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주옥 전
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1 대한내과학회지 : 제 76 권제 1 호 2009 특집 (Special Review) - 류마티스관절염진단과치료의최신지견 류마티스관절염의새로개발된치료제 한림대학교성심병원류마티스내과 서영일 New drugs for Rheumatoid arthritis Young-Il Seo, M.D., PhD. Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang, Korea Since the late 1990s, based on scientific advancement and biotechnological improvement, many effective drugs such as leflunomide and biologic agents for rheumatoid arthritis (RA) have been developed. These include inhibitors such as etanercept, infliximab, and adalimumab, a peripheral B-cell depleting agent such as rituximab, CTLA-4 Ig such as abatacept, and IL-1 receptor antagonist such as anakira. These new agents have provided good efficacy in the treatment of patents with severe or refractory rheumatoid arthritis and have provided retardation or prevention of radiographic progression or joint destruction despite some side effects such as tuberculosis, infection, malignancies. In this review, new therapeutic alternatives would be given, and chances for more improved outcomes in the care of patients with rheumatoid arthritis provided. (Korean J Med 76:12-17, 2009) Key Words: Biologic agent; inhibitor; anti-b cell therapy; CTLA4; rheumatoid arthritis 서 론 본 론 류마티스관절염을치료할때전통적인항류마티스약물 (Disease Modifying Anti-Rheuamtic Drugs, DMARDs) 인 Methotrexate (MTX), hydroxychloroquine (HCQ), sulfasalazine (SSZ) 등으로단독혹은복합요법으로치료하여도별로증상이호전되지않거나오히려증상이더심해지는경우가있어그치료에어려움이있어왔다. 1990년대후반부터분자생물학적기술의발달과류마티스관절염의병인에대한연구들이활발해져새로운약물들이많이개발되고상용화되어류마티스관절염의치료를수월하게하고있다 1). 아직까지비용, 부작용, 보험적용등의문제등이있어널리사용되고있지는않지만점차그혜택을보는환자들이늘어나고있는추세이다. 새로개발되어임상연구중에있거나상용화된류마티스관절염의치료약물들중에우리나라에서사용가능하며효과적이라고알려진최신치료법들을중심으로기술하도록하겠다. I. 비생물학적항류마티스약물 Leflunomide (Arava ) Leflunomide는가장최근에개발된비생물학적항류마티스약물로 dihydroorotate dehydrogenase를억제하여 pyrimidine 합성을방해한다. 첫 3일간부하용량으로 100 mg을경구투여하고그이후로는유지용량으로 10~20 mg을경구로사용하지만설사등의부작용때문에유지용량으로시작하는경우가더많다. 임상적으로흔한부작용은상기도감염, 설사, 피부발진등이생길수있고간기능에이상을초래할수있으므로 B형이나 C형간염바이러스를가진환자나간기능이비정상인환자에서는사용하지않는것이좋다. 약물을복용하고한달이지난후간기능검사를시행하여 SGOT/SGPT가정상치의 3배이상으로증가되어있으면복용을중단해야한다. 몇년전간질성폐렴과그로인한사망예가일본에서논란이되기도하여폐에문제가있는환

Action of Inhibitors. 자에서는조심스럽게사용해야한다. MTX 를사용했는데도불구하고질병활성도가조절이되지않는불응성류마티스관절염의치료에보험이인정되며단독으로사용하거나 MTX와같이병용하여사용할수있다 2). 임신이나부작용으로인하여 leflunomide를빨리제거해야할경우에는 cholestyramine 8 g씩하루 3회 11일간복용시키면된다. II.

2 - Young-Il Seo. New drugs for Rheumatoid arthritis - Normal Interaction Neutralization of Receptor Soluble Receptor (Etanercept) Receptor Monoclonal Ab (Infliximab, Adalimumab) Inflammatory signal No signal Figure 1. Action of Inhibitors. 자에서는조심스럽게사용해야한다. MTX 를사용했는데도불구하고질병활성도가조절이되지않는불응성류마티스관절염의치료에보험이인정되며단독으로사용하거나 MTX와같이병용하여사용할수있다 2). 임신이나부작용으로인하여 leflunomide를빨리제거해야할경우에는 cholestyramine 8 g씩하루 3회 11일간복용시키면된다. II. 생물학적제제 (Biologic agent) 류마티스관절염의병인기전에중요한요소로알려진여러가지염증성싸이토카인 (cytokine) 들이나세포등을표적으로하는여러가지생물학적제제들이개발이되고상용화되어사용되고있으며류마티스관절염의치료에대전환을이룰만한결과들을나타내고있다. 현재가장많이사용되는약물들은다음과같다. 1. 종양괴사인자-알파 () 길항제종양괴사인자-알파 (Tumor necrosis factor-alpha, ) 는류마티스관절염의비정상적인염증반응에중심적역할을하고있는싸이토카인으로 를차단하는약물들이가장많이상용화되고흔히사용되고있다 ( 그림 1) 3). 국내에도이러한 길항제들이불응성류마티스관절염에보험이인정되어많이사용되고있으며각약물들은다음과같다. 1) Etanercept (Enbrel ) Etanercept는류마티스관절염을발생시키는주축이되는싸이토카인인 를차단시키는생물학적제제 (biologic agent) 로미국식약청 (Food and Drug Administration, FDA) 에서류마티스관절염의치료에가장먼저허가를받은 TNFα길항제로국내에서도가장먼저류마티스관절염에보험이인정되사용중인약물이다. Soluble 수용체를인간의 IgG1의 Fc portion에연결시킨재조합융합단백 (recombinant fusion protein) 이다. 사용법은일주일에 2회 25 mg씩피하주사를하거나 50 mg을일주일에 1회피하주사를하기때문에 insulin처럼가정에서환자나보호자가직접사용할수있다. MTX 와병합하여사용한경우 Etanercept 단독으로사용한경우보다질병활성도, 기능개선, 관절손상의진행을막는데더좋은효과를보이며방사선학적진행을호전시키는결과를보이고있다 4). 일주일에 2회주사맞는다는가정하에현재국내에서는 51개월까지류마티스관절염의치료에보험이인정되고있으며다른 길항제에효과가없거나부작용으로투약을지속할수없는경우교체투여 (switch) 가가능하다. 2) Infliximab (Remicade ) Infliximab 은 에대한키메라단일클론항체 (chimeric monoclonal antibody) 로미국식약청에서 2번째로류마티스관절염의치료에허가를받은 길항제이다. 국내에는크론병 (Crohn's disease) 에보험을인정받아가장먼저들어왔으나 길항제중에가장늦게류마티스관절염에허가를받았다. 사용법은 3~5 mg/kg의용량을생리식염수 250 cc에섞어서 2시간이상의시간동안서서히정맥주사를하는데처음에는 0, 2, 6주에그이후로는매 6~8 주간격으

3 - 대한내과학회지 : 제 76 권제 1 호통권제 581 호 Table 1. Comparison of inhibotors Drug Usual Dose & Route of Administration Cost Duration and Total Dose Switch Half-life Etanercept 25 mg twice/wk, SC or 50 mg once/wk, SC 1V=134,316won 8V/4wk=1,074,528won 51Mo (221wk), Total 442V Possible 4Days Infliximab Initial: 3-5 mg/kg IV, 0, 2, 6wk Maintenance: 3-5 mg/kg IV q 6-8wk 1V=643,067won 3V/8wk=1,929,201won 27Mo (3Mo+24Mo) Impossible 9Days Adalimumab 40 mg every second wk, SC 1V=478,164won 2V/4wk=956,328won 51Mo (221wk) Total 110V Possible 2wk Table 2. Anti-tuberculosis therapy for latent tuberculosis Drug Duration Usual Dose Remark Isoniazid (INH) 9 Months 5 (4-6) mg/kg Maximum mg at least 6 Months Rifampicin (RFP) 4 Months 10 (8-12) mg/kg 50 kg: 600 mg/day < 50 kg: 450mg/day INH+RFP 3 Months Same as above RFP + Pyrazinamide (PZA) 2 Months Same as above + 25 (20-30) mg/kg or 1,500 mg/day 로정맥주사를한다. 특히 inflinximab 은 MTX와병합하여사용하는것을권장하는데그이유는첫째두약물간에상승효과가있고둘째 MTX와같이사용하여야키메라항체인 infliximab 에대한항체발생 (immunogenecity) 을줄여주기때문이다 5). 현재국내에서는사용용량에상관없이 27개월까지만류마티스관절염의치료에보험이인정되고있으며약가인하문제때문에다른 길항제를사용했던환자에서교체투여는불가능한상태이다. 3) Adalimumab (humira ) Adalimumab 은미국식약청에서 3번째로허가를받은 길항제이다. 사용법은 2주일에 1회 40 mg씩피하주사를하면되고 pre-filled syringe로되어있기때문에상대적으로환자가사용하기편리하다. 다른 길항제와마찬가지로 MTX와병합하여사용하면관절손상의진행을막거나증상을호전시키는데더좋은효과를보일수있다 6). 현재국내에서는 51개월까지류마티스관절염의치료에보험이인정되고있으며다른 길항제에효과가없거나부작용으로투약을지속할수없는경우교체투여가가능하다. 세가지 길항제의용법, 보험약가, 보험기간및사용량, 교체투여여부, 반감기등을비교해보면다음과같다 ( 표 1). 4) 부작용 길항제를사용후발생할수있은중대한부작용으로는결핵 (tuberculosis) 의재활성화 (reactivation) 이나감염등이발생할수있으며림프종 (lymphoma) 과같은악성종양이발생할수있다. 드물지만다발성경화증 (multiple sclerosis), 시신경염, 말이집탈락 (demyelination) 등이보고되고있고 7, 8), 심장기능이좋지않은환자에서는울혈성심부전 (congestive heart failure) 이악화될수있다. 중대한부작용은아니지만주사후과민반응이나루푸스의증상등이발생할수있다. 그러므로 길항제를사용하기전후로부작용에주의를기울여야하며노인의경우감염이나악성종양, 울혈성심부전의발생가능성이더욱높고감염이발생하여도증상이경미하여인지하기어려워패혈증으로빠지는경우가있으므로더욱주의를해야한다. 특히우리나라는결핵의유병률이높으므로 길항제를사용하기전에결핵을앓은적이있는지반드시병력을청취하고흉

4 - 서영일. 류마티스관절염의새로개발된치료제 - 부단순촬영과 Purifed protein derivative (PPD) test를시행하여잠복결핵이있는지확인해야한다. PPD 검사에서경결의크기가 10 mm 이상이면서과거결핵치료를받은적이없거나부적절하게치료를받았거나흉부단순촬영사진에섬유화된비활동성결핵병변이있으면서과거결핵치료력이없는경우에는 길항제를투여하기적어도 3주전부터잠복결핵의치료를시작해야한다 ( 표 2). 5) 특별한상황에서의 길항제의사용 (1) 수술전후 길항제의사용이수술후세균성감염의위험을다소높일가능성이있으므로무균성수술의경우수술전 x2 반감기전에 길항제투여를중지하고, 감염의우려가높은수술의경우 x 5 반감기이전에 길항제투여를중단하고감염이없고상처가완전히치유되었을때다시투여하는것이권장된다. (2) 감염이있을때단순한바이러스성상기도감염이있을때는 길항제를계속사용해도되며 influenza나 herpes zoster같은바이러스감염이나심한세균감염이있을때에는 길항제를중단하고감염이완전히치료된후에다시시작하도록하는것이권장된다. (3) 임신 길항제는현재 category B 로분류되었지만최근 길항제사용을한산모에게서 VATER 연관기형과의관련성이의심된다는보고가있어임신전에는투여를중단하는것이권장되고있다. (4) 바이러스성간염 HBV 또는 HCV 감염이심한간질환과동반되어있거나바이러스부하가높을때에는간기능부전을악화시킬수있으므로 길항제의사용을피하는것이좋으며바이러스가활동적이지않은상태로존재할때에는항바이러스제와같이조심스럽게사용해볼수있다. 2. 항 B세포치료 (Anti-B cell therapy) Rituximab(Mabthera ) Rituximab 은 CD20 + B세포를표적으로하는키메라단일클론항체이다. 원래림프종 (lymphoma) 의치료에사용되던약 물로류마티스관절염의병인에 B세포가관여한다는데기인하여사용되기시작하였으며그효과와안정성이증명되어주로 길항제치료에실패한환자들에사용되고있다. 사용법은첫날 1000 mg을정맥주사한후 15일째에다시 1000 mg 을정맥주사를하면한주기 (cycle) 가완료되며 길항제와마찬가지로 MTX 와같이사용하면상승효과를얻을수있다. 한주기가완료된후 24주 ( 약 6개월 ) 후에같은방법으로 1일 15일째에 1,000 mg 씩정맥주사를하면두번째주기가완료된다. 국내에서는 길항제에실패할경우만보험이인정되고첫번째주기만보험이인정되어사용에걸림돌이되고있다. 부작용은주사와관련된부작용이흔하며가려움증 (pruritis), 발열, 피부발진, 기침, 재채기 (sneezing), 인후자극 (throat irritation), 기관지연축 (bronchospasm), 저혈압, 고혈압등이있다. 중대한부작용으로는심한감염의위험이대조군보다약간더높아지는것으로알려져있다 9). 3. CTLA4 면역글로불린 (CTLA4 Immunoglogulin) Abatacept (Orencia ) T세포가자극되어활성화되기위해서는주조직적합성복합체 (major histocompatability complex)- 항원 T 세포수용체간의결합외에도항원전달세포의 CD80/86과 T세포의 CD28 과의결합이필요하다. Abatacept는 cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4 (CTLA-4) 의세포외영역 (extracellular domain) 과 IgG1의 Fc 부위를조합한수용성재조합융합단백으로 T세포활성화에필요한 CD80/CD86과 CD28의 costimulatory signal을조절하는기전을가지고있어류마티스관절염의병인에 T세포가관여한다는데기인하여류마티스관절염의치료에사용되었다 10) ( 그림 2). 사용법은 10 mg/kg 의용량을생리식염수에섞어서정맥주사를하며다른생물학적제재와마찬가지로 MTX와같이사용하면상승효과를얻을수있다. 약 50% 에서관절손상의방사선학적진행을늦춰주는것으로보고되었다 11). 현재국내에서임상연구가진행중에있다. 4. 인터루킨-1수용체길항제 (Interleukin-1 Receptor antagonist, IL-1 antagonist) Anakira IL-1은 와더불어류마티스관절염에병인에중요한역할을하는염증반응의중요한매개물질이다. Anakira는재조합 IL-1 수용체길항제로 IL-1이 IL-1수용체와결합하는

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, No. 1, CTLA4 IgG CTLA4-Ig Fusion protein Signal 1 APC T cell CD28 CD80 CD86 CTLA4-Ig Figure 2. Structure and action of Abatacept (CTLA4-lg) 것을경쟁적으로억제하여류마티스관절염의치료에효과를보이며심한활동성환자들에서임상증상의호전과방사선학적진행의감소효과를보여미국식약청에승인을받아사용되고있는약물이다. 사용법은 100 mg 용량을매일피하주사하며단독혹은 MTX와병용하여사용할수있다. 그러나매일주사를맞아야하고중대한감염의부작용이 길항제보다높기때문에 길항제에효과를보지못한환자들에주로사용되어점점그역할이적어지고있으며국내에서는사용할수없다. 결 1990년대후반이후로분자생물학적기술의발달과류마티스관절염의병인에대한연구들이발전하여새로운약물들이많이개발되고상용화되어류마티스관절염의치료에사용되고있다. 가장최근에개발된비생물학적항류마티스약물인 Leflunomide와 길항제를포함한여러가지생물학적제제들의개발로류마티스관절염의치료에선택의폭이점차넓어지고있다. 류마티스관절염의발병초기에생물학적제제를포함한적극적인치료가환자의관절손상을줄이고기능을호전시키는데도움이되기때문에초기부터적극적인치료를하자는것이점점류마티스관절염치료의추세로굳어지고있다. 현재국내에서사용할수있는생물학적제재는 Etanercept, Infliximab, Rituximab 등 길항제와 Rituximab 뿐이지만그외의많은생물학적제제들이국내임상을진행중이거나진행예정으로있어향후류마티스약물치료의선택의폭이넓어질것으로보인다. 다만기존의생물학적제제를포함한새로운약물의보험기준과사용기간, 약제의경제적인부담등이치료에걸림돌이될것으로보이며향후국내의료보험기준이완화되고약제가격및본인부담률이낮아진다면새로운약물의혜택을받는류마티스관절염환자들이늘어날것으로생각된다. 론 중심단어 : 류마티스관절염 ; 생물학적제제 ; 길항제 REFERENCES 1) Genovese MC. Treatment of rheumatoid arthritis. In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED Jr, McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS, eds. Kelley's textbook of rheumatology. 8th ed. p , Philadelphia, Sounders, ) Sharp JT, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Friedrich I. Treatment with lefluomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: Results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Study Investigation Group. Arthritis Rheum 43: , ) Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 344: , ) van der Heijede D, Landewe R, Klareskog L, Rodriguez- Valverde V, Settas L, Pedersen R, Fatenejad S. Presentation and analysis of data on radiologic outcome in clinical trials: Experience from the TEMPO study. Arthritis Rheum 52: 49-60, ) Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, Antoni C, Leeb B, Elliott MJ, Woody JN, Schaible TF, Feldmann M. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 41: , ) Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, Spencer -Green GT. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who hand not hand previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 54:26-37, ) Robinson WH, Genoverse MC, Moreland LW: Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum 44: , ) Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H, Richert JR, Siegel JN. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for imflammatory arthritides. Arthritis Rheum 44: , ) Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Douqados M, Furie RA, Genovese MC, Keystone EC, Loveless JE, Burmester GR, Cravets MW, Hessey EW, Shaw T, Totoritis MC; Trial Group. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of multicenter, randomized,

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68 Hanyang Medical Reviews Vol. 32, No. 2, 류마티스관절염의생물학적제제 Biologic Agent for Rheumatoid Arthritis 박성훈,

68 Hanyang Medical Reviews Vol. 32, No. 2, 2012 http://dx.doi.org/10.7599/hmr.2012.32.2.68 류마티스관절염의생물학적제제 박성훈, 김성규, 최정윤대구가톨릭대학교의과대학류마티스내과 Sung-Hoon Park, M.D., Ph.D., Seong-kyu Kim, M.D., Ph.D., Jung-Yoon