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고은 사공
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1 Journal of Rheumatic Diseases Vol. 19, No. 5, October Case Report TNF-α 억제제로치료중인연소성류마티스관절염환자에게서발생한 2 차성아밀로이드증 민홍기ㆍ윤문희ㆍ김은오ㆍ김대원ㆍ김남용ㆍ곽승기ㆍ박성환ㆍ김호연ㆍ주지현 가톨릭대학교의과대학서울성모병원류마티스내과 Secondary Amyloidosis Development in a Patient with Juvenile Rheumatoid Arthritis on TNF-α Inhibitors Treatment Hong Ki Min, Moon-Hee Yoon, Eun-Oh Kim, Dae-Won Kim, Nam-Yong Kim, Seung-Ki Kwok, Sung-Hwan Park, Ho-Youn Kim, Ji Hyeon Ju Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Secondary amyloidosis is one of the most serious complications in chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. The extracellular deposit of aggregates of amyloid leads to target organ dysfunction. The mainstay treatment of secondary amyloidosis is the control of underlying disease activity. Many reports have reported that TNF-α inhibitors improve clinical outcomes. Here, we encountered a 34-year-old patient with juvenile rheumatoid arthritis who developed secondary amyloidosis despite treatment with TNF-α inhibitors. We present this case and include a review of the literature. Key Words. TNF-α inhibitor, Rheumatoid arthritis, Amyloidosis 서론아밀로이드증은수용성인자가생성단백질이특징적인불용성의섬유상태로인체여러장기의세포외부에침착하여장기의형태및기능장애를가져오는질환이며주로전신성으로나타난다. 전신성아밀로이드증은골수종과연관된일차성과만성감염이나염증에의한이차성아밀로이드증으로분류되며이는그침착전구물질에의해각각 AL형및 AA형으로구분되어진다. 근래항생제가발달하면서만성감염에의한염증성질환감소로류마티스관절염이 AA형아밀로이드증의가장흔한원인으로보고되 고있다 (1). 아밀로이드증은전신적다장기기능부전 (multi-organ failure) 을통해사망을초래할수있는류마티스관절염의치명적인합병증중하나로 (2), 류마티스관절염에서류마티스인자가양성이며, 약물치료에잘조절되지않는중증도이상의활성도를보이는경우, 유병기간이 15 년이상의환자에서잘발생한다고보고되어있다 (3). 류마티스질환이있는환자에서이차성아밀로이드증의치료로항류마티스약제 (Disease-Modifying-Anti-Rheumatic Drugs) 를사용하고있으며새로운치료제로 TNF-알파단클론항체 (Anti-TNF-alpha Monoclonal Antibody, TNF-α 억 <Received:October 16, 2011, Revised:October 23, 2011, Accepted:October 25, 2011> Corresponding to:ji Hyeon Ju, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 505, Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul , Korea. juji@catholic.ac.kr pissn: X, eissn: Copyright c 2012 by The Korean College of Rheumatology This is a Free Access article, which permits unrestricted non-commerical use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 280

Secondary Amyloidosis in a Patient with Juvenile Rheumatoid Arthritis 281 제제 ) 사용후경과의호전을보았다는많은보고들이있다 (4). 그러나최근이에반하는증례가소수보고되면서 TNF-α 억제제의작용및효과에대한새로운관점의연구가필요할것으로생각된다.

과거력 : 20년전고관절통증, 우측발목의동통과종창으로연소성류마티스관절염의소수관절형으로진단받았고 10년전강직성척추염및 4년전우안포도막염추가로진단받은후메토트렉세이트 (methotrexate), 아자티오프린 (azathioprine: 2006년 2월 2010년 7월 ) 복용및 10년전부터 TNF-α 억제제인인플릭시맙 (Infliximab: 2002년 2003

2 Secondary Amyloidosis in a Patient with Juvenile Rheumatoid Arthritis 281 제제 ) 사용후경과의호전을보았다는많은보고들이있다 (4). 그러나최근이에반하는증례가소수보고되면서 TNF-α 억제제의작용및효과에대한새로운관점의연구가필요할것으로생각된다. 이에저자들은장기간의 TNF-α 억제제를사용해왔던연소성류마티스관절염환자에서발생한이차성아밀로이드증을문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 남자, 34세주소 : 복통, 구역, 구토, 설사, 혈변현병력 : 내원 10일전부터복통, 구역, 구토, 설사, 혈변배설지속되어타병원에서시행한상부위장관내시경검사와대장내시경검사상아밀로이드증소견관찰되어추가검사위해본원으로전원되었다. 과거력 : 20년전고관절통증, 우측발목의동통과종창으로연소성류마티스관절염의소수관절형으로진단받았고 10년전강직성척추염및 4년전우안포도막염추가로진단받은후메토트렉세이트 (methotrexate), 아자티오프린 (azathioprine: 2006년 2월 2010년 7월 ) 복용및 10년전부터 TNF-α 억제제인인플릭시맙 (Infliximab: 2002년 2003 년 ), 에타너셉트 (etanercept: 2005년 9월 2010년 04월, 총 6,250 mg), 아달리무맙 (adalimumab: 2010년 7월 2011년 3 월, 총 280 mg) 으로치료중이었다. 적혈구침강속도 ( mm/hr) 와 C 반응단백 ( mg/dl) 의지속적인상승과요통및무릎과발목관절의부종과통증그리고우안시력감소는다양한 TNF-α 억제제의사용에도조절되지않았다. 폐결핵을앓은적은없었고다른만성감염성질환의병력은없었다. 이학적소견 : 환자는만성병색을보였으며의식은명료하였고, 혈압은 110/70 mmhg, 맥박수 82회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.7 o C 였다. 두경부진찰상경도의결막빈혈을 관찰할수있었고공막의황달은없었다. 경부림프절은촉지되지않았으며흉부진찰상심음및폐음은정상이었다. 복부진찰상장음이감소되어있었고상복부의압통은있었으나반사통은없었다. 간과비장은촉지되지않았다. 사지진찰상하지의함요부종은없었으나양쪽무릎과오른쪽발목의통증을동반한부종이관찰되었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 9,640/mm 3 ( 다형백혈구 70.2%, 림프구 19.6%), 혈색소 9.2 g/dl, 헤마토크리트 28.5%, 혈소판 542,000/mm 3 이었고, 적혈구침강속도 81 mm/hr, C반응단백 mg/dl로상승되어있었다. 소변검사에서비중 1.009, ph 5.0, 요단백은미량검출되었고 24시간소변요단백은 0.83 g/ 일이었다. 혈청생화학검사에서혈액요소질소 45.8 mg/dl, 크레아티닌 4.38 mg/dl (FENa 1.32) 로증가되어있었고, AST 13 IU/L, ALT 10 IU/L, Na/K/Cl 134/3.9/98 meq/l, 총단백 6.8 g/dl로정상범위였으나알부민 2.2 g/dl, 총빌리루빈 0.28 mg/dl로감소되어있었고, 총콜레스테롤은 85 mg/dl, 중성지방은 118 mg/dl, 고밀도지질단백은 15 mg/dl이었다. 말초혈액도말표본상적혈구부동증, 저색소성소구성이관찰되었고, 혈청철 <10 μg/dl, 총결합능 (TIBC) 116 μg/dl로감소되어있었고, 저장철 (ferritin) 194 ng/dl이었다. HLA-B27은양성이었으나류마티스인자, 항CCP항체, 항핵항체, 항 DNA항체, 항기저막항체는음성이었다. C3/C4 118/33.5 mg/dl로정상범위였으나 IgG/A/M 2,546/420/86 mg/dl로면역글로불린 G, A는증가되어있었다. 바이러스검사상 HBV Ag/Ab, anti-hcv Ab, HIV Ag/Ab는음성이었다. 혈청단백전기영동검사결과저알부민혈증, 다클론성감마글로불린병증 (polyclonal gammopathy) 보였으며, 소변단백전기영동검사결과모든혈청단백이관찰되었으며단일클론성띠는관찰되지않았다. 혈청면역전기영동검사에서단일클론성감마글로불린은관찰되지않았으며소변면역전기영동검사에서도비정상적인밴드는관찰되지않았다. Figure 1. X-ray of sacroiliac joint. Partial fusion of both sacroiliac joints.

282 민홍기외 심전도는정상이었다. 방사선소견 : 흉부단순 X선검사와복부단순 X선검사는정상이었다. 양쪽무릎단순 X선검사상균일하게협소해진관절강및관절주위골감소소견과천장관절단순 X선검사상양측관절의부분융합이관찰되었다 (Figure 1, 2).

Congo-Red 염색결과위의고유층과대장의점막하층에분홍색의균질적무형질의섬유상물질이침착되어있었고편광현미경검사에서녹황색 (apple-green color) 의복굴절 (birefringence) 을나타내었다.

심초음파소견 : 심구혈률 63%, 대칭적인좌심실벽비후, 이 완성장애, 심근의젖빛유리모양 (ground-glass appearance) 의침윤성심근병증소견을보였다 (Figure 5). 치료및경과 : AA형아밀로이드증진단후부신피질호르몬 (methyl prednisolone) 32.

14 mg/dl로증가하여신장의아밀로이드침착이의심되었으나출혈성경향과환자의전신상태악화로신장조직검사는시행하지못하였다. 요독증, 대산성산증, 고칼륨혈증, 패혈증소견을보여입원 20일째부터혈액투석을포함한대증적유지요법하였고복통, 설사지속되는상태에서입원 23일째타병원으로전원하였다.

Uniform joint space narrowing and periarticular osteopenia. Figure 4. Congo red with polarizing microscope ( 100).

3 282 민홍기외 심전도는정상이었다. 방사선소견 : 흉부단순 X선검사와복부단순 X선검사는정상이었다. 양쪽무릎단순 X선검사상균일하게협소해진관절강및관절주위골감소소견과천장관절단순 X선검사상양측관절의부분융합이관찰되었다 (Figure 1, 2). 내시경소견 : 상부위장관내시경상출혈이나궤양없는위축성위염과대장내시경검사에서대장전반에걸친자반과구불결장및직장의염증및출혈성소견을관찰하였다 (Figure 3A, B). 병리학적소견 : 상부위장관내시경검사중위축성위염부위와대장내시경검사중상행결장과직장의염증부위에서각각조직검사를시행하였다. Congo-Red 염색결과위의고유층과대장의점막하층에분홍색의균질적무형질의섬유상물질이침착되어있었고편광현미경검사에서녹황색 (apple-green color) 의복굴절 (birefringence) 을나타내었다. 이를 potassium permanganate로처리한후에는상기한복굴절이소실되어이침착물이 AA형의아밀로이드인것을확인할수있었다 (Figure 4). 심초음파소견 : 심구혈률 63%, 대칭적인좌심실벽비후, 이 완성장애, 심근의젖빛유리모양 (ground-glass appearance) 의침윤성심근병증소견을보였다 (Figure 5). 치료및경과 : AA형아밀로이드증진단후부신피질호르몬 (methyl prednisolone) 32.5 mg/ 일, 메토트렉세이트 (methotrexate) 6.25 mg을투여하였으나위장관증상이호전되지않아내원 7주, 5주전투여했던인플릭시맙 (Infliximab) 을 3.6 mg/kg 투여하였다. 이후입원 19일째환자는혈액요소질소 148 mg/dl, 크레아티닌 8.14 mg/dl로증가하여신장의아밀로이드침착이의심되었으나출혈성경향과환자의전신상태악화로신장조직검사는시행하지못하였다. 요독증, 대산성산증, 고칼륨혈증, 패혈증소견을보여입원 20일째부터혈액투석을포함한대증적유지요법하였고복통, 설사지속되는상태에서입원 23일째타병원으로전원하였다. 고찰만성염증이나감염이있는경우이차성아밀로드증이잘발생하는데, 류마티스관절염, 강직성척추염등이흔하며, 골수염, 말라리라, 결핵, 나병등에서도발생한다 (5). AA형아밀로이드증의원인으로이전에는감염이흔하여 Figure 2. X-ray of knee both AP (stand). Uniform joint space narrowing and periarticular osteopenia. Figure 4. Congo red with polarizing microscope ( 100). Moderate chronic inflammation and marked glandular atrophy, as well as amorphous eosinophilic deposits suggestive of amyloidosis (birefringence of apple green color) at the stomach. Figure 3. (A) Esophagogastroduodenoscopy, (B) Colonoscopy. (A) Severe atropic change at body and pylorus of stomach, (B) Diffuse petechiae and inflammation and spontaneous bleeding.

4 Secondary Amyloidosis in a Patient with Juvenile Rheumatoid Arthritis 283 Figure 5. Transthoracic echocardiogram. Severe concentric left ventricular hypertrophy with systolic kissing phenomenon, infiltrative CMP due to fine ground glass appearance of myocardium of left ventricle. 나병, 결핵등이 17% 의빈도였으나최근에는항결핵제와항생제의사용으로류마티스질환과같은만성염증에의한 AA형아밀로이드증이증가하였다 (6). Gertz과 Kyle에따르면미국 Mayo clinic에서는류마티스질환은전체 AA 형아밀로이드증의원인의 66%, 류마티스관절염은전체의 48% 를차지하는것으로보고되었다 (1). 아밀로이드증의병리기전이명확히밝혀지진않았으나 AA형아밀로이드증은급성기단백의일종인혈청아밀로이드 A (serum amyloid A) 의증가가주된원인으로알려져있다. 혈청아밀로이드 A 단백은아밀로이드중이외에염증, 종양, 류마티스질환에서도비특이적으로증가하며 (7), 증가된혈청아밀로이드 A가질병의진행에도관여하는것으로알려져있는데, 류마티스관절염환자에서혈청아밀로이드 A 단백은활막내의활막세포에의한기질 metalloproteinase의유도를자극하여류마티스관절염의관절증상을악화시킨다는보고가있다 (8). 이에기저의만성염증과정을억제함으로써혈청아밀로이드 A의생성를막는것이치료가될수있다. 아자치오프린 (azathioprine) 을사용하여류마티스관절염에서의신증후군이호전된사례나메토트렉세이트와프레드니솔론에의해서류마티스관절염에속발된신장의아밀로이드증에의한신증후군이호전되었다는결과가있으며 (9), 최근에는 TNF-α 억제제인에타너셉트 (etanercept) 등이치료제로시도되고있다 (8). TNF-α는 interleukin-1, interleukin-6처럼염증반응의급성기에간세포에서 SAA 생성을유도하고대식세포에서혈청아밀로이드 A의분해를억제하여아밀로이드축척을촉진한다. 또한아밀로이드섬유와작용하여세포독성과조직손상을일으키는 RAGE (receptors of advanced glycation end products) 의발현을돕는다. 이에 TNF-α 억제제는 아밀로이드전구물질의생산감소와아밀로이드침착의둔화및아밀로이드섬유와작용수용체와의반응을둔화시킴으로서 AA형아밀로이드증을치료할수있다로보고되고있다 (10). Guttenberg 등은 AA형아밀로이드증을동반한여러염증성질환에서 TNF-α 억제제의사용으로염증성질환및 AA형아밀로이드증및신장침범의호전을보여주었다 (11). TNF-α 외에 interleukin-1, interleukin-6도염증반응의급성기에간세포에서 SAA의생산을촉진시키는것으로알려져있어 interleukin-1 억제제및 interleukin-6 억제제를 AA형아밀로이드증치료에사용해볼수있다는보고도있다 (12). 또한생물학적제제중 TNF-α 억제제로조절되지않는중증의활성성류마티스관절염환자에게효과가있다고알려진항 CD20 단클론항체로아밀로이드증신증이호전된예가최근에보고되었다 (13). 반면에 TNF-α 억제제가자가면역질환이나전신적염증성질환전반에걸쳐최신의치료제로사용되고있으나, AA형아밀로이드증이나유육종증등질환에서는유지기간동안에도질병의악화를볼수있어치료효과는불확실하다 (14). Roque 등은 TNF-α 억제제사용으로류마티스관절염이잘조절되던두명의환자에서다른장기침범의증거나증상은없으나복부지방조직검사로확진한 AA형아밀로이드증의발생을보고하였다 (15). 이는본증례를포함하여 TNF-α 억제제의사용이모든환자에게서아밀로이드증의발생이나진행을막을수있는것은아님을보여주고있다. 요약이차성아밀로이드증의예방은기저질환의염증과정을통제하여혈청아밀로이드 A의생성을막는것이가장중요하다. 원인질환치료및보존적요법에도호전이없을경우 TNF-α 억제제의사용이아밀로이드증을호전시킬수있다는여러보고들이있으나약제사용후에도아밀로이드증이발생한소수의예가보고되고있어 TNF-α 억제제의효용성은아직까지명확하지않은상태다. 이에자가면역질환및염증성질환의조절에 TNF-α 억제제의치료기전및효과에대한추가연구필요하겠다. 또한이차성아밀로이드증에대한다른생물학적제재들의대안적사용및그효용성에대한연구도활성화되어야겠다. 참고문헌 1. Gertz MA, Kyle RA. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70: Suzuki A, Ohosone Y, Obana M, Mita S, Matsuoka Y, Irimajiri S, et al. Cause of death in 81 autopsied patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994;21: Okuda Y, Takasugi K, Oyama T, Onuma M, Oyama H. Amyloidosis in rheumatoid arthritis-clinical study of 124 histologically proven cases. Ryumachi 1994;34:

5 284 민홍기외 4. Rysavá R, Merta M, Spicka I, Tesar V. Current therapeutic possibilities in primary and secondary amyloidosis and our experience with 31 patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 5:v Brunt EM, Tiniakos DG. Metabolic storage diseases: amyloidosis. Clin Liver Dis 2004;8: Röcken C, Radun D, Glasbrenner B, Malfertheiner P, Roessner A. Generalized AA-amyloidosis in a 58-yearold Caucasian woman with an 18-month history of gastrointestinal tuberculosis. Virchows Arch 1999;434: Benson MD, Cohen AS. Serum amyloid A protein in amyloidosis, rheumatic, and enoplastic diseases. Arthritis Rheum 1979;22: Nakamura T, Higashi S, Tomoda K, Tsukano M, Baba S. Efficacy of etanercept in patients with AA amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007;25: Komatsuda A, Morita K, Ohtani H, Yamaguchi A, Miura AB. Remission of the nephrotic syndrome in a patient with renal amyloidosis due to rheumatoid arthritis treated with prednisolone and methotrexate. Am J Kidney Dis 1998;32:E Kobak S, Oksel F, Kabasakal Y, Doganavsargil E. Ankylosing spondylitis-related secondary amyloidosis responded well to etanercept: a report of three patients. Clin Rheumatol 2007;26: Gottenberg JE, Merle-Vincent F, Bentaberry F, Allanore Y, Berenbaum F, Fautrel B, et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides: a followup report of tolerability and efficacy. Arthritis Rheum 2003; 48: Thornton BD, Hoffman HM, Bhat A, Don BR. Successful treatment of renal amyloidosis due to familial cold autoinflammatory syndrome using an interleukin 1 receptor antagonist. Am J Kidney Dis 2007;49: Narváez J, Hernández MV, Ruiz JM, Vaquero CG, Juanola X, Nollaa JM. Rituximab therapy for AA-amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2011;78: Régent A, Mouthon L. Anti-TNFalpha therapy in systemic autoimmune and/or inflammatory diseases. Presse Med 2009;38: Roque R, Ramiro S, Cordeiro A, Gonçalves P, Da Canas S, Santos MJ. Development of amyloidosis in patients with rheumatoid arthritis under TNF-blocking agents. Clin Rheumatol 2011;30:

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05.Kaes001.hwp 혈액투석환자에서삼차성부갑상선기능항진증으로부갑상선절제술후발생한 Hungry Bone Syndrome 1 예 A Case of Hungry Bone Syndrome after Parathyroidectomy in Patient with Tertiary Hyperparathyroidism and Hemodialysis Patient Myoung Won Son, M.D.,