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진이 우
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1 대한류마티스학회지 Vol. 19, No. 1, February, Review Article 메토트렉세이트에대한숨겨진질문들 이상원 연세대학교의과대학내과학교실류마티스내과 Hidden Questions on Methotrexate Sang-Won Lee Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Since the 1950 s, methotrexatehas been the most widely used for the treatment of rheumatoid arthritis among various disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). In this review, several hidden questions on methotrexate were discussed. First, so far, methotrexate has been considered to improve rheumatoid arthritis by inhibiting cell proliferation through the reduction of synthesis regarding purine and pyrimidine. Recently, a new concept was proposed that methotrexate could increase the release of adenosine, which subsequently decreases the inflammatory function of immune cells, and can finally quench the inflammation in affected joints of rheumatoid arthritis. Second, there were only three clinical trials done to directly compare the efficacy between methotrexate and biologics. With these results, methotrexate showed comparable therapeutic efficacy to biologics, but did not prevent radiological progression. In the future, clinical trials to directly compare the efficacy of methotrexate to biologics will be needed. Third, measuring the serum concentration of methotrexate is not appropriate, since circulating methotrexate is rapidly cleared by cellular uptake or renal excretion. Methotrexate polyglutamate is a more stable compound than methotrexate and it is more likely to relate to efficacy or adverse effects of methotrexate. Recently, the efforts to measure methotrexate polyglutamate in red blood cells have been done to increase therapeutic efficacy and reduce its adverse effects. Fourth, NSAIDs can decrease the excretion of methotrexate though renal tubular cells and it may increase the serum concentration of methotrexate and the risk of its toxicity, suggesting that physicians should pay close attention to dose adjustments concerning methotrexate combined with NSAIDs. Key Words. Methotrexate, Action mechanism, Biologics, Polyglutamation, NSAIDs 서론류마티스관절염은자가면역질환의하나로손가락과발가락등의작은관절을포함한여러관절을침범하는관절질환인동시에, 관절외여러장기를침범할수있는전신질환이다 (1,2). 1950년대부터메토트렉세이트 (methotrexate) < 접수일 :2012 년 2 월 1 일, 수정일 : 2012 년 2 월 11 일, 심사통과일 :2012 년 2 월 11 일 > 통신저자 : 이상원서울시서대문구성산로 250 연세대학교의과대학내과학교실류마티스내과 sangwonlee@yuhs.ac 는류마티스관절염의치료제로사용되기시작하였고, 현재는다양한항류마티스약제 (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) 중에서가장널리사용되고있다 (3,4). 메토트렉세이트는염증성시토카인이나연관된관절파괴효소들에의해서시작되는일련의면역반응에관여하여, 관절파괴의속도를줄이는것으로알려져있다 (5-7). 하지만, 이러한효과에도불구하고, 메토트렉세이트의세포증식억제를통한류마티스관절염의치료기전이외에는정확한기전에대해서의견이분분한상태이고, 장기적인투약에따른전신적인부작용에대한걱정도앞선다. 최근에는 TNF-alpha 등의시토카인을억제하거나 B 세 11

2 12 이상원 포를직접억제하는생물학적인치료제가개발되어좋은치료효과를보이고있다 (8,9). 빠른치료효과와관절파괴의정도를파격적으로감소시킨결과들이보고되면서류마티스관절염의완치를위해서생물학적제제에거는기대가점점높아가고있다. 하지만, 생물학적제제의대규모임상시험에서대부분메토트렉세이트와의병합요법을메토트렉세이트와비교하고있으며, 단순두약제간의비교를통한정확한효과와부작용에대한평가는많이않은실정이다. 특히생물학적제제중단클론항체에대한중성화 (neutralizing) 항체의발현을억제하기위해서메토트렉세이트의병용이권고되고있기때문에단독요법으로서의임상시험에는한계가있을것이다 (10-12). 최근에는메토트렉세이트의적정농도측정에대한논란과, 메토트렉세이트와비스테로이드소염제 (non-steroidal anti-inflammatory drugs) 의병용논란도대두되고있어, 본종설에서는이내용과더불어 methorexate의항염증기전에대한고민과생물학적제제와의치료효과비교를고찰하고자한다. 본론메토트렉세이트의항염증효과의중심엔핵산염기합성억제만있다? 메토트렉세이트는 DNA의주요한구성물질인퓨린 (purine) 과피리미딘 (pyrimidine) 의합성에필요한엽산 (folic acid) 과유사한구조를가진엽산대사억제제로서, 처음에는종양세포의증식을억제하기위해서개발되었 다. 1951년첫사례의보고를시작으로메토트렉세이트는류마티스관절염의치료제로사용되어왔고, 현재는가장많이사용되는치료제로자리매김하였다 (13). 비록메토트렉세이트는처음에종양을치료하는약제로소개가되었었으나, 류마티스관절염에서사용되는낮은농도에서단지퓨린과피리미딘의합성을저해하는기전으로만치료기전을설명하기에는역부족이었기에최근몇가지가설이제시되었다. 첫번째제시된항염증기전가설은메토트렉세이트가빠르게분열하는세포에서활성산소 (reactive oxygen species) 의합성을유도한다는것이다. 메토트렉세이트는세포질의과-산화물 (peroxide) 농도를증가시켜서세포증식을억제하고, 반대로항산화물질을투여하면증식억제기능이감소된다 (14). 하지만, 세포증식이원활하지않은일차배양세포 (primary cell culture) 나동물모델에서는이가설을뒷받침할새로운증거는더이상나오지못했다. 또다른가설은메토트렉세이트가다양한생화학적인반응에필요한메칠기 (methyl group) 의공여물질인 tetrahydrofolate 생성을억제하여, 염증에필요한 transmethylation 반응을억제하게된다는것이다 (15). 하지만, 류마티스관절염환자의호중구세포 (neutrophil) 에 transmethylation 반응을저해하는선택적인억제제를투약하였을때세포의염증관련활성도에는영향을미치지못했다 (16). 마지막가설은메토트렉세이트가염증의강력한억제제의역할을하는 adenosine의분비를촉진시켜서항염증효과를보인다는것이다 (17). 세포질내에서 polyglutamation Figure 1. Simplified representation of the effect of methotrexate on adenosine metabolism. Polyglutamate methotrexate inhibits AICAR transformylase, resulting in the intracellular accumulation of AICAR, which inhibits adenosine deaminase and AMP deaminase. Consequently, irreversible degradation of adenosine to inosine is inhibited as well as the conversion of AMP in IMP. Subsequently, AMP is extracellularly converted to adenosine by the ecto-5'-nucleotidase. AICAR, 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide; ENT, equilibrative nucleoside transporter; FAICAR, 10-formyl AICAR; FGAR, 10-formyl GAR; GAR, glycinamide ribonucleotide; IMP, inosine monophosphate; 5'-NT, 5'-nucleotidase.

3 메토트렉세이트에대한숨겨진질문들 13 된형태의메토트렉세이트는퓨린합성에관여하는여러효소보다도 aminoimidazole carboxamide ribonucleotide (AI- CAR) tranformylase를더강력하게억제한다고알려져있다. 이효소의억제를통해서 AICAR의세포내농도가증가하고 AMP deaminase에경쟁적인억제를통해서결과적으로세포내 AMP 농도를증가시키게된다. 증가된 AMP는세포밖으로분비되고 adnosine으로전환된다 ( 그림 1) (17,18). 반대로 adenosine 수용체길항제를투여하거나수용체를억제하는동물염증모델에서메토트렉세이트는 adenosine을통해서항염증효과를보이는것으로증명되었다 (19). 이론적으로커피에들어있는카페인은 adenosine 수용체의길항제역할을하기에메토트렉세이트의항염증효과를반감시킬것으로생각되었으나, 후향적인임상자료나약물유전학연구에서커피에의한메토트렉세이트의효과를낮춘다는결론은얻지못했다 (20,21). 메토트렉세이트의항염증효과와연관된합병증중에서세포증식억제효과는구내염, 빈혈및탈모와연관이있는반면, 간독성은메토트렉세이트에의해서증가된 adenosine 분비와연관이있는것으로알려져있다. Adenosine은수용체 A1과 A2B에결합하여간의지방화를촉진시키고, 수용체 A2A와결합하여간경화를유발할수있다 (22,23). 이상에서살펴본바와같이, 메토트렉세이트는단순히퓨린과피리미딘의합성저해를통해서세포의증식을억제하는기전을통해항염증효과를보이는것이아니라, adenosine의분비를촉진하고, 분비된 adenosine은류마티스관절염에서관절염증에관여하는호중구, 대식세포, 수지상세포와임파구의염증유발기능을낮춤으로써류마티스관절염의치료제로서의효과를보인다고할수있다. 메토트렉세이트는생물학적제제의조력자일뿐인가? 현재까지메토트렉세이트를필두로하는여러 DMARDs 의효과가입증되었고, 2가지이상의병합요법시도에서좋은결과를얻어왔다. 하지만, 기존의 DMARDs에효과를보이지못한환자들을통해서새로운치료제에대한요구가있었다. 이에최근 TNF-alpha 억제제를시작으로한다양한생물학적제제가널리사용되고있고, 때로는기존약제에불응적인경우이외에도 1차약제로시작하는연구도진행된바있다 (24,25). DMARDs에비해서생물학적제제는치료효과가빠르게나타나고환자의만족도도높기때문에향후치료의패러다임으로생물학적제제로의편향을예측하게하는것이현실이다. 하지만, 최근에는메토트렉세이트의치료효과에대한재조명이이루어지고있고, 특히생물학적제제에비해서열등한치료효과를보일것이라는막연한생각에새로운도전을던지고있다. 지금까지다양한생물학적제제의대규모임상시험이진행되어왔으나, 대부분의경우에는메토트렉세이트를포함한 DMARDs에효과가적은환자를대상으로메토트렉세이트혹은생물학적제제와메토트렉세이트병합요법의효과를비교평가한임상시험이었다. 이러한연구를통해서는메토트렉세이트와생물학적제제와의직접적인치료효과의비교가어렵기때문에, head to head로진행된 3 개의임상시험을통해서두약제의치료효과를비교해본다 ( 표 1). ERA trial Etanercept와메토트렉세이트를직접적으로비교한첫번째임상시험으로 632명의류마티스관절염환자가포함되었다. Etanecept는일주일에 2번 10 mg과 25 mg을투약하 Table 1. Comparison of efficacy of methotrexate to biologics in rheumatoid arthritis ERA PREMIER AMBITION Number of subjects (24 months) Drug 1. Etanercept 10 mg, 25 mg 2. Methotrexate 7.5 mg 15 mg (4 weeks) 20 mg (8 weeks) 1. Adalimumab 40 mg 2. Methotrexate 7.5 mg 15 mg (8 weeks) 20 mg (9 weeks) 3. Adalimumab plus methotrexate 1. Tocilizumab 8 mg 2. Methotrexate 7.5 mg 20 mg (8 weeks) Efficacy Radiological progression ACR20 at 12 months Etanercept (72%) Methotrexate (65%) Sharp total score at 24 months Etanercept ( 1.3) Methotrexate ( 3.2) ACR50 at 12 months Adalimumab (41%) Methotrexate (46%) Adalimumab plus methotrexate (62%) Sharp total score at 24 months Adalimumab ( 5.5) Methotrexate ( 10.4) Adalimumab plus methotrexate ( 1.9) ACR20 at 24 weeks Tocilizumab (69.9%) Methotrexate (52.5%) ACR50 at 24 weeks Tocilizumab (45%) Methotrexate (33%) DAS28 remission rate Tocilizumab (37.6%) Methotrexate (12.1%) Not available

4 14 이상원 였고, 메토트렉세이트는주당 7.5 mg으로시작하여 4주후에는 15 mg으로 8주후에는 20 mg으로증량하였다. 첫 6개월동안 etanercept는메토트렉세이트에비해서빠른치료반응을보였지만, 그다음의 6개월동안에는두약제간유의한치료효과의차이는보이지않았다. 12개월째, 메토트렉세이트를투약받은환자의 65% 에서 25 mg etanercept를투약받은환자의 72% 에서 ACR20을만족하였고, 두군간통계적인유의성은없었다. 방사선학적인진행은첫 6개월동안메토트렉세이트투약군에서높게관찰되었으나, 12개월째평가에서는두군간차이는없었다. 이후, 512명의환자가 2년까지연장된시험에참여를하였고, 종료시 ACR response는비슷한결과를보였다. 하지만, 방사선학적인진행은메토트렉세이트투약군에서유의하게높게관찰되었다. Sharp total score를보면메토트렉세이트투약군에서 3.2 증가한반면, etanercept 투약군에서는 1.3으로비교적적은진행을보였다. 이는아마도첫 6개월동안상대적으로낮은용량의메토트렉세이트가 2개월동안투약되었던것에기인하는것으로생각되며, 조기에적극적인치료에대한필요성으로이해된다 (24). PREMIER trial 799명의류마티스관절염환자를대상으로 40 mg adalimumab과메토트렉세이트, 그리고두약제의병합요법으로진행된임상시험이다. Adalimumab의용량은그대로유지하였고, 메토트렉세이트는주당 7.5 mg으로시작하여필요시 8주차에 15 mg으로 9주차에 20 mg으로증량하였다. 1년후, 메토트렉세이트와 adalimumab 단독요법간 ACR50은차이를보이지않았으나, 병합요법에비해서는유의하게낮은비율의환자가포함되었다 ( 메토트렉세이트 46%, adalimumab 41% vs combination 62%). 또한 2년후에도유사한양상의임상반응정도를보였고, 특히병합요법에서치료효과가높게측정되었으나두약제의단독요법투약군간의유의한차이는없었다. 반면에방사선학적인진행은두약제간차이를보였다. 2년후, Sharp total score를보면, 메토트렉세이트투약군에서 10.4 증가한반면, adalimumab 투약군에서 5.5, 병합요법투약군에서는 1.9 증가하였고, 이는세군간통계적의미를보였다. 이연구에서, ERA trial의결과와마찬가지로, 메토트렉세이트는임상적치료효과에서는 adalimumab 단독요법과유사한효과를보였으나, 방사선학적진행에서는비등한결과를보이지못했다 (25). AMBITION trial 673명의류마티스관절염환자를대상으로 IL-6에대한단클론항체인 tocilizumab과메토트렉세이트를비교한연구이다. 대상환자들은메토트렉세이트를복용한적이없거나, 최소한연구시작 6개월전부터는복용하지않았던환자로규정하였다. 8 mg tocilizumab을한달에한번투약하는군과메토트렉세이트를주당 7.5 mg으로시작하여 8주까지 20 mg까지증량할수있는군으로분류하여평가하였다. 24주째, 메토트렉세이트와 tocilizumab 투약군에서 ACR20은각각 52.5% 와 69.9% 였고, ACR50도각각 33% 와 45% 로나타나, tocilizumab이메토트렉세이트에비해서우월한치료효과를보였다. DAS28 remission rate도 12.1% 와 37.6% 로 tocilizumab 투약군에서높게평가되었다. 이연구에서는방사선학적인진행에대한평가는시행하지않았다. 이상의결과를종합해보면, 메토트렉세이트는 etanercept 나 adalimumab에비해서는동등한임상적치료효과를보였지만, 방사선학적인진행을효과적으로막지는못했고, 항 IL-6 단클론항체제제인 tocilizumab보다는낮은치료효과를보였다. 세연구모두에서생물학적제제를투약받은군에서더빠른치료효과를경험하게되는데, 이는약리학적인기전에생물학적제제가더빠른약리작용을보이는것과더불어새로운약제에대한심리적인기대도영향을주었을것으로생각된다. 또, 메토트렉세이트는비록 TNF-alpha 억제제와동등한치료효과를보였음에도불구하고, 방사선학적인진행을효과적으로억제하지는못했다. 이론적으로추론하였을때, 3가지의이유로정리할수있다 ; 첫째, 메토트렉세이트는초기 2개월동안상대적으로낮은용량으로투약되었다. 둘째, 메토트렉세이트는적정치료농도까지이르는데생물학적제제보다상대적으로긴시간이필요하다. 셋째, TNF-alpha 억제제는파골세포의기능을억제하는효과가있다. 결론적으로메토트렉세이트는생물학적제제보다반드시열등한효과를갖고, 따라서생물학적제제를도와서함께병용되어야한다는평가절하의고정관념에새로운여지를두어야할것이다. 특히메토트렉세이트를부작용감시를통한치료-적정농도로의빠른용량증가후감량혹은다른 DMARDs와의병합요법을통해기존의생물학적제제와의새로운비교임상연구가진행되어야할것으로생각한다. 혈청메토트렉세이트의농도측정이도움이된다? 메토트렉세이트는비교적안전하면서효과가높은약물로인식되고있지만, 실제로효과는제한적이며, 약 30% 내외의환자에서메토트렉세이트에대한낮은치료효과를보인다. 이런환자에서치료효과를높이기위해서새로운생물학적제제의사용을고려해볼수있지만, 실제로임상에서는메토트렉세이트의용량증량을먼저고려하는경향이있다. 하지만, 치료효과를높이기위해서메토트렉세이트의용량을지속적으로증량하다보면부작용의빈도도따라서상승하기때문에류마티스관절염의치료에서는보통주당 mg 이상의메토트렉세이트는처방하지않는다. 부작용은최소화하면서효과를극대화할수있는적절한지표가있다면메토트렉세이트의용량을조금더안전하면서탄력적으로조절할수있을것이

5 메토트렉세이트에대한숨겨진질문들 15 다. 하지만, 아직까지는적정메토트렉세이트의농도를모니터할수있는방법이정착되어있지못한실정이다. 메토트렉세이트는위장관에서흡수되어서전신으로순환하다가곧혈액에서제거되게된다. 메토트렉세이트제거의기전으로는세포내이동과소변배출이있는데, 90% 의메토트렉세이트는 24시간이내에소변으로배출되게된다. 메토트렉세이트는 reduced folate carrier (RFC-1) 에의해서 folinic acid와경쟁적으로세포내로흡수된다. 세포내메토트렉세이트는 glutamic acid residue가더해져서더안정적인 polyglutamated 형태로존재하게된다. Glutamic acid는순차적으로메토트렉세이트와결합하여 1개에서 5 개의 glutamate이결합된형태로존재하는데, 이것을특별히메토트렉세이트 polyglutamate로부른다. 메토트렉세이트 polyglutamate은지속적으로세포안에머물면서세포대사에영향을미친다. 퓨린합성의억제는메토트렉세이트 polyglutamates에의해서퓨린의생합성과정의맨마직막효소인 5-aminoimidazole 4 carboxamide ribonulceotide transformylase (ATIC) 를억제하면서이루어진다. ATIC의억제는나아가 AICAR의세포내축적을유발하고, 항염증효과를보이는 adenosine의세포외농도를증가시키게된다. 피리미딘합성의억제는이복합체가 thymidylate synthetase를억제하면서이루어진다. Glutamate residue가메토트렉세이트에서효소반응을통해서떨어지게되면, 비로소메토트렉세이트는 multi-drug resistant carrier에의해서세포밖으로배출되게된다 (26). 메토트렉세이트는혈중에서빠르게제거되기때문에임상적으로혈중메토트렉세이트를측정하는것은유용하지못하다. 오히려직접적인치료효과나부작용과관련된안정된화합물인메토트렉세이트 polyglutamate의농도를측정하는것이개인마다의맞춤치료에더욱유용할것이다. 최근에는적혈구에서메토트렉세이트 polyglutamate 농도를고성능액체크로마토그래프 (high-performance liquid chromatography, HPLC) 로측정하는것에대한보고가되고있지만, 그유용성에대해서는논란의여지가크다 (27). 192명의류마티스관절염환자에서적혈구의메토트렉세이트 polyglutamate의농도를측정하고, 관절염의활성도를반영하는 DAS28이나, M-HAQ, CRP 등을분석하였을때, 메토트렉세이트 polyglutamate의농도와질병의활성도사이에는유의한상관관계를보이지않았다 (28,29). 반면에, 약리유전학적인접근연구에서는메토트렉세이트 polyglutamate의농도가 60 nmoles/liter 이상인경우에좋은임상적결과와연관이있다는결과를보고하면서적절한메토트렉세이트의용량결정에도움이될것으로보고하였다 (30). 하지만, 아직까지 HPLC를통한적혈구에서의메토트렉세이트 polygutamate 농도측정은임상적적용에있어서몇가지문제점을가지고있다. 류마티스관절염의질병활성도가높은환자와낮은환자사이에적혈구의메토트렉세이트 polyglutamate의농도가겹치는부분이많고, 안정된상태의농도까지걸리는시간이상대적으로길어서향후기술의개발과많은임상연구가병행되어야할것이다. 주당메토트렉세이트 12.5 mg는비스테로이드소염제로부터자유로운가? 메토트렉세이트는다른 DMARDs에비해서비교적빠른시간내에치료효과가나타나지만, 만족스러운치료효과를보이는치료농도에도달하기위해서는 1개월이상의시간이필요하다. 이에, 임상에서는류마티스관절염이진단되고메토트렉세이트의효과가나타나기전까지, 혹은지속적인메토트렉세이트가투약되는상황에서류마티스관절염의증상완화를위해비스테로이드소염제를많은환자에게함께처방하고있다. 2011년 5월식품의약품안전청에서는병용금기의약품추가성분을공고하였는데, 메토트렉세이트주당 15 mg과병용이금지된약물에 6항목의비스테로이드소염제가포함되었다 ; acemetacin; dexketoprofen, trometamol; ketoprofen (-lysinate포함); meloxicam; piroxicam; tiaprofenic acid 및 trometanol, tiaprofenate. 이들약제들은주당 15 mg 이상의메토트렉세이트를복용하는류마티스관절염환자에서많이사용되어왔던약제들이기때문에두약제간병용금기공고는상당히혼란스럽다. 메토트렉세이트와비스테로이드소염제의허가사항중 상호작용 항목에서는 비스테로이드소염제는메토트렉세이트의신세뇨관분비를감소시켜메토트렉세이트의혈장농도를증가시킴으로써약제독성을증가시킬수있기때문에, 고용량 (15 mg/ 주이상 ) 의메토트렉세이트와비스테로이드소염제의병용투여를하지않는다 가명시되어있다. 메토트렉세이트와비스테로이드소염제의병용투약에대한기존의연구들을살펴보면, 먼저 1997년 Hübner 등은 13명의류마티스관절염환자를대상으로두약제간의상호작용을조사하였다. 대상환자들은모두비스테로이드소염제는복용하지않으면서, 주당 15 mg의메토트렉세이트를복용하던환자로, 1주일동안비스테로이드소염제의일종인 meloxicam 을복용하게하게하였다. 이후메토트렉세이트와 meloxicam의혈장농도를측정한결과, 혈장메토트렉세이트의농도는 meloxicam의투약전후로변화가없었으며, 메토트렉세이트에의한합병증이나검사실이상소견은관찰되지않았다. 이에저자들은 meloxicam은메토트렉세이트의약동학적인성상에영향을미치지않는다라는결론을주장하였다 (31). 두약제의상호작용에대한세포수준의실험과동물을이용한실험도수행되었다. 세포수준에서비스테로이드소염제가메토트렉세이트의신세뇨관배설을억제하는기전이 organic anion transporter 3 (OAT3) 을통해서이루어짐을밝힌첫번째연구결과가발표되었다. Peritubular fluid의여러자극은 ERK1/2를통해서 phospholipase (PLA)2

6 16 이상원 를활성화시켜서 arachidonic acids를생성하게되고, COX-1에의해서 prostaglandin (PG) E2가생성되면 adenylate cyclase를활성화시켜서 cyclic adenosine monophosphate (camp) 의세포내농도를증가시킨다. 증가된 camp는 protein kinase (PK) A를자극하고, 활성화된 PKA 는 OAT3을활성화하게되어서 organic anion을세포내로이동시켜서궁극적으로 lumen으로배설하게되는것이다. 이때, 비선택적 cyclooxygenase (COX)-1의억제 ( 비스테로이드소염제 ) 는결국 OAT3를 down-regulation하여 organic anion의신세뇨관배설을억제하게되는것이다 (32). Nozaki 등은사람의신장조직을이용하여비스테로이드소염제에의한메토트렉세이트의세포내섭취율에미치는영향을조사하였는데비선택적 COX-1 억제제는용량의존적으로신장세포안으로의메토트렉세이트의이동과축적을감소시켰다 (33). 또다른연구에서는안정적으로사람의 OAT3를발현하는신장세포주 (renal cell line) 인 S2-hOAT3와동물모델을이용하여두약제간의상호작용을연구하였다. Acetaminophen과 salicylate은세포내 [ 3 H] 메토트렉세이트의섭취율에전혀영향을주지않은반면, 비선택적 COX-1 억제제와 meloxicam은용량의존적으로세포안으로의메토트렉세이트의이동을감소시켰다. 동물모델에서도비선택적 COX-1 억제제와메토트렉세이트를동시에투약하였을때, 역시용량의존적으로비스테로이드소염제가메토트렉세이트의혈청농도를증가시키는경향을보였지만, 실제로소변으로배출되는메토트렉세이트의 percent를측정하였을때에는통계적인유의성은보이지못했다 (34). 비선택적 COX-1의억제에의해서 PGE2의생성이저하되고궁극적으로 OAT3를통한메토트렉세이트의세뇨관세포내로의흡수가감소된다면선택적 COX-2 억제제의경우에는이론적으로메토트렉세이트의혈청농도에영향을미치지않을것으로예상된다. 하지만, 기존의연구에따르면 celecoxib은용량의존적으로 [ 3 H] 메토트렉세이트의세포내섭취를억제하였고, 그정도는같은농도의 sulindac이나 loxoprofen과유사한억제효과를보였다. 하지만, 동물실험에서메토트렉세이트의혈청농도나소변배출량은 celecoxib에의해서전혀영향을받지않았다. 따라서 celecoxib의메토트렉세이트배설억제효과는기존의다른비스테로이드소염제에비해서는높지않을것으로기대한다 (35). 현재까지의연구결과를보면, 비스테로이드소염제는분명히신세뇨관에서메토트렉세이트의배설을감소시키는것으로생각된다. 따라서, 메토트렉세이트와비스테로이드소염제를함께복용해야하는환자에서는메토트렉세이트의용량을가능한한적은용량으로감량을하는것이바람직할것으로생각된다. 하지만, 류마티스관절염환자에서비스테로이드소염제에의한메토트렉세이트의독성증가에따른심각한부작용발생에대해서는아직도논란 의여지가많고, 특히주당 15 mg이라는용량기준은모호한기준으로생각된다. 결론본종설에서는류마티스관절염의중추적인약물인메토트렉세이트의항염증효과가 adenosine의유리와상관이있고, 단독요법으로서생물학적제제와임상적인치료효과는비견할만하지만, 방사선학적진행을늦출수는없는것을알았다. 또한가장적절한메토트렉세이트의용량을추적관찰할수있는방법에서적혈구의메토트렉세이트 polyglutamate 농도의측정에대한연구가진행되고있고, 마지막으로비스테로이드소염제와의병용투여시, 용량의조절이필요함을알았다. 메토트렉세이트는류마티스관절염치료에서가장널리사용되는약물이다. 다른 DMARDs에비해서상대적으로안전하고높은치료효과를보이는약물로, 치료에적용된세월만큼수없이많은연구결과로깊은신뢰를쌓아왔지만, 새로운생물학적제제가앞다투어개발되고임상에적용되면서메토트렉세이트는점차로생물학적제제보다열등한약물혹은생물학적제제의보조적인약물로인식되어온것이사실이다. 하지만, 지금까지의생물학적제제의여러임상연구를보면, 메토트렉세이트를일차적으로사용후치료효과가미미한환자를대상으로하거나, 메토트렉세이트를사용하지않은환자에서도생물학적제제와의병합요법으로서그위치를굳건히하고있는것을알수있다. 더불어메토트렉세이트의단독요법도생물학적제제와비견할만한치료효과를보이는연구결과도있었다. 따라서메토트렉세이트는앞으로도대체약물이개발되지않는한지속적으로류마티스관절염치료에중요한역할을담당할것으로예상된다. 참고문헌 1. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344: Zwerina J, Redlich K, Schett G, Smolen JS. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: targeting cytokines. Ann N Y Acad Sci 2005;1051: Paulus HE. The use of combinations of disease-modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990;33: Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Merriman RC, Solomon SD, Wall B, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: effects on disease activity in a multicenter prospective study. J Rheumatol 1991;18: van Riel PL, van der Heijde DM, Nuver-Zwart IH, van de Putte LB. Radiographic progression in rheumatoid arthritis: results of 3 comparative trials. J Rheumatol 1995;22: Mello SB, Barros DM, Silva AS, Laurindo IM, Novaes GS. Methotrexate as a preferential cyclooxygenase 2 in-

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract