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현빈 망절
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1 대한내과학회지 : 제 75 권부록 3 호 2008 종양괴사인자억제제전환으로호전된강직성척추염 1 예 경희대학교의과대학경희의료원류마티스내과 1, 경희대학교의과대학동서신의학병원류마티스내과 2 이재건 2 박현진 1 이연아 1 홍승재 1 이상훈 2 양형인 2 Clinical improvement of ankylosing spondylitis on switching tumor necrosis factor inhibitors: a case report Jae-Gun Lee, M.D. 2, Hyun-Jin Park, M.D. 1, Yeon-Ah Lee, M.D. 1, Seung-Jae Hong, M.D. 1, Sang-Hoon Lee, M.D. 2 and Hyung-In Yang, M.D. 2 Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Kyunghee University School of Medicine, Seoul, Korea 1 ; Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Kyunghee East-West Neo Medical Center, Seoul, Korea 2 Ankylosing spondylitis is a seronegative multi-system inflammatory disorder affecting, primarily, the axial skeleton. Anti-tumor necrosis factor (TNF)-alpha agents promise better disease control for the treatment of ankylosing spondylitis resistant to classical disease-modifying treatment, and provide a better functional outcome. We present the case of a 20-year-old male diagnosed with ankylosing spondylitis. After two years of treatment with infliximab, the patient developed a clinical picture compatible with infliximab failure. We increased the dose of infliximab, but with no effect. Therefore, the infliximab therapy was halted, and the patient was treated with adalimumab. After 4 weeks, his symptoms improved, including his lower back stiffness, multiple arthralgia, and hip flexion contracture, and so did the laboratory findings. Based on this case, we review switching tumor necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis. (Korean J Med 75:S930-S934, 2008) Keywords: Ankylosing spondylitis; Infliximab; Adalimumab 서론종양괴사인자억제제의도입은강직성척추염치료에획기적인발전을가져왔다. 종래에사용된약물인비스테로이드성항염제, 스테로이드, 항류마티스약제등은강직성척추염환자의치료에기여한것은사실이지만이런치료가변형을예방하거나억제하지는못한다. 또한치료중악화되는경우종양괴사인자억제제가도입되기전에는마땅한치료법이없었다. 그러나 etanercept (Enbrel) 를필두로 infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) 가강직성척추염 의치료에사용되면서난치성환자들의임상상이크게호전되었다. Infliximab 은키메라 ( 사람-쥐 ) 단클론성항체로이항체의불변부위는사람단백질, 가변부위는쥐단백질로구성되어있다 1). Infliximab 치료중에는다양한부작용이나타날수있으며이중치료효과와관련있는것은항키메라항체의출현이다 2). 항체발현후일부환자에서는점차적인효과의감소가나타나투여중단에까지이르게한다. 저자들은 infliximab으로치료중이던강직성척추염환자에서치료효과가감소하여 infliximab 을 adalimumab으로전환한 Received: Accepted: Correspondence to: Hyung-In Yang, M.D., Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Kyunghee East-West Neo Medical Center, Seoul , Korea yhira@khu.ac.kr - S 930 -

- 이재건외 5 인 : 종양괴사억제제전환과강직성척추염 - Figure 1. X-ray of the pelvis shows subchondral sclerosis and erosive changes of both sacroiliac joints. Loss of cartilage spacing in the facet joints is also seen.

2 - 이재건외 5 인 : 종양괴사억제제전환과강직성척추염 - Figure 1. X-ray of the pelvis shows subchondral sclerosis and erosive changes of both sacroiliac joints. Loss of cartilage spacing in the facet joints is also seen. Lumber X-ray shows ossification of the posterior longitudinal ligament. 후임상증상및검사실소견의호전을보인한증례를경험하였기에이를문헌고찰과함께보고하고자한다. 증 례 환자 : 김, 남자, 20세주소 : 양측고관절통증및허리강직현병력 : 12세때무릎에물이차서인근정형외과에서관절천자를받았고, 13세때연소성류마티스관절염이라는말을들었다. 14세때고관절통증이심해져걷기힘들게되었으며인근병원에서근이완제, 진통소염제등의대증치료하던중강직성척추염으로진단되었다. 당시양안의포도막염, 하지의다발성관절통, 양측발뒷꿈치의통증이동반되었다고한다. 이후 methotrexate (MTX), sulfasalazine, prednisolone, meloxicam으로치료받았으며호전과악화를반복하던중 18세때증상이심해져 remicade를투여받았다. 환자는 8주간격으로 2년간투여받았고, 투여초기에는통증과검사소견의호전보였으나내원수개월전부터요통과조조강직, 다발성관절통이다시심해지고내원수일전부터일상생활이불가능할정도로고관절통증과허리강직이악화되어내원하였다. 과거력및가족력 : 특이사항은없었다. 이학적소견 : 내원시혈압 125/80 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡 25회 / 분, 체온 36.5 였으며신장은 cm, 체중은 91.0 kg이었다. 양측천장관절, 하부요추, 양쪽발뒷꿈치에압통이있었으며 Modified Schober test에서전굴시 2 cm 증 Figure 2. Lateral views of the patient before (left) and after (right) adalimumab treatment. The patient had a bent posture and hip flexion contracture. Following treatment, he stood up straight. - S 931 -

3 - 대한내과학회지 : 제 75 권부록 3 호 가 ( 정상 : 5 cm 이상증가 ) 로척추관절운동의감소소견을보였다. 귀구슬-벽면간의거리는 30 cm 이상이었고, 경추회전은정상이었다. 요추측굴범위는 5 cm 이하였고, 고관절최대외전거리 (intermalleolar distance) 는 70 cm 이하였다. 육안적인척추의변형이나외상은없었다. 통증이있는양측상지와양측하지는발뒷꿈치를제외하고뚜렷한압통은없었다. 포도막염의증세는안과검진상발견되지않았다. Bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI) 는총합 8점, 평균 1.6점이었다. 검사소견 : 일반혈액검사상혈색소 13.2 g/dl, 백혈구수 10,100/mm 3, 혈소판수 434,000/mm 3, 적혈구침강속도 120 mm/h ( 정상 : ~15) 였으며생화학검사상 AST/ALT 18/27 IU/L, 총빌리루빈 0.6 mg/dl, 알부민 3.7 g/dl, 혈당 153 mg/dl, Ca/P/Mg 8.8/3.4/2.0 mg/dl, BUN/Cr 10/0.7 mg/dl, Na/K/Cl 139/3.9/103 meq/l, LDH/CK 258/46 IU/L, 콜레스테롤 278 mg/dl, C-반응단백 9.17 mg/dl ( 정상 : 0.0~0.5), IgA 473 mg/dl ( 정상 : 110~410), 류마티스인자 11.1 IU/mL ( 정상 : ~18) 였다. 면역학적검사상 HBsAg 음성, HBcAb 음성, HBsAb 양성, HCVAb 음성, HIVAb 음성이었다. 소변검사는백혈구수 0-1/HPF, 적혈구수 0-1/HPF 였고, 단백뇨는관찰되지않았다. 유전자검사상 HLA-B27은양성이었다. 방사선학적검사 : 골반 X-선검사상양측천장관절의경화와미란, 양측고관절의연골소실소견을보였다 ( 그림 1A). 요추 X-선검사에서요추부후세로인대의결합및강직, L1-L2 사이의척추간인대의단절소견보였다 ( 그림 1B). 경추, 흉추 X-선검사에서는강직의증거를발견할수없었다. 치료및경과 : 타병원에서 2년간사용한 infliximab의용량은 2 mg/kg으로통상적인치료용량보다낮게투여된것으로생각하고 5 mg/kg (400 mg/d) 으로증량하여정맥주사하였다. 0, 2, 4주까지 reinduction 치료하였으나 Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) 는 6.3점 ( 치료전 7.8), BASMI 는 7점 ( 치료전 8), ESR 114 mm/h ( 치료전 120), CRP mg/dl ( 치료전 9.17) 로질병활성도에큰변화가없고임상증상이점차심해져항키메라항체발현으로인한 infliximab failure로추정, adalimumab을 2주간격으로피하주사하였다. 투여 3개월후경과관찰한 BASDAI는 2.7점, BASMI ( 귀구슬-벽면간거리 22 cm) 는 6.2 점, ESR 58 mm/h, CRP 1.85 mg/dl였고, 척추강직및다발성관절통, 고관절의굴곡구축이호전되어현재외래에서 adalimumab 계속주사하며경과관찰중이다 ( 그림 2). 고찰강직성척추염은척추와천장관절에발생하는염증성관절염이다. 골부착부염, 말초관절염, axial joint pain이특징적으로발생하며경한증상을호소하는환자에서부터심한척추변형과고관절의파괴까지동반하는질환이다. 이전에는비스테로이드성항염제, sulfasalazine, 스테로이드, 항류마티스약제등을경험적으로사용해왔으나생물학적제제, 그중에서도종양괴사인자억제제의도입으로난치성환자치료에획기적인발전을가져왔다. 현재국내에서사용중인종양괴사인자억제제로는 etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) 를필두로최근에강직성척추염에보험인정된 adalimumab (Humira) 이있다. ASSERT 연구 3) 에서기존치료에반응하지않는 357명의강직성척추염환자를대상으로 infliximab 을투여하였다. 임상적호전은 2주후부터나타났으며 24주후조사한 BASMI, BASDAI의의미있는호전을보였고, 61.2% 에서 ASAS 20 (Assessments in Ankylosing Spondylitis 20% response rate) 을달성했다. Braun 등 4) 도 infliximab 을활동성강직성척추염환자에게사용한후 12주만에 53% 에서질병활성도의감소를보였다. Adalimumab 은 TNF-α에대한유전자재조합인간단일클론항체 (recombinant fully humanized monoclonal antibody) 이다. 작용기전은수용성과막성종양괴사인자에강한친화력을가지면서종양괴사인자가그수용체와결합하는것을억제하여종양괴사인자의생물학적작용을억제한다. 약물반감기는 11~13.7일이며 infliximab 과달리온전히사람단백질로재조합되어면역발생력이없어이에대한항체가잘발생하지않는다 5). Adalimumab 은 2002년말에미국 FDA 승인을받았으며우리나라에서도사용가능하다. MTX 없이단독으로투여한경우에도효과가지속되며투여는 40 mg을 2 주에한번씩피하주사하고, 단독으로또는 MTX와같이사용한다. 약제사용경험은 infliximab 이나 etanercept에비해적지만몇몇연구에서강직성척추염에좋은결과를보였다는보고가있다. Haibel 등 6) 은 15명의비스테로이드성항염제에불응성환자를대상으로 52주간 adalimumab으로치료한경과치료를마친모든환자군에서임상적, 방사선학적호전을보였고, 치료시작 2주만에효과가나타나시간이지날수록효능의증가를보였다. Heijde 등 7) 은 208명을대상으로한 24주의연구에서 12주만에 121 명 (58.2%) 에서 ASAS20 을달성했다고보고했다. - S 932 -

4 - 이재건외 5 인 : 종양괴사억제제전환과강직성척추염 - 모든종양괴사인자억제제는사용중치료율을감소시키는자가항체발현이발생할수있다. de Vries 등 8) 은강직성척추염환자에게 54주동안 infliximab을투여한결과반응군에서유효약물농도가유의하게더높았고, 비반응군에서항 infliximab 항체가더자주발견되었다고하였다. 이들은그기전으로 infliximab 과그항체와의면역복합체형성이제거율을높여결과적으로약의효능이감소한것으로추측하였다. 류마티스관절염의경우 infliximab 에대한항체를줄이기위해 methotrexate를병용하기도하나강직성척추염에서는 methotrexate가효과가없기때문에항체발현을막을수있을지알수없다 9). Adalimumab 에서대한자료는아직부족한데 Bartelds 등 10) 은 adalimumab으로치료받은 71 명의류마티스관절염환자중 8% 에서 HAHA (Human antihuman antibodies) 가나타났고이것은 ACR20 반응과반비례하였다고보고했다. 종양괴사인자억제제는작용기전이각각다르므로한가지약제에반응하지않을경우다른약제로전환하여치료할수있을것이라고예상할수있다. 류마티스관절염에서의이와관련된연구는비교적많으나강직성척추염과같은척추관절병증의경우자료가다소부족하다. Conti 등 11) 은강직성척추염과건선성관절염을대상으로한연구에서 infliximab 에서 etanercept로전환하여 3개월후에경과관찰한결과강직성척추염은 83%, 건선성관절염은 70% 에서호전을보였다. Etanercept에서 adalimumab으로전환한경우 57.1% 에서호전되었다. Adalimumab 으로바꾼후에도반응을보이지않았던환자 3명중 2명은이전에두가지종양괴사인자억제제에치료실패를보였으며이는두가지약제에서실패한경우나머지종양괴사인자억제제로도효과가없었다는류마티스관절염의연구 12) 와일치하였다. 본증례처럼 infliximab 에서 adalimumab으로전환한연구가류마티스관절염환자를대상으로발표되었는데 infliximab 사용중치료효과가감소하거나부작용때문에중단한환자에서 adalimumab으로 12개월간치료하였다. 대조군은처음부터 adalimumab으로치료를시작한그룹이었다. 12개월후이환된관절의숫자, CRP, visual analog scale (VAS) 가감소하였고전환한환자의 75% 에서 ACR20을만족시켜대조군의 76% 와비슷한성적이었다 13). 본증례는개인의원에서저용량의 infliximab (2 mg/kg) 으로치료받았으며 2년간치료중점차임상적반응이감소하여고용량 (5 mg/kg) 으로재치료하였으나반응없어 adalimumab 으로호전된증례이다. 치료반응이떨어진것은항 infliximab 항체의형성과관련이있을것으로짐작된다. 아직종양괴사인자억제제의전환이보험인정을받지못하는관계로치료에어려움이많은실정이다. 강직성척추염에서많은환자에게종양괴사인자억제제가처방된다는점을생각하면치료반응의감소나부작용으로인해약을중단하고다른약제로전환할필요가있는경우가많을것으로추측된다. 향후강직성척추염뿐만아니라다른만성관절염에서의종양괴사인자억제제의전환과관련된전향적인대규모연구가필요할것으로생각된다. 요 강직성척추염에서종양괴사인자억제제는널리사용되고있으며초기에임상적호전을보이다가점차임상적반응이감소하여약제를중단해야하는경우가발생할수있다. Infliximab은항 infliximab 항체를형성하여치료반응을떨어뜨릴수있다. 저자들은강직성척추염에서 infliximab 에서 adalimumab으로약제변경후임상적호전을보인증례를문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : 강직성척추염 ; 인플릭시맵 ; 아달리무맵 REFERENCES 1) Knight DM, Trinh H, Le J, Siegel S, Shealy D, McDonough M, Scallon B, Moore MA, Vilcek J, Daddona P. Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-tnf antibody. Mol Immunol 30: , ) Maini SR. Infliximab treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 30: , ) van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, Braun J. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 52: , ) Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, Gromnica-Ihle E, Kellner H, Krause A, Schneider M, Sörensen H, Zeidler H, Thriene W, Sieper J. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 359: , ) van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, Sany J, Russell AS, van Riel PL, Settas L, Bijlsma JW, Todesco S, Dougados M, Nash P, Emery P, Walter N, Kaul M, Fischkoff S, Kupper H. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis. 63:508-16, S 933 -

5 - 대한내과학회지 : 제 75 권부록 3 호 ) Haibel H, Rudwaleit M, Brandt HC, Grozdanovic Z, Listing J, Kupper H, Braun J, Sieper J. Adalimumab reduces spinal symptoms in active ankylosing spondylitis: clinical and magnetic resonance imaging results of a fifty-two-week open-label trial. Arthritis Rheum 54: , ) van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA, Braun J, Dougados M, Reveille JD, Wong RL, Kupper H, Davis JC Jr. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 54: , ) de Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SO, de Vrieze H, van Denderen JC, Dijkmans BA, Aarden LA, van der Horst- Bruinsma IE. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis 66: , ) Haibel H, Brandt HC, Song IH, Brandt A, Listing J, Rudwaleit M, Sieper J. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16-week open-label trial. Ann Rheum Dis 66: , ) Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, Stapel S, Lems WF, Aarden L, Dijkmans BA, Tak PP, Wolbink GJ. Clinical response to adalimumab: relationship to antiadalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 66 :921-6, ) Conti F, Ceccarelli F, Marocchi E, Magrini L, Spinelli FR, Spadaro A, Scrivo R, Valesini G. Switching TNF alpha antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: an observational study over a five-year period. Ann Rheum Dis 66: , ) Solau-Gervais E, Laxenaire N, Cortet B, Dubucquoi S, Duquesnoy B, Flipo RM. Lack of efficacy of a third tumor necrosis factor alpha antagonist after failure of a soluble receptor and a monoclonal antibody. Rheumatology 45: , ) Nikas SN, Voulgari PV, Alamanos Y, Papadopoulos CG, Venetsanopoulou AI, Georgiadis AN, Drosos AA. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. Ann Rheum Dis 65: , S 934 -

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untitled 대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 1, March, 2010 DOI:10.4078/jkra.2010.17.1.86 증례 항 TNF 차단제로치료한고령에서발생한강직성척추염증례 한양대학교의과대학내과학교실, 류마티스병원류마티스내과 이지선ㆍ방소영ㆍ유대현ㆍ변영상ㆍ박수역ㆍ김태환 =Abstract= Treatment of Late Onset Ankylosing Spondylitis