신경심리검사이다. 피험자군의분류는 SNSB 검사를바탕으로이루어졌다. 본연구에참여한총피험자는 148명이었으며이중 25명은피험자의움직임이나 MRI뇌영상을판독한결과뇌에병변이있는경우로본연구에서배제되었다. 최종적으로정상노인 43명 ( 평균나이64.9세 ; 표준편차7.6세 ; 나이범위50-82세 ; 남자15 명, 여자28명 ), MCI환자44명 ( 평균나이67.7세 ; 표준편차7.69 세 ; 나이범위50-83세 ; 남자20명, 여자22명 ),AD환자36명 ( 평균나이72.7세 ; 표준편차9.2세 ; 나이범위53-87세 ; 남자7명, 여자29명 ) 이본연구에포함되었다. 이들을정리한내용이 Table 1에있다

3 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 삼차원 T1 강조 MRI 영상획득검사장비는 3테슬러 (Tesla) 자기공명영상장치 (Philips, Achieva, Best, The Netherlands) 를이용하였으며 8 채널 SENSE (Sensitivity encoding) 머리코일을이용하였다. 사용한펄스열 (pulse sequence) 은뇌척수액신호를최소화시킬수있는반전 (inversion recovery) T1 강조터보경사자장타입의삼차원T1강조영상이고, 사용된인자는다음과같다. 반향시간 (echo time, TE)=3.7 ms, 반복시간 (repetition time, TR)=8.1 ms, 반전시간 (inversion time, TI)= ms, 시야 (field of view)= mm, 매트릭스크기 (matrix size)= mm, 복셀크기 (voxel size)=1 1 1 mm, 영상획득방향 = 시상면 (sagittal), 절편두께 (slice thickness)=1 mm, 절편수 (Slice)=326, 슬라이스방향평행인자 (SENSE factor)=2.5, 숙임각 (Flip angle)=8 로총영상획득시간은 4분 35초였다. per class = voxels로하였고지역적으로이미지를최적화하기위해아핀조정 (affine Regularisation) 과조직맵을등록시키기위한뒤틀림조정 (Warping Regularisation)=1, 뒤틀림주파수끊어버림 (Warp Frequency cutoff) 은 25 mm로하였으며비선형조정 (nonlinear regularization) 은 very light regularization 으로하였다. FWHM (full width half maximum) 은 70 mm 로중첩적분하여편평화 (smoothing) 하였다. 회백질, 백질, 뇌척수액의조직맵을평균영상에비선형방법 (Non-linear only) 으로정규화하고최종적으로삼차원복셀크기를 mm로하였다. 분할은변화가없으면끝나도록하였으며, 뇌구조영역분할 (segmentation) Fig. 1에서는본연구에서뇌표준판을얻기위하여사용한각단계를나타내고있다. 영상을표준판으로정합하는과정의오차를줄이기위하여총 123명각각의삼차원 T1강조뇌영상을전교련 (anterior commissure, AC) 과후교련 (posterior commissure, PC) 선을중심으로위치조정하였다. 다음으로 SPM5 (Statistical Parametric Mapping 5, Wellcome Departmentof Imaging Neuroscience, University College London, UK) 프로그램에서제공한 VBM5(Voxel-Based Morphometry 5) 소프트웨어 [23] 를사용하여각삼차원 T1강조뇌구조를회백질 (Gray Matter), 백질 (White Matter), 뇌척수액 (Cerebrospinal Fluid) 의조직맵 (Tissue maps) 으로분할하였다. 회백질, 백질, 뇌척수액과각각에공유되는 cluster의세기분포를위해 Gaussians Table 1. Demographic Data of Study Population CN MCI AD Subjects *Age (years± SD) 64.9 (±7.6) 67.7 (±7.6) 72.7 (±9.2) # Gender Male Female Data are listed as the mean ± standard deviation. CN: Cognitive Normal. MCI: Mild Cognitive Impairment. AD: Alzheimer s disease. # Gender: statistically significant difference between MCI and AD (p = 0.007), but no significant differences between CN and MCI (p = 0.22) or between CN and AD (p = 0.13) *Age: statistically significant difference between CN and AD (p = ) and between MCI and AD (p = 0.01), but no significant d- ifference between CN and MCI (p = 0.08) Fig. 1. Flowchart for the brain template creation. In this study, we use two separated steps, VBM5 and TOM. GM: Gray matter WM: White matter CSF: Cerebrospinal Fluid VBM: Voxel-Based Morphometry TOM: Template-O-Matic

김민지외 만일변화가있으면다시처음부터모든과정을되풀이하였다 (24). 뇌구조영상표준판 (brain template) 생성 VBM5를이용하여얻은모든대상의삼차원T1강조영상과분할된조직맵 ( 회백질, 백질, 뇌척수액 ) 의뇌표준판을만들기위해 SPM5프로그램의 TOM (Template-O-Matic) 소프트웨어를사용하였다 (25).

나이를인자로사용한이유는전체피험자의나이분포가 50~87세로넓게분포되었기때문이며, 나이에대한회귀모델 (regression model) 을 3차다항식으로계산을하였다 (26). 성별을인자로사용한이유는치매환자가대체적으로여성에많이발병되고본연구에이용된피험자의경우남자와여자간의성별의차이가있기때문이다.

4 김민지외 만일변화가있으면다시처음부터모든과정을되풀이하였다 (24). 뇌구조영상표준판 (brain template) 생성 VBM5를이용하여얻은모든대상의삼차원T1강조영상과분할된조직맵 ( 회백질, 백질, 뇌척수액 ) 의뇌표준판을만들기위해 SPM5프로그램의 TOM (Template-O-Matic) 소프트웨어를사용하였다 (25). 표준판을만드는과정은평가 (estimation) 와표준판생성 (creation) 두단계로이루어졌다. 첫번째평가단계는나이 (age) 와성별 (gender), 환자군 (differential diagnosis, DDX) 에따른영향을고려하기위하여다중회기모델 (multiple regression model) 을사용하였다. 나이를인자로사용한이유는전체피험자의나이분포가 50~87세로넓게분포되었기때문이며, 나이에대한회귀모델 (regression model) 을 3차다항식으로계산을하였다 (26). 성별을인자로사용한이유는치매환자가대체적으로여성에많이발병되고본연구에이용된피험자의경우남자와여자간의성별의차이가있기때문이다. 또한환자군을인자로사용한이유는세가지 ( 정상군, 경도인지장애군, 치매환자군 ) 다른군간의 차이점을보정해주기위해서이다. 따라서우리의모델을평가하기위하여일반선형모델 (general linear model) 방정식을사용하였고최종적으로나타나는영상은각복셀에대한나이에따른 4개의인자와하나의성별및하나의 DDX 차이에따른조직맵을얻었다. 다음으로위에서얻어진평가된파라미터인자를이용하여각각의변수와피험자에대한 T1강조영상 (Whole brain) 과조직맵 ( 회백질, 백질, 뇌척수액 ) 을만든후최종적으로평균된표준판을만드는방법인쌍일치접근법 (Matched pairs approach) 을사용하여최종표준판생성하였다. 뇌표준판의평가 Fig. 2는완성된한국노인및치매환자의뇌표준판과 SPM5에서제공된 MNI152 뇌표준판의각기준점들간의평균거리를나타낸영상이다. 뇌의모양과크기를조사하기위해 8개의 Talairach 기준점 (Talairach reference point) 이정의되었다 (19). 본연구에서는이중에서 6개의기준점을선택하여각기준점들간의거리를계산하였고정의된기준점은다음과같다. Anterior Point (AP) 는이마엽겉질의가장앞 Fig. 2. Measured parameters shown on the images of the smoothed our brain template (a, c) and the MNI- 152 template (b, d). The solid lines show the center position (0, 0, 0) in x, y z plane. The upper and lower dotted lines show the length of the SP-IP size and the middle dotted line is the length of the AP-PP line. The vertical lines show the length of the RP-LP line. a b c d

Table 2. Charateristics of the Two Standard Brain Templates 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 MNI152 # Template size (mm) 091 109 91 157 189 156 # Resolution (mm) 002 2 2 1 1 1 *Age effect 027.

5 Table 2. Charateristics of the Two Standard Brain Templates 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 MNI152 # Template size (mm) # Resolution (mm) *Age effect (±5.1): No (±8.6): Yes *Gender effect (M/F) M (n=52)/f (n=48): No M (n=42)/f (n=81): Yes *DDX CN (n=100): No CN (n=43)/mci (n=44)/ad (n=36): Yes &ngm &nwm X=AP-PP(mm) Y=RP-LP(mm) Z=SP-IP(mm) ventricle _a (mm) ventricle _b (mm) ventricle _c (mm) ventricle _d (mm) ventricle _e (mm) # Template size (mm) and resolution (mm): X Y Z. *Age, gender and DDX effects were considered in our template (Yes), but not in the MNI (No). & normalized gray matter or white matter percentage: ngm or nwm equals to the number of GM voxels multipled by 100% devided by the total IC voxels more than 50% of GM or WM, respectively. DDX: differential diagnosis, GM: gray matter, WM: white matter, IC: Intracranial, AP: anterior point, PC: posterior point, RP-LP: right point-left point, SP-IP: superior point- inferior point OURS Fig. 3. Measured distances (mm) of the ventricle area for selecting landmark sites in the MNI-152 template (Upper left and bottom left) and the smoothed our brain template (Upper right and bottom right)

6 김민지외 의점으로, Posterior Point (PP) 는뒤통수엽겉질의가장뒤의점이다. 오른쪽지점 (Right point, RP) 은우반구마루엽관자엽겉질의가장가쪽의점으로, 왼쪽지점 (Left point, LP) 은좌반구마루엽관자엽겉질의가쪽의점으로, (Superior point, SP) 는마루엽겉질의가장위의점으로, (inferior point, IP) 는관자엽겉질의가장아래의점이다. a 와 b영상은각각한국노인및치매환자에서의뇌표준판과 MNI152뇌표준판을시상면으로나타낸것이다. 실선은 x, y, z 좌표에서 (0, 0, 0) 을갖는중심점을나타내고맨위와맨아래흰색점선들은각각 SP와 IP를나타낸다. 가운데흰색점선은 AP와 PP선을지나는기준점이다. c와 d는각각한국노인및치매환자의뇌표준판과 MNI152 표준판을횡단면으로나타낸영상이다. 수직으로표시된흰색점선들은각각 RP를지나는선과 LP를지나는선을나타낸다. 본연구에서는각각의평균거리를수동으로계산하였으며이것을정리한내용이 Table 2에있다. Fig. 3 은뇌실의크기를계산하기위해 a부터 e까지의특정거리를선택하였고각각을흰색점선으로표시하였다. 왼쪽영상은 MNI152 뇌표준판의시상면 ( 위 ) 과횡단면 ( 아래 ) 을보여주고있고, 오른쪽영상은한국노인및치매환자뇌표준판의시상면 ( 위 ) 과횡단면 ( 아래 ) 를보여주고있다. a부터 e까지거리를계산한결과는 Table 2에정리하였다. 결과 Table 1은본연구에참여한피험자의수와그에따른각군에서의평균연령및성별결과이다. student t-test를이용한각군간의성별의차이는정상인과 MCI환자 (p = 0.22) 와정상인과 AD환자 (p = 0.13) 사이에서통계적으로유의한차이가없었지만 (p > 0.05), MCI환자와 AD환자간 (p = 0.007) 에는성별에따른유의한차이가있었다 (p < 0.05). 나이에따른차이에서정상인과 MCI환자 (p = 0.08) 에서차이가없었고 (p > 0.05), 정상인과AD환자 (p = ) 및 MCI환자와AD환자 (p = 0.01) 간의비교에서는유의한차이가있었다 (p < 0.05). 성별과나이에유의한차이가있었으므로, 본연구에서만드는뇌표준판에전체피험자의성별을공변량값으로사용하였고, 전체피험자에대한나이와 3개의피험자군 (CN, MCI, AD) 에대해서도뇌표준판을생성할때에공변량값으로사용하였다. Fig. 4는 VBM5 소프트웨어를이용한대표적인각한명의정상인 (CN), MCI환자, AD환자에대한공간정규화후의삼차원 T1강조 (Whole brain) 및회백질 (GM), 백질 (WM), 뇌척수액 (CSF) 조직맵의분할한결과이다. 세명모두에서조직맵이명확하게관찰됨을확인할수있다. 본연구에서사용한 VBM5 소프트웨어가정상인과환자군모두에서조직맵을잘 Fig. 4. Representative segmented images obtained in a cognitively normal (CN) control subject (upper row), in a patient with mild cognitive impairment (MCI, middle row), and in a patient with Alzheimer s disease (AD, bottom row). Each subject is a 70 years-old woman. GM: Gray matter WM: White matter CSF: Cerebrospinal Fluid

정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 분할하여뇌표준판및표준조직맵이생성되는데큰문제가없음을알수있었다. Fig. 5은 TOM 소프트웨어를이용하여쌍일치접근 (matched pairs approach) 방법을이용한전체피험자에서얻은삼차원뇌표준판 (Fig. 3a) 과그에따른회백질 (Fig. 3b), 백질 (Fig.

5a에서보여준 3차원 T1 표준영상을 2차원횡단면뇌표준판 (transverse brain template) 으로다시보여준영상이다. 시야는 157 189 156 mm로 MNI152 표준판의시야 182 218 182 mm와비교할때매우높은신호와해상도를보여주고있다. Fig.

나이인자 (age) 는회귀모델 (regression model) 을 3차다항식으로정의하여계산한결과값이고, 전체피험자에대한성별인자 (gender) 및환자군간의인자 (DDX) 에따른변화가나타나있다. Table 2는정규화된 MNI152표준판과본연구에서개발한뇌표준판각각의특징을비교한결과이다.

7 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 분할하여뇌표준판및표준조직맵이생성되는데큰문제가없음을알수있었다. Fig. 5은 TOM 소프트웨어를이용하여쌍일치접근 (matched pairs approach) 방법을이용한전체피험자에서얻은삼차원뇌표준판 (Fig. 3a) 과그에따른회백질 (Fig. 3b), 백질 (Fig. 3c), 뇌척수액 (Fig. 3d) 조직맵의표준뇌영상이다. 현재 SPM5에서사용하고있는 MNI152 뇌표준판에서복셀크기 mm과비교하면노인및치매환자의뇌표준판의복셀크기는 mm로공간분해능 (spatial resolution) 이높았다. Fig. 6은 Fig. 5a에서보여준 3차원 T1 표준영상을 2차원횡단면뇌표준판 (transverse brain template) 으로다시보여준영상이다. 시야는 mm로 MNI152 표준판의시야 mm와비교할때매우높은신호와해상도를보여주고있다. Fig. 7은최종뇌표준판평가 (estimation) 과정에서일반선형모델 (general linear model) 방정식을이용한값에따른피험자군에대한 3차원 T1영상및조직맵 ( 회백질, 백질, 뇌척수액 ) 표준판의최소제곱방법의변수에따른변화 (beta) 이 다. 나이인자 (age) 는회귀모델 (regression model) 을 3차다항식으로정의하여계산한결과값이고, 전체피험자에대한성별인자 (gender) 및환자군간의인자 (DDX) 에따른변화가나타나있다. Table 2는정규화된 MNI152표준판과본연구에서개발한뇌표준판각각의특징을비교한결과이다. 회백질과백질은뇌전체영역중에서회백질과백질의영역을확률이 50% 이상인복셀개수를세어계산하였다. 회백질의경우한국노인및치매환자의뇌표준판은 MNI152에비하여약 20% 적었고, 백질의경우 2.2% 더적었다. 대체적으로본연구에서개발한뇌표준판의회백질과백질의영역이작았고, 백질보다회백질에서더많은차이가있었다. 고찰본연구에서는자기공명영상을이용한한국노인및치매환자에서뇌기능의활성화된영역을찾기위한복셀기반형태분석 (Voxel-Based Morphometry, VBM) 을위하여삼차원T1 강조뇌구조영상을분할하고특정뇌표준판을만드는연구를 Fig. 5. The created standard brain templates of three-dimensional T1- weighted (a) and the corresponding tissue maps of gray matter(gm, b), white matter (WM, c), andcerebrospinal fluid (CSF, d). a b c d

8 김민지외 시행하였다자기공명영상은점차고령화가가속화함에따른한국인노인및알츠하이머성치매환자의활성화된뇌영역을분석하는연구에널리기여하고있다 (27). 특히삼차원T1강조혹은삼차원MPRAGE 뇌구조영상방법을이용한뇌세포분할과회백질의위축 (atrophy) 의분석등을통한조직의손상또는특질상취약한뇌영역의관찰과뇌기능의활성화된영역을찾기위한복셀기반형태분석방법이가장보편적으로사용되고있다 (4). 그예로알츠하이머성치매환자에서삼차원뇌구조 T1 강조영상을이용한회백질감소혹은 Voxel-based DTI (11) 분석혹은알츠하이머성치매환자에서ASL을이용한뇌관류영상분석 (12) 등이보고된바있다. 이러한알츠하이머성치매에서의형태분석을위해각대상자의삼차원T1강조영상을뇌표준판 (brain standard template) 에맞춰공간정규화 (spatial normalization) 하여위치정보를얻는다 (5). SPM프로그램에서일반적으로사용되는표준뇌모형은서양의젊은성인 ( 평균 27.8세, 표준편차 5.1) 으로만든 MNI152 표준판이다 (20). MNI152표준판에직접한국노인및치매환자의뇌를공 간정규화할경우인종또는성별, 나이에따른형태학적, 기능적오차로인해부정확한정보를제공할수있다 (21, 22). 평균한국인뇌의길이와 MNI 뇌표준판의길이를비교한연구에서한국인평균세로길이는남자는 16.5 cm, 여자는 15.6 cm로, 가로길이는남자는 14.3 cm, 여자는 13.5 cm로, 높이길이는남자는 12.1 cm, 여자는 11.4 cm로 MNI의뇌에서세로 18.3 cm, 가로 14.2 cm, 높이 13.3 cm와비교할때많은차이가있다고보고되었다 (17). 이러한오차때문에각대상자에맞는뇌표준판을만드는연구가많이진행되고있는데현재까지동물을대상으로한뇌표준판과 (13, 14), 신생아 (15) 혹은 20대에서 40대사이의정상한국인 (16, 28) 혹은국내어린이 (18) 등을대상으로한표준판이개발되었으며계속해서임상에필요한여러표준판들이개발중에있다. 그러나아직까지한국노인이나치매환자를위한한국인뇌표준판에대한자료가부족한실정이고나이가많은노인환자군에서얻은영상을분석하기위해서는연구중심의표준화된특정뇌표준판이필요하다. 본연구에서구조영역별표준판을완성하기위하여 SPM5프 Fig. 6. The created standard brain template of three-dimensional T1-weighted images was shown as the axial plane slices

정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 로그램에서제공된VBM5 소프트웨어 (23) 를이용하여뇌구조를회백질 (Gray matter, GM), 백질 (White matter, WM) 및뇌척수액 (Cerebrospinal Fluid, CSF) 으로분할하여조직맵 (tissue maps) 으로구분하였다.

9 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 로그램에서제공된VBM5 소프트웨어 (23) 를이용하여뇌구조를회백질 (Gray matter, GM), 백질 (White matter, WM) 및뇌척수액 (Cerebrospinal Fluid, CSF) 으로분할하여조직맵 (tissue maps) 으로구분하였다. 그결과각각의조직맵이명확하게관찰되었고본연구에서사용한 VBM5 소프트웨어가정상인과환자군모두에서조직맵을잘분할하여뇌표준판및표준조직맵이생성되는데큰문제가없음을알수있었다 (Fig. 2). 분할된구조조직별뇌표준판을만들기위해 TOM 소프트웨어 (25) 를이용한두단계를시행하였다. 첫번째단계는평가 (estimation) 로서나이와성별, 환자군차이에따른영향을얻기위하여다중회기모델 (multiple regression model) 방정식을사용하여변수에따른변화값 (beta) 을얻는과정이다. 나이를인자로사용한이유는전체피 험자의나이분포가 50~87세로넓게분포되었기때문이며나이에대한회기모델 (regression model) 로는 3차 (cubic) 로선택하여 3차다항식으로정의하여계산되었다 (26). 성별을인자로사용한이유는치매환자가대체적으로여성에많이발병되고본연구에이용된피험자의경우남자와여자간의성별의차이가있기때문에인자로선택하였고환자군차이를인자로사용한이유는세가지 ( 정상군, 경도인지장애군, 치매환자군 ) 다른군간의차이점을보정해주기위함이다. 이러한인자들은 student t-test를통한각군간의성별과나이를비교하여나타난결과를바탕으로선택되었다. 성별에서의차이는정상인 (CN) 과 MCI환자, 정상인과 AD환자사이에서통계적으로별차이가없었지만 (p > 0.05), MCI환자와 AD환자간에는유의한차이가있었다 (p < 0.05). 나이에따른차이에서는정상인 Fig. 7. Beta image volumes in a general linear model; The ages are the coefficients of the third order polynomial Maps from the second row to the sixth row represent beta image volumes in a general linear model of the standard templates caused by the co-varietiesof age, gender, and DDX. GM: Gray matter WM: White matter CSF: Cerebrospinal Fluid DDX: Differential diagnosis

10 김민지외 과 MCI환자에서는차이가거의없었지만 (p > 0.05) 정상인과 AD환자및 MCI환자와 AD환자간에는유의한차이가있었다 (p < 0.05) (Table1). 따라서우리의모델을평가하기위하여일반선형모델 (general linear model) 방정식을사용하여각복셀에대한 T1강조영상과회백질, 백질및뇌척수액의나이에따른 4개의인자와하나의성별및환자군간의차이에따른조직맵을얻었다 (Fig. 7). 다음으로생성 (creation) 단계를통해평가 (estimation) 된변화인자를이용하여공변량값을마찬가지로나이와성별로하여쌍일치접근 (matched pairs approach) 방법으로하여각각변수에대하여각조직맵을만들고한국노인및치매환자의뇌표준판을만들었다. 한국노인및치매환자의뇌표준판과 MNI152 뇌표준판의각기준점들간의평균거리를알기위해정의된8개의 Talairach 기준점 (Talairach reference point) 중에서본연구에서는 6개의기준점을선택하여각각의거리를수동적으로계산하였는데그결과로 AP-PP 거리에서 MNI152 뇌표준판은 mm, 한국노인의뇌표준판은 mm 이었고 RP-LP 거리는각각 131 mm, mm 이었으며 SP-IP 거리는각각 mm와 mm이었다 (Fig. 2). 또한 MNI 뇌표준판과한국노인및치매환자의뇌실의크기를알기위해 a부터 e까지의특정영역을선정하여각각에따른거리를수동적으로계산하였다. 그결과전반적으로두표준판에서뇌실의크기에따른차이가있었다 (Fig. 3). 두연구간에뇌표준판의크기 (template size) 가다르기때문에직접적인평균거리와뇌실의크기를비교하는데에는제한이있었다. 평균적으로이들표준뇌영상은현재 SPM5 프로그램에서사용하고있는 MNI152 뇌표준판의복셀크기 mm과비교하면한국노인및치매환자의뇌표준판의복셀크기는 mm로공간분해능 (spatial resolution) 이뛰어남을보여주었다. 회백질과백질의영역을조사하기위해서뇌전체영역에따른회백질과백질의확률이 50% 이상인복셀개수를세어계산하였다. 회백질의경우한국노인및치매환자의뇌표준판은 34.9% 이었고 MNI152뇌표준판은 54.9% 로본연구에서의뇌표준판이약 20% 적었고, 백질의경우각각 21.2% 와 23.4% 로본연구에서개발한뇌표준판이약2.2% 더적었다. 대체적으로본연구에서개발한뇌표준판의회백질과백질의영역이작았고, 백질보다회백질영역에서더많은차이가있었다. 비교한결과로보아연령간에차이와인종간의차이때문에발생한것으로판단된다. 이번연구에서제한점은피험자군간의성별과나이의차이가유의하게나타났는데뇌표준판을만드는과정에서성별, 나이별및환자군별에따른차이 (Differential diagnosis, DDX) 를고려하여만들어연구의단점을극복하였다고평가할수있다. 결 본연구는한국노인및치매환자들의뇌기능을분석하기위한삼차원T1강조영상을이용한복셀기반형태분석에서 SPM5 프로그램을이용해뇌표준판에공간정규화할경우분석오차를최소화하기위해서뇌구조영상의표준판을개발하는연구를시행하였다. 50~80대사이한국노인및치매환자에조직맵 ( 회백질, 백질및뇌척수액 ) 을분할한뒤, 평가 (estimation) 와생성 (creation) 과정을통해한국노인과치매환자의세분화된특정뇌표준판을완성하였다. 각기준점들간의평균거리와뇌실의거리를쟀을경우두표준판에유의미한차이가있었다. 그러나두연구간의뇌표준판과크기가다르기때문에크기를비교하는데는제한이있었다. 뇌전체영역에따른회백질및백질의영역를확률로계산하여비교한결과에서회백질과백질영역모두에서한국및치매환자의뇌표준판이더작았고, 백질의영역보다회백질에서더많은차이를보였다. 또한연구에맞는특별한대상으로개발한표준판이공간분해능과공간해상도가높음을보여주었다. 본연구에서개발한뇌표준판은앞으로한국노인과치매환자의질환을분석하는데에기여하고자한다. 나아가우리는 SPM5 프로그램을사용했는데현재까지 SPM8 프로그램이개발되어사용중에있고앞으로계속적인소프트웨어프로그램발전을통해더세밀한분할과평탄화, 운동물 (artifacts) 제거등을통한정확한분석과판단이가능해질것으로기대해본다. 론 참고문헌 1.Brant-Zawadzki, M, G.D. Gillan, and W.R. Nitz, MP RAGE: a three-dimensional, T1-weighted, gradient-echo sequence--initial experience in the brain. Radiology 1992;182: Yamashita E, et al. Evaluation of three-dimensional fast spoiled gradient recalled acquisition in the steady state (FSP- GR) using ultra magnetic field 3-Tesla MRI for optimal pulse sequences of T1-weighted imaging. Nippon Hoshasen Gijutsu Gakkai Zasshi 2006;62: Pruessner JC, et al. Volumetry of hippocampus and amygdala with high-resolution MRI and three-dimensional analysis software: minimizing the discrepancies between laboratories. Cereb Cortex 2000;10: Ashburner J. and K.J. Friston, Voxel-based morphometry--the methods. Neuroimage 2000;11: Evans AC, et al. Anatomical mapping of functional activation in stereotactic coordinate space. Neuroimage 1992;1: Braak, H. and E. Braak, Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991;82: Lim HK, Choi EH, and Lee CH, A voxel-based Morphometry of gray matter reduction in patients with dementia of the Alzheimer s type. Kor J Biol Psychia 2008;15: Kakeda, S. and Y. Korogi, The efficacy of a voxel-based mor

11 정상노인및경도인지장애및알츠하이머성치매환자에서의한국인뇌구조영상표준판개발 phometry on the analysis of imaging in schizophrenia, temporal lobe epilepsy, and Alzheimer s disease/mild cognitive impairment: a review. Neuroradiology, Frisoni GB, et al. The Clinical Use of Structural MRI in Alzheimer Disease. Nat Rev Neurol 2010;6: Choi SH, et al. Optimized VBM in patients with alzheimer s disease: gray matter loss and its correlation with cognitive function. J Kor Rad Soc 2005;53: Abe O, et al. Voxel-based analysis of the diffusion tensor. Neuroradiology, Jahng, GH and N. Schuff, Influence of selecting EPI readoutencoding bandwidths on arterial spin labeling perfusion MRI. MAGMA 2009;22: Schweinhardt P, et al. A template for spatial normalisation of MR images of the rat brain. J Neurosci Methods 2003;129: Tang S, et al. RABBIT: rapid alignment of brains by building intermediate templates. Neuroimage 2009;47: Kazemi K, et al. A neonatal atlas template for spatial normalization of whole-brain magnetic resonance images of newborns: preliminary results. Neuroimage 2007;37: Choi DY, et al. Development of Korean standard brain templates according to gender and age. The Korean J Aant 2004; 37: Lee JS, et al. Development of Korean standard brain templates. J Korean Med Sci 2005;20: Shin DH, et al. A study on the deviation of cluster based on template images of Korean children s brain SPECT image using the statistical parametic mapping. Kor Med Phys 2004; 15: Talairach, J. and P. Tournoux, Co-planar stereotaxic atlas of the human brain: 3-dimensional proportional system-an approach to cerebral imaging. Thieme Medical Publishers 1988: p Lancaster JL, et al. Bias between MNI and Talairach coordinates analyzed using the ICBM-152 brain template. Hum Brain Mapp 2007;28: Zilles, K, et al. Hemispheric shape of European and Japanese brains: 3-D MRI analysis of intersubject variability, ethnical, and gender differences. Neuroimage 2001;13: Chung SC, et al. The voumetric study of the ventricle in Korean according to age and gender. Kor J Anat 2005;38: May, A. and C. Gaser, Magnetic resonance-based morphometry: a window into structural plasticity of the brain. Curr Opin Neurol 2006;19: Wells WM, et al. Adaptive segmentation of MRI data. IEEE Trans Med Imaging 1996;15: Wilke M, et al. Template-O-Matic: a toolbox for creating customized pediatric templates. Neuroimage 2008;41: Franke K, et al. BrainAGE: a completely automated age estimation framework using structural MRI. 16th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping Barcelona, Spain 27.Karas G, et al. Precuneus atrophy in early-onset Alzheimer s disease: a morphometric structural MRI study. Neuroradiology 2007;49: Lee JS, et al. Development of Korean Standard Brain Templates. Kor Acad Med Sci 2005;20:

12 김민지외 J. Korean Soc. Magn. Reson. Med. 14: (2010) Development of a Korean Standard Structural Brain Template in Cognitive Normals and Patients with Mild Cognitive Impairment and Alzheimer s Disease Min-Ji Kim 1, 2, Geon-Ho Jahng 2, Hack-Young Lee 3, Sun-Mi Kim 2, Chang-Woo Ryu 2, Won-Chul Shin 3, Soo-Yeol Lee 1 1 Department of Biomedical Engineering, Kyunghee University, Youngin 2 Department of Radiology, Kyunghee University Hospital-Gangdong, School of Medicine, Kyunghee University, Seoul 3 Department of Neurology, Gangdong Kyunghee University Hospital-Gangdong, School of Medicine, Kyunghee University, Seoul Purpose : To generate a Korean specific brain template, especially in patients with Alzheimer s disease (AD) by optimizing the voxel-based analysis. Materials and Methods : Three-dimensional T1-weighted images were obtained from 123 subjects who were 43 cognitively normal subjects and patients with 44 mild cognitive impairment (MCI) and 36 AD. The template and the corresponding aprior maps were created by using the matched pairs approach with considering differences of age, gender and differential diagnosis (DDX). We measured several characteristics in both our and the MNI templates, including in the ventricle size. Also, the fractions of gray matter and white matter voxels normalized by the total intracranial were evaluated. Results : The high resolution template and the corresponding aprior maps of gray matter, white matter (WM) and CSF were created with the voxel-size of mm. Mean distance measures and the ventricle sizes differed between two templates. Our brain template had less gray matter and white matter areas than the MNI template. There were volume differences more in gray matter than in white matter. Conclusion : Gray matter and/or white matter integrity studies in populations of Korean elderly and patients with AD are needed to investigate with this template. Index words : Alzheimer s disease Brain template Voxel-based analysis Age Gender Address reprint requests to : Geon-Ho Jahng, Ph.D., Department of Radiology, Kyunghee University Hospital-Gangdong, School of Medicine, Kyung Hee University, 149 Sangil-dong, Gangdong-gu, Seoul , Korea. Tel Fax ghjahng@gmail.com

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1.. Volume 12, Number 1, 6~16, Factors influencing consultation time and waiting time of ambulatory patients in a tertiary teaching hospital Jee-In Hwang College of Nursing Science, Kyung Hee University :