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이재 만
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약제부약품정보실제공 KYUNG HEE UNIVERSTY HOSPITAL at GANGDONG DRUG INFORMATION 제 2 호 2011 년 10 월 - - 본약품정보지는강동경희대학교병원의신약및최신약물정보, 약물상호작용, 철회및삭제약품, 의약품안전성, 복약지도등의정보를제공하기위하여연 4 회발행되는정기간행물입니다.

1 약제부약품정보실제공 KYUNG HEE UNIVERSTY HOSPITAL at GANGDONG DRUG INFORMATION 제 2 호 2011 년 10 월 - - 본약품정보지는강동경희대학교병원의신약및최신약물정보, 약물상호작용, 철회및삭제약품, 의약품안전성, 복약지도등의정보를제공하기위하여연 4 회발행되는정기간행물입니다.- - 목차 - 신약소개 1 Journal Review 3 Special Subject 5 의약품안전성정보 9 약제부알림 10 Orencia inj. 250mg (Abatacept, BMS) 신약소개 1. 약효분류 : 항류마티스제제 2. 성상 : ( 회 ) 백색의덩어리또는조각난케익모양이들어있는바이알로녹이면맑은유백색 ~ 연황색의용액이다. 3. 약리작용 Abatacept는 cytotoxic T lymphocyte antigen (CTLA)4의 immunoglobulin 이다. 항원표시세포 (antigen presenting cell, APC) 의표면에있는 CD80/86에결합하여, T cell의 CD28과 CD86/80의결합을차단함으로써 T cell 활성화를억제한다. 4. 적응증 1) 성인류마티스관절염 : 중등증 ~ 중증의활동성류마티스관절염을가진성인환자 2) 소아특발성관절염 : 중등증 ~ 중증의활동성류마티스관절염을가진 6세이상의소아환자 5. 용법 용량오렌시아는단독치료제로사용하거나 TNF 길항제를제외한 DMARDs 와병용투여할수있다. 1) 성인류마티스관절염아래표에제시된체중범위별투여량을첫주입이후 2주, 4주째투여한후 4주간격으로투여한다. 체중 <60 kg 60~100 kg >100 kg 용량 500 mg 750 mg 1,000 mg 2) 소아특발성관절염 75kg 미만의체중인 6~17세소아는매회 10 mg/kg 를투여한다. 75kg 이상인소아는성인용량을따른다. 6. 약물동력학 - 반감기 : 평균 13일 (8~25일) - 분포 : 평균 0.07L/kg (0.02~0.13 L/kg) - 배설 : 평균 0.22ml*kg/hr (0.13~0.47 ml*kg/hr) - 1 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011년제2호

2 7. 부작용가 ) 10% 이상중추신경계 : 두통 (18% 이하 ) 위장관계 : 오심호흡기계 : 코인두염 (12%), 상기도감염기타 : 감염 ( 성인 54%, 소아 36%), 항체형성 (2~41%) 나 ) 10% 미만심혈관 : 고혈압 (7%) 중추신경계 : 어지러움 (9%), 발열피부 : 발진 (4%) 위장관계 : 소화불량 (6%), 복통, 설사비뇨기계 : 요통 (7%), 사지통 (3%) 호흡기계 : 기침 (8%), 기관지염, 폐렴, 비염, 부비동염기타 : 헤르페스심플렉스, 독감, 주사관련반응 (2~8%) 8. 신중투여 - 과민반응 : 아나필락시스 (2건/2,688명), 약물과민반응 (0.9% 미만 ) 발생 - 감염 : 패혈증, 폐렴을포함한중증감염증발생하면오렌시아투여를중지할것. - 결핵 : 결핵선별검사실시후양성반응환자는오렌시아치료전표준치료법으로치료를받아야한다. - 간염 : 오렌시아투여전에간염바이러스검사를실시해야한다. - 예방접종 : 생백신은오렌시아와동시또는투여중단후 3개월이내에투여해서는안된다. - 만성폐쇄성폐질환 (COPD): 위약과비교시 COPD 증상악화가더자주발생할수있다. - 면역억제 : 오렌시아는세포매개면역반응을억제하므로감염, 악성종양에대한숙주방어기작에영향을미칠수있어위약에비해높은빈도의감염발생이관찰되었고, 악성종양에대한영향은현재완전히밝혀지지않은상태이다. 9. 약물상호작용 - TNF 길항제 : 오렌시아와병용할경우중증감염위험을증가시키고, TNF 길항제단독투여에비해추가적인유의한효과가없기때문에병용은권장하지않는다. - 기타생물학적 DMARDs: 오렌시아와병용시안전성 / 유효성에대한평가가없으므로병용은권장하지않는다. - 혈당검사 : GDH-PQQ(glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone) 에기반을둔혈당측정시스템은오렌시아에존재하는말토스와반응할수있어약물주입당일혈당검사치가실제보다높게나타난다. 오렌시아를투여할때혈당검사가필요한경우말토스와반응하지않는다른검사법을고려해야한다. 10. 임부및수유부에대한투여 - 임부 : 치료상의유익성이태아에대한위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. - FDA category : C - 수유부 : 안전성이확인되지않았으므로, 투여중에는수유를중지해야한다. 11. 적용방법 - 용해 : 주사용수 10ml를주입, 부드럽게돌리면서용해시키고흔들지않도록한다. ( 재구성농도 : 25 mg/ml) - 희석 : 생리식염수 100ml bag에서주입할오렌시아용액과동일한양을뺀후오렌시아액을주입하여최종적으로 100ml 가되도록한다. ( 최종희석농도 : 10mg/ml 미만 ) - 투여 : 무균, 무발열성, 저단백질필터 (0.2 ~1.2 µm) 를이용해서 30분간투여한다. 다른약제와동일한정맥투여선을사용할수없다. 12. 보관및사용기간 - 냉장보관 (2~8 ), 용해후 24시간동안안정함. - 실리콘함유주사기를사용하게되면바이알에반투명입자가생길수있으며실리콘함유주사기를사용해조제된용액은폐기해야한다. ( 실리콘무함유주사기는각바이알과함께제공됨 ) 2 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

3 13. 보험기준아래기준으로투여시급여인정, 기준외투여시전액환자부담. 가 ) 투여대상 : 성인류마티스관절염또는소아 (6~17세) 다발성류마티스관절염환자중 1종이상의 TNF 길항제에반응이불충분하거나부작용등으로치료를중단한중증의활동성류마티스관절염환자. 나 ) 평가방법 : - 성인 : 동약제를 6개월간사용후평가시 ESR 28mm/hr 이하거나 CRP 2.0mg/dL 이하인경우또는동검사수치가최초투여시점보다 20% 이상감소한경우추가 6개월간의사용을인정함. 이후 6개월마다평가하여첫 6개월째의평가결과가유지되면지속투여를인정함. - 소아 : 동약제를 6개월간사용후평가시활성관절수가최초투여시점보다 20% 이상감소한경우추가 6개월간의사용을인정함. 이후 6개월마다평가하여첫 6개월째의평가결과가유지되면지속투여를인정함다 ) 동약제에효과가없거나부작용으로투약이힘든경우이전에투여한적이없는다른 TNF 길항제나 Rituximab으로교체투여하는경우급여인정함 ( 사유서첨부 ). Journal Review Association Between Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Diabetes Risk in Patients With Rheumatoid Arthritis and Psoriasis. Context: Rheumatoid arthritis (RA) and psoriasis have been linked with insulin resistance and diabetes mellitus (DM). Prior investigations suggest that systemic immunosuppressive drugs may improve insulin resistance and reduce the risk of DM. Objective: To compare the risk of newly recorded DM among participants diagnosed with RA or psoriasis based on use of a variety of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). Design, Setting, and Participants: A retrospective cohort study among 121,280 patients with a diagnosis of either RA or psoriasis on at least 2 visits. The analyses were conducted in the context of 2 large health insurance programs, 1 in Canada and 1 in the United States, using administrative data. The mean follow-up was 5.8 months and began with the first prescription for a DMARD after study eligibility was met. Drug regimens were categorized into 4 mutually exclusive groups: (1) tumor necrosis factor (TNF) inhibitors with or without other DMARDs; (2) methotrexate without TNF inhibitors or hydroxychloroquine; (3) hydroxychloroquine without TNF inhibitors or methotrexate; or (4) other nonbiologic DMARDs without TNF inhibitors, methotrexate, or hydroxychloroquine (reference exposure). Main Outcome Measure: Newly recorded DM as evidenced by a new diagnosis of DM with use of a DM-specific medication. Results: The study cohort consisted of 13,905 participants with 22,493 treatment episodes starting 1 of the categories of DMARD regimens between January 1996 and June New diabetes cases and respective incidence rates per 1000 person-years were: other nonbiologic DMARDs (55 cases among 3,993 treatment episodes; rate, 50.2; 95% confidence interval [CI], ); TNF inhibitors (80 cases among 4,623 treatment episodes; rate, 19.7; 95% CI, ); methotrexate (82 cases among 8,195 treatment episodes; rate, 23.8; 95% CI, ); and hydroxychloroquine (50 cases among 5,682 treatment episodes; rate, 22.2; 95% CI, ). The multivariate adjusted hazard ratios for DM were 0.62 (95% CI, ) for TNF inhibitors, 0.77 (95% CI, ) for methotrexate, and 0.54 (95% CI, ) for hydroxychloroquine compared with other nonbiologic DMARDS. Conclusions: Among patients with RA or psoriasis, the adjusted risk of DM was lower for individuals starting a TNF inhibitor or hydroxychloroquine compared with initiation of other nonbiologic DMARDs. JAMA. 2011; 305(24):2525~ 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

4 The comparative risk of serious infections among Rheumatoid Arthritis patients starting or switching biological agents. Background: It is unclear whether anti-tumour necrosis factor alpha and biological agents with different mechanisms of action have similar safety. This study evaluated the incidence of hospitalized infections among rheumatoid arthritis (RA) patients starting or switching various biological agents. Method: Using a database from a large US healthcare organization from January 2005 to August 2009, the authors identified enrollees with RA and their treatment episodes entailing the new use of a biological agent, stratified by no biological use in the previous year ('biological-free') or switching from a different biological agent ('switchers'). Outcomes were hospitalized infections identified using previously validated algorithms. Proportional hazards models estimated the hazard ratio of hospitalized infections, comparing each biological agent with infliximab. Results: Among 7,847 biological treatment episodes, 63% were for biological-free patients and 37% for switchers. There were 364 hospitalized infections. Rates of hospitalized infection among biological-free patients and switchers were 4.6 and 7.0 per 100 person-years, respectively (p<0.0001). After multivariable adjustment controlling for biological-free/switcher status and other infection-related factors and compared with infliximab, users of abatacept (HR 0.68, 95% CI 0.48 to 0.96), adalimumab (HR 0.52, 0.39 to 0.71), etanercept (HR 0.64, 0.49 to 0.84) and rituximab (HR 0.81, 0.55 to 1.20) had lower rates of hospitalized infection. Patient risk factors contributed more to the risk of infection than did the risk associated with specific biological therapies. Conclusion: The rate of hospitalized infections among RA patients was highest for infliximab. Most of the variability in patients' risk of infection was driven by factors other than biological agent exposure. Annals of the Rheumatic Ds: 2011; 70(8):1401~1406. Does cancer that occurs during or after anti tumor necrosis factor therapy have a worse prognosis? A national assessment of overall and site-specific cancer survival in rheumatoid arthritis patients treated with biologic agents Objective: Tumor necrosis factor (TNF) may affect tumor development and spreading. While data on the incidence of cancer following anti-tnf therapy have been published, the purpose of this study was to examine the clinical presentation and outcome of cancers that develop during or after anti-tnf therapy. Method: By linking data from Swedish clinical registries of rheumatoid arthritis (RA) patients, including Anti- Rheumatic Therapy in Sweden (ARTIS), the Swedish Biologics Register, with nationwide data on hospitalizations and outpatient visits for RA, we assembled a cohort of 78,483 RA patients who were alive in 1999 or who entered the cohort thereafter. Of these, 8,562 patients started therapy with a biologic agent (98% started an anti-tnf) during the period from January 1, 1999 to December 31, Linkage to the Swedish Cancer Register and other registers identified first primary cancers occurring during as well as post-cancer survival through March 31, Through this linkage, we identified 314 cancers in patients who were undergoing, or had a history of, treatment with biologic agents and 4,650 cancers in patients who were biologics-naive at the time of cancer diagnosis. The distributions of tumor stage among the biologics-exposed and the biologics-naive patients were compared. The relative risk of death among the biologics-exposed versus the 586 matched biologics-naive cancer cases were assessed by Cox regression analyses. Through chart review in a defined subset, we gathered additional clinical information and validated the diagnoses. Results: For all cancers combined, the distribution of cancer stages at the time of cancer diagnosis was largely similar between those in the biologics-exposed and the matched biologics-naive groups. Based on the total of 113 deaths among those with cancer in the biologics-exposed group versus the 256 deaths among those with cancer in the biologics-naive group, the relative risk of death following cancer associated with exposure to anti-tnf was 1.1 (95% confidence interval ). 4 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

5 Conclusions: During routine care, cancers that occur following anti-tnf therapy are not characterized by any markedly altered stage at presentation or by altered post-cancer survival rates. Arthritis & Rheumatism: 2011; 63(7):1812~1822 Special Subject Biologic DMARDs 류마티스관절염 (Rheumatoid Arthritis, 이하 RA) 은관절의활막염으로시작하여연골및뼈의손상으로관절파괴를초래하는만성진행성염증질환이다. RA의원인은아직완전히알려지지않은상태이나자가면역기전으로인한염증반응으로이해되고있고발병에는유전적, 환경적요인이모두작용할것으로추측되고있다. RA 치료의궁극적목표는염증을조절하여통증을해소하고, 관절의손상을예방하거나늦추어, 관절의기능을유지하여환자의삶의질을향상시키는데있다. 질병의진행과정과정도, 속도는환자마다다양하므로개별적인치료가필요하며조기치료와함께부작용이적은치료제를선택하는것이약물치료의핵심이될것이다. 1990년대후반이후로분자생물학적기술의발달과 RA의병인에대한연구가활발해져, 전통적인항류마티스약물 (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs) 뿐아니라새로운생물학적제제들이개발, 상용화되고있다. 생물학적제제개발이전까지대부분환자들은 non-biologic DMARDs를사용하였으나, 2008년미국류마티스학회에서 biologic DMARDs를포함한새로운치료지침이발표된후현재생물학적제제는 RA의표준치료법으로자리매김되었다. 최근국내상황도개선되어 2011년 4월이전까지는이들제제에대한보험적용이 27~51개월까지로제한적이었다면 4월이후로는치료반응이있다면지속투여가가능해졌다. 따라서본문에서는 RA 치료의핵심인 biologic DMARDs에대해자세히살펴보고자한다. Non-biologic DMARDs 먼저현재전통적으로사용되고있는 Non-biologic DMARDs 의 2008 년미국류마티스학회사용지침에대해간략하 게살펴보고자한다. Non-biologic DMARDs 로는 hydroxychloroquine(hcq), leflunomide(lef), methotrexate(mtx), sulfasalazine(ssz), minocycline(min) 이있고이들약제는질병기간, 질병활성도, 불량예후인자유무에따라단독 또는복합요법으로아래 [ 표 1] 과같이적용된다. 이중 LEF(ARAVA ) 는 1998 년 FDA 승인받은약물로 dihydroorotate dehydrogenase 를억제하여 pyrimidine 합성을방해함으로써항류마티스작용을나타낸다. 질 병 활 성 도 High Moderate Low <6 개월 6~24 개월 >24 개월 LEF, MTX MTX+HCQ LEF, MTX MTX+HCQ, HCQ, MIN LEF, MTX MTX+LEF MTX+LEF, SSZ+HCQ LEF, MTX MTX+LEF MTX+LEF LEF, MTX, SSZ, HCQ LEF, MTX MTX+LEF MTX+LEF MTX+HCQ, MTX+LEF MTX+HCQ MTX+HCQ, MTX+LEF MTX+HCQ 표 1. Non-biologic DMARDs Summary (Ref. Arthritis Rheuma. 2008:59;762~84) 유 무 유 무 유 무 불 량 예 후 인 자 유 / 무 5 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

Biologic DMARDs 임상적으로사용되는주요 biologics는가장먼저개발된것으로 cytokine의기능을방해하는 Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) 길항제인 etanercept, infliximab, adalimumab 이있고, Interleukin-1 receptor antagonist인 anakinra 와 T cell

6 Biologic DMARDs 임상적으로사용되는주요 biologics는가장먼저개발된것으로 cytokine의기능을방해하는 Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) 길항제인 etanercept, infliximab, adalimumab 이있고, Interleukin-1 receptor antagonist인 anakinra 와 T cell 활성화에필요한 2차신호억제제인 CTLA4의 Ig인 Abatacept., 또 B cell을고갈시키는항 B cell 치료제인 rituximab 등이있다. 1. TNFα Inhibition 1990년대들어 RA 의주요발병원인중하나로 TNFα가지목되었다. TNFα는 RA의비정상적인염증반응에중심적역할을하는 cytokine으로 TNFα를차단하면질환에영향을줄것이라는예측으로약제가개발, 그효과는드라마틱하게나타났다. TNFα를차단하는방법중첫번째는 stnf receptor antagonist로 soluble 형태인 TNFα를차단하는방법이다. Etanercept(Enbrel ) 은 human IgG1 Fc portion에 p75 TNF receptor가결합된퓨전단백질로 TNFα에결합하여 TNFα가표면수용체에결합하지못하도록방해하며수주동안체내에서잔류하여순환하면서항염작용을나타내는것으로가장먼저허가를받은제제이다. 여기서 cept 라는명명은 human IgG1의 Fc part의기능을언급한다. 그림 1. Mechanism of TNFα TNFα를차단하는두번째방법은단일클론항체 (monoclonal antibody, Mab) 를이용하는것으로 soluble receptor 보다 cytokine에더강한결합력을가진다. 더구나 Mab은혈청내 free form으로존재하면서표적에결합할뿐아니라표면수용체에도결합하는장점이있다. Mab은 human IgG1의 Fc portion과 human/chimeric Fab fragment로구성되며해당약제로는 infliximab, adalimumab 이있다. 먼저 Infliximab(Remicade ) 는 2번째로개발된약제로항원이결합하는 Fab 부분이 murine이고 Fc 부분은 human인 chimeric mab으로 MTX와병합하는것을특히권장하는데그이유는 1두약물간에상승효과가그림 2. Inhibition of TNFα 있고, 2MTX와같이사용해야키메라항체인 infliximab에대한항체발생 (immunogenicity) 을줄여주기때문이다. 3번째로허가받은 Adalimumab(Humira ) 는 fully human mab으로다른 TNFα 길항제와마찬가지로 MTX와병용하면관절손상의진행을막거나증상을호전시키는데더좋은효과를나타낸다. 이외현재출시를앞두고국내임상연구를진행중인약물로 Certolizumab pegol(czp, Cimzia ) 와 Golimumab (Simponi ) 가있다. Golimumab은 human IgG1k mab으로 stnfα와표면수용체모두에결합하여길항작용을나타낸다. 성분용법방법 TNFα 길항제를사용후발생가능한중대한부작용으로는 etanercept 25mg twice/wk or SC 결핵이재활성화나감염등이발생할수있으며림프종같 50mg weekly 은악성종양이발생할수도있다. 드물지만다발성경화증, Infliximab 개시 : 3~5 mg/kg 0, 2, 6 wk IV 시신경염, 말이집탈락등도보고되고있고심장기능이좋유지 : 3~5 mg/kg q 6~8 wk 지않은환자에서는울혈성심부전이악화될수있다. 따 Adalimumab 40mg q 2 wk SC 라서 TNFα 길항제를사용하기전후로부작용에주의를기 Certolizumab 개시 : 400mg 0 wk, SC 울여야하며노인의경우부작용발생가능성이더높고 Pegol (CZP) 200mg 2, 4 wk 빠른인지가어려워더욱주의를해야한다. 특히우리나유지 : 400mg q 4 wk 라는결핵의유병률이높으므로 TNFα 길항제를사용하기 Golimumab 50mg monthly + MTX SC 전에결핵을앓은적이있는지반드시사전검사를시행하표 2. TNFα inhibitors 6 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011년제2호

여잠복결핵이있는지확인해야한다. PPD (purified protein derivative) 검사상크기가 10mm 이상이면서치료받은적이없거나부적절하게치료받았거나, 흉부단순촬영사진에섬유화된비활동성결핵병변이있으면서치료력이없는경우 TNFα 길항제를투여하기적어도 3주전부터잠복결핵의치료를시작해야한다.

약제들간효과와비용이비슷하기때문에환자의질병상태나동반질환을고려해안전성과환자의생활패턴에맞는투여편리성으로약제를선택하는것이좋다.

7 여잠복결핵이있는지확인해야한다. PPD (purified protein derivative) 검사상크기가 10mm 이상이면서치료받은적이없거나부적절하게치료받았거나, 흉부단순촬영사진에섬유화된비활동성결핵병변이있으면서치료력이없는경우 TNFα 길항제를투여하기적어도 3주전부터잠복결핵의치료를시작해야한다. TNFα 길항제는기존약제에반응이없던환자의 80% 에서효과를나타내고있으며사용한지 1년부터환자관절변형을억제하는등드라마틱한효과를보이고있다. 단 3가지제제간의효과차이에대한비교임상이없기때문에제제간우월성은알수없지만 etanercept가결핵발생정도가일반인과차이가없을정도로낮고나머지는여러배증가한다는보고가있다. 약제들간효과와비용이비슷하기때문에환자의질병상태나동반질환을고려해안전성과환자의생활패턴에맞는투여편리성으로약제를선택하는것이좋다. 또약제에대한항체는 etanercept 5%, infliximab 29~61%, adalimumab 6~17% 가량발생하며체내항체가생성되면혈청내유효농도가감소해약효가저하되므로, 이를미리억제하기위해서는충분한용량으로정해진주기를지켜투여하거나 MTX를병용하는것이좋다. 이미항체가생성된후에는용량을증량하거나투여간격을단축시키거나다른제제로교체하는방법을고려할수있다. 2. Interleukin-1 Inhibition TNFα와더불어 RA의병인에중요한역할을하는 cytokine으로 IL-1이있다. IL-1을억제하는 3가지방법은첫째, IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) 를이용하는것, 둘째, IL-1 trap을이용하여 IL-1이세포표면수용체와의결합을차단하는것, 셋째, IL-1에직접결합하는 Mab을이용하는방법등이다. 먼저 Anakinra(Kineret ) 는재조합 IL-1Ra로 [ 그림3] 과같이 IL-1이 IL-1 receptor와결합하는것을경쟁적으로억제하는것으로심한활동성환자들에서임상증상의호전과방사선학적진행의감소효과를보여 2008년승인받은약물이다. 그러나 100mg을매일피하주사해야한다는점과치료효과도 TNFα 길항제보다약하고중대한감염의부작용이높기때문에 TNFα 길항제치료에실패한환자들에게주로사용되고있으며 TNFα 길항제제와병용할수없으며현재국내에선유통되지않고있다. 그림 3. IL-1Ra IL-1 Trap인 Rilonacept(Arcalyst ) 는 [ 그림4] 와같이 natural IL-1 receptor와동일하게 human AcP, IL-1R1, Fc 로구성된 dimeric fusion protein 으로장시간 IL-1에결합한다. 2008년 Cryopyrin associated periodic syndrome(caps) 등의치료에 FDA 승인은받았으나 RA에대한임상적유용성은연구중이다. Canakinumab(Ilaris ) 는 rilonacept와마찬가지로 CAPS, Familial 그림 4. IL-1 trap cold urticaria, Muckle-Wells syndrome 치료제로 2009년 FDA 승인받은약물이다. IL-1β를타겟으로하는 human Mab으로 IL-1β 경로를불활성화시켜자가면역으로유도된염증을억제하는기전으로제1형, 2형당뇨병을비롯, COPD, RA, 등에대한임상시험이진행중이다. 그림 5. IL-6 & Tocilizumab 3. IL-6 Inhibition IL-6는 soluble IL-6R, soluble gp130 와복합체를형성하여세포내로신호를전달한다. Tocilizumab(Actemra ) 은 humanized anti-human IL-6 receptor Mab로서 human IgG1에 mouse anti-human IL-6 receptor가결합된것으로 soluble IL-6R 또는세포막표면 IL-6R 모두에결합하여 IL-6의기능을억제한다. 1가지이상의 TNFα 길항제에반응이없는경우 Nonbiologic DMARDs와병용하거나단독요법으로 2010년중 7 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

8 등도이상 RA 치료제로 FDA 승인받았으며, 4 mg/kg을 4주마다 60분간정맥주입한다. 반응에따라 8 mg/kg 증량가능하며 1회주입시 800 mg을초과할수없다. 아직국내에선유통되지않고있다. 4. Costimulation Blockade T 세포가활성화되기위해서는 2가지신호가필요하다. [ 그림6] 에서와같이하나는주조직적합성복합체 (major histocompatability complex, MHC) 와항원 T 세포수용체 (TCR) 간의결합이고두번째신호로서 cell surface costimulatory molecules 즉, 항원전달세포 (Antigen presenting cell, APC) 의 CD80/86과 T 세포의 CD28 and/or CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4) 과의결합이필요하다. Abatacept(Orencia ) 는 CTLA4-Ig라고불리며, IgG1 의 Fc 부분에 CTLA4의세포외영역을조합한수용성재조합융합단백으로 CD80/86 에높은친화력을가지기때문에 APC가 counter-receptor인 T 세포의 CD28에결합하는것을차단한다. RA의병인에 T 세포가관여한다는데기인하여 RA 치료에사용되었다. 중등도이상의 RA 치료에적용되며 60kg 미만이면 500mg, 60~75kg이면 750mg, 100kg 이상이면 1,000 mg을생리식염에희석하여정맥주입하거나, 개시용량으로 125mg을정맥주입한후 1일이내 125mg을주 1회피하주사하거나, 정맥주입이불가능한경우개시용량없이 125mg 을피하주사로주 1회투여하는방법이있다. 다른 biologic 그림 6. T cell activation DMARDs와마찬가지로 MTX와같이사용하면상승효과를얻을수있고약 50% 에서관절손상의방사선학적진행을늦춰주는것으로보고되었다. 국내에선 2011년 7월시판허가되었다. 5. B cell depletion Rituximab (Mabthera ) 는림프종의치료에사용되던 CD20(+) B 세포를표적으로하는 chimeric Mab으로 RA 병인에 B 세포가관여한다는데기인하여사용되기시작하였으며그효과와안전성이증명되어주로 1가지이상의 TNFα 길항제치료에실패한중등도이상의 RA 환자들에게사용되고, MTX와같이사용하면상승효과를얻을수있다. 주입관련반응을억제하기위한전처치로 rituximab 주입 30분전에 acetaminophen, antihistamine, glucocorticoids (methylprednisololne 100 mg IV 또는동등역가 ) 투여한후 rituximab 1,000 mg을정맥주입한다. 2주간격으로 2회시행하는것을 1 코스로코스간투여간격은최소 24주 (6개월) 이상경과하여야한다. 본약제에반응이없는경우다른 TNFα 길항제나 Orencia 로교체투여도가능하다. 6. New biologics 전혀다른기전의새로운약제로 anti IL-17 또는세포내전달물질억제제 (JAK 차단제, syk 차단제, p38 MAPK 차단제 ) 등이있다. 특히이러한세포내전달물질억제제의경우기존의생물학적제제와는달리주사제가아닌경구약물이며, MTX와의병합이반드시필요하지않으면서기존의생물학적제제와비슷한효과를보이고있어향후출시되는경우큰변화를보일것으로기대된다. 지금까지 RA 치료에있어생물학적제제의종류및특징등에대해살펴보았다. 치료지침은아래 [ 표 3] 과같다. 2010년미국유럽류마티스학회에서 RA의진단기준을개정하면서조기진단및초기치료가보다강조되었다. 치료목표도단순한증상호전이아니라 임상적관해 상태에이르게하는것으로설정되어질병초기에적극적인약제투여가치료의기본이되었다. 따라서조기진단에따른생물학적제제의조기도입이보다중요해졌다. 즉, NSAIDs나 steroids만단독으로처방하는경우는드물며초기에 RA로진단되면적어도 3개월이내 MTX를비롯한 DMARDs를사용하면서 6개월마다반응을평가하여염증이계속지속되면 biologic DMARDs로바꾸어치료하는것이현재지침이며 MTX와생물학적제제의병용은표준요법으로각광받고있다. 뿐만아니라향후 RA 치료는환자마다임상증세가다양하므로일원화된치료보다환자특성에맞는개인적맞춤치료가이루어질것으로보이며새로운기전의약제가연구중이므로기존의생물학적제제에도호전이없는환자들이선택할수있는범위가보다넓어질것이다. 8 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

9 질병활성도 Low Mod High <6개월 >6개월불 <3개월 3~6개월 ( 경제적여건가능시 ) 유량항 Abatacept, or anti-tnfα or 항TNFα+MTX 예 TNFα+MTX Rituximab 비생물학적 DMARD 후비생물학적 DMARD 비생물학적 DMARD or anti-tnfα 무인 Abatacept or anti-tnfα or 유비생물학적 DMARD 자 Rituximab 유비생물학적 DMARD 비생물학적 DMARD or anti-tnfα 무무비생물학적 DMARD 비생물학적 DMARD 유 비생물학적 DMARD 비생물학적 DMARD 무 표 3. biologic DMARDs Summary (Ref. Arthritis Rheuma. 2008:59;762~84) 정리 : 약무팀천영주 R.Ph, M.S. / 의약품안전성정보 피오글리타존 (Pioglitazone) 1. 본원대상약품 : 성분명 : 피오글리타존 (pioglitazone) MBPIOG Actos tab. 15mg (Pioglitazone) 액토스정 15mg ( 한국릴리 ) MBACM Actosmet tab. 15/850mg (Pioglitazone, Metformin) 액토스매트정 15/850mg ( 한국릴리 ) 2. 효능 : 제 2 형당뇨병환자 ( 인슐린비의존형 ) 의혈당조절을위한보조치료 3. 주요내용 : - 프랑스, 동제제가방광암위험증가를유발한다는사유로사용중지를결정함. - 프랑스, 연구결과동제제로치료받은환자들에게 방광암 위험성이증가함. 현재복용중인환자는 치료를중단하지말고치료법변경을유도하고, 신규처방금지권고함. - KFDA 는동위험과관련된정보사항을종합검토하여필요시허가사항반영등조치할예정임. 니메술리드 (Nimesulide) 1. 본원대상약품 : MBMESU Mesulide tab. 100mg (Nimesulide) 메수리드정 100mg ( 중외 ) 2. 효능 : 소염진통제로급성통증 ( 수술후통증, 치통, 두통, 요통 ) 등사용 3. 주요내용 : - 유럽, 인체의약품위원회, 동제제에대하여다른항염증치료제대비간독성위험증가로 골관절염 적응증에사용하지않도록권고함. - 급성통증 및 원발성월경통 에사용할것을권고함. - KFDA 는국내허가사항에중증의간관련이상반응이기반영되어있음과동위험과관련된정보사항을 종합검토하여필요조치를발표할예정임. 온단세트론 (Ondansetron) 1. 본원대상약품 IIONDSA Onseran inj. 4mg/2mL, 8mg/4mL (Ondansetron) 온세란주 4mg, 8mg ( 유한양행 ) MBONDS Onseran tab. 8mg (Ondansetron) 온세란정 8mg( 유한양행 ) 2. 효능 : - 세포독성을유발하는화학요법또는방사선요법에의한구역과구토, 수술후구역과구토의예방및치료 3. 주요내용 : - 미국 FDA, ondansetron 제제에대하여 QT 간격연장가능성이있으므로비정상적심장박동증상 (Torsade de Pointes 포함 ) 위험군에속하는선천성 QT 연장증후군환자에사용을피하도록라벨을개정중 9 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

- FDA 는전해질장애환자 ( 예 : 저칼슘혈증또는저마그네슘혈증 ) 및울혈성심부전, 서맥성부정맥및 QT 연장유발가능약품복용환자에대하여 ECG 모니터링실시를권고 - 동약품복용중비정상심장박동이나관련증상및징후를경험할경우즉시의료진에연락을취하도록환자에권고하고, 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것 2011 년 10 월입고약품 약제부알림 약품코드상품명 /

10 - FDA 는전해질장애환자 ( 예 : 저칼슘혈증또는저마그네슘혈증 ) 및울혈성심부전, 서맥성부정맥및 QT 연장유발가능약품복용환자에대하여 ECG 모니터링실시를권고 - 동약품복용중비정상심장박동이나관련증상및징후를경험할경우즉시의료진에연락을취하도록환자에권고하고, 동제제사용후이상반응이발생할경우식약청으로보고할것 2011 년 10 월입고약품 약제부알림 약품코드상품명 / 성분명한글명표준코드비고 1 IA5FU FU inj. 1000mg/20mL (Fluorouracil) 5- 에프유주 1000MG/20ML ( 중외 ) MBAPD Abilify tab. 2mg (Aripiprazole) 아빌리파이정 2MG ( 오츠카 ) MLCETA Cetaphil AD lotion 295mL 세타필 AD 로션 295ML ( 갈더마 ) 비급여 4 IICHARCO 차코트레이스주 120MG/3ML ( 에이팜코 Charcotrace inj. 120mg/3mL (Activeted Charcoal) 리아 ) 비급여 5 MBCLANCR Clanza CR tab. 200mg[ 분할 X](Aceclofenac) 클란자씨알정 200MG ( 유나이티드 ) MBCOXQ Cozaar XQ 10/50mg (Amlodipine/Losartan) 코자엑스큐정 10/50MG (MSD) MBFEBU Feburic tab. 80mg (Febuxostat) 페브릭정 80MG (SK) 비급여 8 IAFINI Finibax inj. 250mg (Doripenem) 피니박스주 250MG ( 일동 ) MYKPR Keppra oral soln. 100mg/ml (Levetiracetam) 케프라액 100MG/ML ( 유씨비 ) MLHCB Lacticare HC lotion2.5% 60mL (Hydrocortisone) 락티케어에취씨로오숀 2.5% 60ML (GSK) 11 IACAF300 Leucovorin inj. 300mg/30mL (Leucovorin) 디비엘류코보린주 300MG/30ML ( 호스피라코리아 ) MBLONA2 Lonasen tab. 2mg (Blonanserin) 로나센정 2MG ( 부광 ) MBLONA4 Lonasen tab. 4mg (Blonanserin) 로나센정 4MG ( 부광 ) IAMEPEM Mepem inj. 1G (Meropenem) 메펨주 1G (CJ) MBMRERA Mirapex ER tab mg[ 분할 X](Pramipexole) 미라펙스이알정 0.375MG ( 삼일 ) MBMRERB Mirapex ER tab. 0.75mg[ 분할 X](Pramipexole) 미라펙스이알정 0.75MG ( 삼일 ) MBMRERC Mirapex ER tab. 1.5mg[ 분할 X](Pramipexole) 미라펙스이알정 1.5MG ( 삼일 ) MBBUTIN Newbutin SR tab. 300mg[ 분할 X](Trimebutin) 뉴부틴서방정 300MG ( 유나이티드 ) IINM50 NovoMix50 Flexpen 300IU/3mL (Insulin aspart+ 노보믹스 50 플렉스펜 300 단위 /3ML protamin) ( 노보노디스크 ) 20 IIOREN Orencia inj. 250mg (Abatacept) 오렌시아주 250MG (BMS) MBORF6 Orfil SR tab. 600mg[ 분쇄 X] (Sod.valproate) 오르필서방정 600MG ( 부광 ) MLPSO Physiogel AI repair lotion 200mL 피지오겔 AI 리페어로션 200ML (GSK) 비급여 23 IIPLAC Placentex inj mg (Polydeoxyribonucleotide) 플라센텍스주 5.625MG ( 피앤피팜 ) 비급여 24 MBTELBI Sebivo tab. 600mg (Telbivudine) 세비보정 600MG ( 한독 ) MBSEVIC Sevikar tab. 10/40mg (Amlodipine/Olmesartan) 세비카정 10/40MG ( 다이이찌 ) MBSEVIB Sevikar tab. 5/40mg (Amlodipine/Olmesartan) 세비카정 5/40MG ( 다이이찌 ) MBLCEE Stalevo tab. 125/31.25/200mg[ 분할 X] (Levodopa 스타레보정 125/31.25/200MG ( 노바티 /Carbidopa/Entacapone) 스 ) MBLCEF Stalevo tab. 200/50/200mg[ 분할 X] (Levodopa 스타레보정 200/50/200MG ( 노바티스 ) /Carbidopa/Entacapone) MBLCED Stalevo tab. 75/18.75/200mg[ 분할 X] (Levodopa 스타레보정 75/18.75/200MG ( 노바티스 ) /Carbidopa/Entacapone) 30 MBTWINB Twynsta tab.40/10mg (Telmisartan/Amlodipine) 트윈스타정 40/10MG ( 베링거 ) MBTWINA Twynsta tab. 40/5mg (Telmisartan/Amlodipine) 트윈스타정 40/5MG ( 베링거 ) MBTWINC Twynsta tab. 80/5mg (Telmisartan/Amlodipine) 트윈스타정 80/5MG ( 베링거 ) 저함량배수제한약품 세타필로션대체 락티케어 1% 대체저함량배수제한약품 저함량배수제한약품피지오겔크림대체 발행인 : 김정태 편집위원 : 정경주, 천영주, 김정보, 이현정 서울시강동구동남로 약품관련문의사항및건의사항은약품정보실로 - TEL FAX jkj93@khnmc.or.kr 10 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2011 년제 2 호

00약제부봄호c03逞풚

00약제부봄호c03逞풚 경희대학교 동서신의학병원 약품 정보지 2 0 0 7. S P R I N G. V O L. 0 1 신약 소개 02 Journal Review 03 Special Subject 04 복약 지도 06 의약품 안전성 정보 07 약제부 알림 07 약제부 업무 소개 08 E A S T - W E S T N E O M E D I C A L C E N T E R 본 약품