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재림 구
4 years ago
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1 아편계진통제 (Opioid Analgesics) 한림대학교의과대학약리학교실, 서홍원

2 학습목적 아편계진통제의약리작용과작용기전을그약물이작용하는수용체와연관시켜이해하고중독시의치료에관하여설명한다.

3 학습목표 : 1. 아편계진통제의정신적의존성, 육체적의존성, 약동학적내성, 약력학적내성및교차내성을정의한다. 2. 아편계진통제나내인성아편계물질이작용하는수용체와각각의관련있는기능을설명한다. 3. Morphine 의중추신경계와위장관계에대한작용을설명한다 4. 각종아편계진통제의약동학, 진통작용및남용성을 morphine 을기준으로비교설명한다. 5. Morphine 의급성중독시증상과치료에관하여설명한다. 6. Opiod antagonist 의특징을설명한다. 참고도서 : 1. Goodman and Gilman, Pharmacol. Basis of Therap. 7th Edition, Chapter 21 Opioid Analgesics and Antagonists. Pages AMA Drug Evaluations, 5th Edition, Chapter 4, pages ; Chapter 25, pages Craig and Stitzel, Modern Pharmacology, Chapter 39. Narcotic Analgesics and Antagonists B. G. Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Pages

4 STUDY QUESTIONS: 1. 왜 opioid는 CNS의일반적인억제제에포함되어있는가? 2. 다양한 opioid 수용체 subtype(eg. Mu, kappa, delta, epsilon과 sigma) 들의자극과연관된약리학적반응의설명 3. Morphine 의구조활성상관의설명, morphine surrogates 와 morphine antagonists 4. Morphine은어떻게진통제로유도하는가? 그메커니즘과 brain site의작용에대한논의 5. Morphine의따르는 system에약리학적작용의이해 a) CNS, b) Cardiovascular, c) GI tract, d) biliary, e) Bronchi, f) Genitourinary 6. Sensory modalites는 morphine에의해영향을미치지않는다. 7. Opioid 중독의진단을위한세가지주요증상을무엇인가? Opioid 중독에의한죽음의원인은무엇인가? 치료의선택은무엇인가? 왜 nalorphine은 pentazocine 중독의과다복용을대응하지못하는가?

5 1. Opioid 의분류 1) Opioid alkaloids: (1) Phenanthrenes: (2) Pheylheptylamiens: (3) Phenylpieridines: (4) Morphinans: (5) Benzomorphans: 2) Opioid peptides: β-endorphin, Met-enkephalin enkephalin and dynorphins. 2. 내인성 opioid 펩티드의생합성 1) β-endorphin: pro-opiomelanocortin opiomelanocortin (POMC) 2) Met-enkephalin: enkephalin: proenkephalin A 3) Dynorphins: prodynorphin

6 3. 내재성 opioid 펩티드의조절과분류 1)Neurotransmitter로추정되는 : CNS와 GI 에서 2)CNS 에서 opioid 펩티드의분류 (1) β-endorphin: Cell body: brain stem 에서 nucleus tractus solitarius와 hypothalamus의 nucleus arcuate Axons: periventricular areas, PAG, NRM 와 amygdala (long axon). (2) Met-enkephalinenkephalin 와 dynorphins: a. 작은 cell body 크기와짧은 neurons, PAG, NRM, limbic area, dosal horns 와 intermediolateral column (parasympathetic) 또는 spinal cord의 lat. Column(sympathetic) b. raphe magnus innervate the spinal cord 에서 cell body들 3) GI: Muscle이아닌 Myenteric plexus

7 4) 진통제의중요성 : (1) Periventricular 와 PAG: β endorphin 과 enkephalin (2) Rostral ventromedial medulla (RVM): β-endorphin 과 enkephalin (3) Marginal layer 와 spinal dorsal horn의 substantial gelatinosa와 medulla의 trigeminal nucleus : enkephalin 5) 감정적반응의중요성 : limbic systems: 뇌의 amygdalam, nucleus accumbens, septum 6) 자율신경계기능의중요성 : hypothalamus, brain stem, nucleus tractus solitarius 와 spinal cord의 lateral column

8 7) Pituitary hormone 방출조절에중요성 : Dynorphins & ADH: Cell body: supraoptic 와 paraventricular nuclei, Axon: innervate posterior lobe. 8)GI의 motility 조절의중요성. 9) As pituitary hormones: β-endorphin, p anterior 와 intermediate lobe. 10)As adrenal hormones: enkephalin, epinephrine 과 chromogranin, ATP 와 dopamine β-hydroxylase.

9 4. 내재성 opioid 펩티드의 metabolism. 1) β-endorphin endorphin: 안정함. β-endorphin β-endorphin (1-27) or (1-26). Met-enkephalin: 불안정함. 2) peptidases: aminopeptidase; Inhibitor: thiorphan. inhibitor: bestatin enkephalinase A. 3)Enkephalin 의저항성효소 analog: D-Ala2-D-Leu5-enkephalin. Tyr-D-Ala-Gly-NMephe-Gly-ol (DAGO) 4) dynorphins: 불안정함.

10 5. Opioid Receptors 1) 적어도다섯개종류의 opioid receptor 들은 Mu, kappa, sigma, delta 와 epsilon 이다. Mu receptor 들은또한진통제로써의 mu과 mu2로분류되고 respiratory를위한 mu2 로분류된다. 2) Receptor 분류 :

11 6. 아편의구성과기원 아편은양귀비인 poppy plant 의 incised unripe seed capsules의 milky exudate 로부터얻어진다. 7. Opioid 의구조활성상관 1) Stereospecific activity 오직 l-isomers 만 active 하고, d-isomer 는 active 하지않다. 2)Opioid 의일반적구조들은아래에보여지는 morphine의구조에서 heavy line들에의해나타난다. 3) Intrinsic activity - for producing agonistic activity: #3 phenolic-oh and #17 N-CH3 - for antagonist activity: #3 phenolic-oh but #17 N-CH2-CH=CH2-CH2-CH2

12 8. Opioid 들의약리학적특징 1)Morphine은 prototype 으로써사용되어진다. 2) Morphine 과 surrogate 는 CNS와 bowel에그들의주요효과를생산하고있다. 그효과는너무나다양하고진통제, 졸음, 기분의변화, 호흡기우울증을포함하고, 감소된 GI motility, 메스꺼움, 구토, 그리고내분비와자율신경계의변화이다. 9. Opioid 의 mechanism action 1)Opioid id receptor 의자극 2) Transmitter 방출의억제와 hyperpolarization: 3) Disinhibition K + conductance, Ca 2+ current, camp. Inhibit the release of Ach, NE.

13 10. Central Nervous System( 중추신경계 ) 1) Gross behavioral changes: 2) Analgesia: (1) A highly selective 과 specific 진통제. (2) Opioid는일반적억제제가아니다. 다른 sensory modalities 영향을미치지않는다 ; 일반적인억제제의독특한형태. (3) Morphine에의해유발되는진통제는특히 naloxone 에의해차단된다 ; Mu1 receptor에의해매개된 opiate antagonist. (4) 연속으로무딘통증은 sharp, acute 통증보다더효과적이지만 morphine 의충분한투여는심각한통증을해소한다.

14 3) Sites and Mechanism of action of opioid-induced induced analgesia - 네개의지역들은진통제를위해중요함 : (1)Medulla 의 trigeminal nucleus와 spinal cord 의 dorsal horn; (2) periventricular 와 periaqueductal gray (PAG); (3) rostral ventromedial medulla (Rvm 은 raphe magnus 와 reticular paragigantocellularis 와같다 ). (4) lateral reticular nucleus (LRN) 4) 진통제작용의메커니즘 : (1)Spinal cord 의 dorsal horn 과 medulla의 trigeminal nucleus 에서 opioid receptor의직접적자극과 substance P 형태 afferent C fiber의방출을억제. (2)PAG, RVM 과 LRN 그리고통증억제시스템의감소의활성에서 opioid receptor 의자극. RVM 과 LRN은감소하는 NE, 5-HT 그리고 Met- enkephalin 방출의활성화 (3) 진통제제생산을위한 (1) 번과 (2) 번사이에 synergistic interaction 이있다.

15 Opioid Brainstem에서감소하는 inhibitory neuron GABA Opioid Interneuron

16 5) Euphoria( 행복감 ): well-being 에떠있는느낌, 휴식의감각 6) Sedation( 진정작용 ): 일반적인진정제와항정신병약에서부터다르다. 불안완화- 쾌적한. 7) Mental clouding( 정신혼돈 ); 졸음과불가능전념 ; 정신작용에어려움. 8) Respiration( 호흡 ): (1) 약용량에서호흡의 depression. Morphine 은 medullary center 에서호흡에대한 hypercapnic을막는다 (CO2 감소에대한감도 ). 더많은양에서오직 morphine 만산소결핍증으로 depress 하게만든다. (2)Morphine 은호흡의활성의모든단계에서 depress 하게만든다.( 속도, 분볼륨및 tidal 교환 ) (3) Cerebral vasodilation CSF pressure (4) Respiratory arrest 는 morphine의중독으로부터사망의원인이된다. (5) μ2 receptor에의해매개되어진다.

17 9) Opioid의다른 central effect (1) Miosis (2) Emesis (3) Antitussive (4) Depress thermoregulation ti (5) Truncal rigidity (6) Endocrine effects( 내분비효과 ) a. Hypothalamus 를통하여 b. ACTH 분비의조절, prolactin, 성장호르몬과다른뇌하수체호르몬

18 11. Peripheral 효과 1) GI tract: Morphine은변비의원인이된다. 아편은수세기동안설사와이질의완화에사용되고있다. 변비는다음과같은요소로인해 : (1)Morphine 은대장의연동반사를억제한다. 소장의 propulsive activity 를저해한다. (2) 리드미컬한수축의 non-propulsive type은강화된다. 괄약근근육의탄력을늘려야한다. (3)Defecation reflex 를자극하기위해주의 (attention) 를감소시켜야한다.. (4) 위장, 담즙과췌장분비물이감소한다. -GasAll 이들 4 가지요소가변비에기여. Morphine 은설사와관련된유체와전해질의창자 hypersecretion 을억제한다. - 행동의메커니즘. 아편수용체의자극. Morphine 의 central과 local action 을포함한다. 2) Biliary Tract: 일반적인 bile duct (Oddi 의괄약근 ) 의하단부의수축으로인해 biliary tract 압력을증가한다.

19 3) Genitourinary Tract: 4) Cardiovascular 영향 : (1) Morphine 은교감신경계를감소시킴으로써동맥저항과정맥의탄력감소 a. Central action b. Histamine 방출 c. 교감신경계 ( 심장의부하를줄임으로써 ) 의제거는 morphine에의해왼쪽심실장애환자의유익한효과를달성한메커니즘이다. (2)Morphine 은심장에거의직접적인영향을미치지않는다. 그러나 Vagal tone을증가시킴으로써 bradycarida에원인이된다. (3)Phenothiazine 로체위성저혈압을가능하게하는원인이된다. (4) Cerebral circulation ( 대뇌순환 ) - 직접적인영향은없다. - 호흡의 depression와이산화탄소유지 cerebral vasodilation 와 CSF 압력으로인해

20 12. Pharmacokinetics Metabolism: 1) 진통제의기간과강도는복용량과투여의경로에의존한다. 2)Morphine은비교적뇌에도달하기위해오직소량만이 ( 헤로인에비해 ) 물에용해되고 P.O/I.M dose 비율 (6-15), codeine 과비교 (1.5). 3)Morphine은간에서 glucuronic acid 를가진복합체이다. -Glucuronide 는약리학적으로불활성이고사구체여과에의해신장을통해서배설된다. 4)Intrathecal 또는 epidural administration Segmental 또는척수진통제

21 13. Acute Opioid 중독 : 1) Coma 2) Pinpoint pupils 3) Depressed respiration 4) Treatment: (1) 환자의기도를확보하고환자를 ventiate 시킨다. (2)Naloxone 은호흡의 depression를억제하는선택적약이다. ( mg every min). 반응은진단으로써사용하여예측할수있다.. Naloxone은 barbiturates에의해호흡 depression를억제하지않는다.

22 14. Morphine surrogates(agonists) 의특징 [ Morphine과비교 ] 1) Codeine -3-methyl morphine (1) 적은 analgetic ( 낮은효험과효능 ), 아편수용체에결합하는능력이낮지만, 입을통해서 mg에효과적이고, 낮은 P.O/I.M 비율 (1.5 vs morphine 6-15). 즉, 높은 oral-parental 효능비율 (2) 일부 morphine 으로대사 (3) antitussive (4) constipating (5) low addiction liability 2) Heroin- 3,6-diacetylmorphine (1) Street heroin은매우불순한다. 의학적으로미국에서는불법적인사용이다. (2) 헤로인자체는활성화되지않는다. 효능은크게 morphine 대사에의존. (3) Heroin morphine (4) 지질을용해하기때문에 Morphine 보다더강력하다.

23 9. Clinical Usage (6) F. Spinal Anesthesia (subarachnoid block) 1. lumbar subarachnoid 에국소마취제를주사 ; 보통 T2-T3 또는 T3-T4 공간이내에 2. subarachnoid 공간에있는약물의분배는마취의수준을결정한다. 이것에의해제어된다 : a) 환자의위치 b) 주사의속도 c) Solution의 Specific gravity d) Volume injected 3. 다음순서에영향을미치는신경섬유 : autonomic sensory motor 4. Differential 마취의영역 : 교감신경은감각보다더 segment를막는다- 낮은 motor segments

24 3) Levorphanol- I-isomer, d-isomer( isomer(dextrophan) 는진통제로활성화되지않는다. (1) Morphine 보다더효능이있지만 Morphine 보다더효과적이지는않다. (2) orally 가효과적 4) Meperidine (Pethidine, Isonipecaine, Demerol, Dolantin) (1) Morphine 보다덜효능이있다.(100 mg =10 mg of morphine) (2) 짧은활성에의한빠른가수분해, t 1/2 = 3 hr. (3) 동공크기에서 shorno 변화 ; anticholinergic; 그리고국소마취제. (4) 일반적으로진통하는동안산부인과에서사용. Morphine 보다태아의뇌에 meperidine의적은농도가있을수있다. 그것은진통의고통을제어하기위해산모에게주어진다면신생아의호흡을 depression 하지않는다. (5) 약물은의학적 profession 간의남용.

25 5) Methadone (Dolophine Dolophine, Amidone) (1) morphine 만큼강력함 (2) 약리학적 profile 은거의 morphine 과동일 (3)orally로주어얻어진것으로부터흡수, 대사및배설이잘흡수되어진다. 경향을축적하기위해 N-demethylated 단백질에결합시킨다. (4) 내성과신체적의존이 morphine 보다더느리게생길수있다. 격렬한금단증상은적지만천천히제거되기때문에장기적이다. (5)heroin 중독자의재활기간동안유지요법으로사용. 6) L-alpha Acetyl Methadol - LAAM (1) 오래된신약 (2) 장기간의활성은 orally 가효과적. 잠재적으로중독자의유지치료에에유용하다.

26 15. Therapeutic 사용 : 일반적인원리들 : 통증은주된증상진단. Opioid는진단이끝날때까지제공되지않는다. 증상을보이는치료에만제공되어진다. 평소에복용할때, opioid 는진통제를생산할뿐만아니라통증의구성요소의감정을변화하여통증을완화시킨다.

27 1) Acute pain: 2) Chronic pain: 3) Myocardial infarction: morphine 은선택적약물이다. Pentazocine은사용되지않는다. 4) Obstetric analgesia: Meperidine. 5) Preanesthetic medication 과마취 : 6) Pulmonary edema: air hunger 를줄이기위해. 7) Constipating 영향 : Codeine, atropine 을가진 diphenoxylate HCL, 아편 tincture (Laudanum 1% morphine), paregoric (camphorat opeium tincture). 8) Antitussives: Codeine, oxycodone, dextrometh(levorphanol 의 methyl ether의 D- isomer), levopropoxyphens; noscapine (a non-narcotic narcotic benzylisoquinoline opium alkaloid).

28 16. Adverse 반응과주의사항 : 1) Opioids는주어지지말아야 : Opioid 의원인 hypoventilation 과 hypercapnea 은뇌혈관팽창의결과로인해 intracranial 압력이증가했기때문에머리부상, 정신착란, 진동및상태를가진환자는 intracranial 압력이증가했습니다. Opioid 에의해유도된 miosis는증가된 intracranial 압력의진단신호에중요하다. 2)Opioid 는심각한저혈압으로발전될수있으므로양을줄이거나쇼크환자또는감소된혈액량을가진환자에게주어진다. 3)Morphine과관련된 opioid는 emphysema, kyphoscoliosis 에서크게조심하여사용하여야한다. 4)Morphine 은 corpulmonale 사망에원인이된다.

29 17. Tolerance to Opioids 1) morphine의유효성은장기간사용동안줄어든다. 더많은 morphine은동일한 original effect를생산하기위해요구되어진다.. 2) Development of tolerance (1) morphine에대한내성은 began to develop at the very first dose administered. (2) 내성발생률은투여비율에의존하다. 사람에서, 내성과중독이커질때 morphine 이나 heroin 주사를위한 safe 한 interval이있다. (3) Problems: potency 와 intrinsic activity 의손실 3) 내성발생 : 진통제, 행복감, 졸음, 호흡 depression, histamine 방출, 메스꺼움, lethal dose에의해. 내성의발생은느리게또는 not at all to: miosis, 좋은진단의증상 ; constipation 4) Cross tolerance: 한개의 opioid의영향에내성되는개인은또다른 opioid 의영향에내성이있다. 대부분의아편제는 cross tolerance를보여준다. 이것은 methadone therapy 의기초이다.

30 5) Mechanism of action (1) 동시에내성이발생한다. 당신이약물을계속받는다면중독작용이생긴다. 금단증상을피하기위해서마약을계속한다. (2) 만약약투여를멈춘다면, 심각한 withdrawal symptoms이발생한다. (3) Psychological dependence: 차분하지못함, 약에대한강한갈망, "yen". (4) Physiological dependence: a hours. 하품, 콧물과눈물이흐르고발한, 소름 (cold turkey) b hours - peak.. 구토, 설사, 통증과고통, 식욕부진, kicking behavior c. Declines over 10 days to 2 weeks d. Intensity은 physical dependence와관련이있다. e. 유사한금단증상은아편에의존하여아편 antagonist, naloxone 을투여하면촉진시킬수있다. 금단증상은마지막 1-2 시간과분만에발생한다. f 주동안의오랫동안의금단 ; 혈압과소, mitosis와증가된호흡률 심박수의감소, 체온과식욕의감

31 (5)Dependence 의기원의메커니즘 - 정확한메커니즘은잘알려지지않았다. (6) 마약중독의치료 a. Abstinence syndromes의억제 a) Morphine, heroin 또는 methadone - pharmacologic action, tolerance developed 때문에많은약이필요하다. b) Clonidine; ;p physiologic antagonism b. Drug Therapies a) Narcotic substitution: methadone b) Detoxification: methadone 복용량을점차적으로줄인다. c) Narcotic antagonists: Naltrexone, buprenorphine

32 18. Pure Antagonists 1) Naloxone - agonistic activity 이없고, a potent antagonist, Mu에감수성이있고, kappa 와 delta receptors 에감수성이없다. Sigma 에효과가없다. (1) morphine과 other opioids 에의해생성된대부분의효과는 antagonize 또는 blocks; analgesia, respiratory depression, miosis, nausea, emesis, constipation; 모든 opioid 활성은 naloxone에의해 blocked 또는 revers. always overshoot (2)opioid 에의존적으로, naloxone 은투여후몇분내에나타난증상을제외하고 opioid의갑작스런금단을본것과매우유사한금단증상을촉진시키고 2 시간쯤진정된다. (3) Naloxone는또한 morphine 또는다른 opioids에의해유도된내성의발생과중독을차단한다. (4) opioid 중독의선택적약물이다. 호흡 depression 은 morphine 보다짧은행동으로매일반복적인 0.4mg- 0.8mg의 naloxone에의해 reverse 된다. 2) Naltrexone- Long acting antagonist. Naloxone 과유사. Orally active.

33 19. Mixed Agonist-AntagonistsAntagonists 1) Partial Agonists: Buprenorphine, Metazinol 과 Dezocine (1) Buprenorphine (μ-receptor agonist-antagonist) antagonist) t) a. receptor 에서행동에의한 morphine과유사한다른효과와 analgesia를생산한다. Long duration of action, 6 hrs. absorbed orally 은 morphine 보다 40배높은효능이있다.. b. depresses respiration 이나높은복용량은더많은 respiratory depression 을생산하지않는다. c. morphine의 subjective and physiological effects을차단한다. d. naloxone 은 buprenorphine 을오랫동안투여한환자에게서 withdrawal syndrome을촉진하지않는다. e. buprenorphine 로부터의 withdrawal은 typical morphine-like withdrawal signs 과 symptoms 에서발생한다. f. 남용에대한잠재성은 morphine 보다작다. (2) Metazinol, Propiram 과 Dezocine 은 buprenorphine 과유사하다.

34 2) Opioid receptor의한가지유형의 antagonist와다른 (receptor dualism) 에경쟁적 antagonist: Nalorphine, Cyclazocine, Nalbuphine, Pentazocine 와 Butorphanol (1) Nalorphine (μ-receptor antagonist, k receptor partial agonist- antagonist, σ-receptor agonist) a. analgesia와 miosis (acts at k receptor) 를생산하지만 analgesia의정도는증가하는복용량과함께증가하지않는다 (partial agonist-antagonist). antagonist). b. μ-receptors 의 prevents 또는 abolishes 는 opioid-induced induced CNS 과 G.I. effects를중재한다. c. dysphoric 과 psychotomimetic effects의생산 : anxiety "crazy feeling" 과 vivid disturbing daydream 과 hallucination. Difficulty in focusing the eyes, sweating, nausea 과 groggy 또는 drunk 느낌 (σ-receptor) d. nalorphine의만성적인사용은 physical dependence을증가시킨다. 초기에갑작스러운금단현상은 fainting spells 또는 "electric shocks to the head" 과같이나타나는감각의짧은에피소드가반복되어나타내어진다. 증상후에 lacrimation, rhinorrhea, yawing, chilly, diarrhea, fever 와 appetite 감소와 body weigh (difference from morphine withdrawal) 를포함한다. Absence of "craving" 또는 drug-seeking behavior. e. 남용에대한잠재력이없고 cyclazocine 의 pharmacologic properties는 nalorphine 과비슷하다.

35 (2) Pentazocine (Talwin: μ receptor antagonist (weak), k and σ receptor agonist with k > σ) a. analgesic effects 를생산한다. b. 치료약상의 respiratory depression를일으킬수는있지만복용약의증가는더이상의 respiratory depression를일으키지않는다. c. 높은복용량 (60 to 90 mg) 은 dysphoric 와 psychotomimetric effect와같은 nalorphine을생산한다. d. 높은복용량은또한 blood pressure 과 heart rat 의증가를일으킨다. Pentazocine 는 left ventricular workload 과 myocardial oxygen demands을증가시키기때문에 myocardial infarction에사용하지않는다. e. side effects: 진정작용, 발한, 현기증 f. Pentazocine는 morphine에의해생선된 respiratory depression을 antagonize 하지않으나 (weak μ receptor antagonist) morphine 금단현상을 precipitate p 할것이다. g. Pentazocine 은 morphine 에서 physical dependence를 support 하지않는다. h. Pentazocine 는남용에대한상당한잠재력을가지고있기때문에원래여기지않았다. 그러나, compulsive self-administration 가보고되었다. 1977년이후, pentazocine and antihistamine, pyribenzamine (T and blue) 의화합물은몇몇거대도시지역에서 addict subculture 에게인기를얻게되었다. Pentazocine는그때통제물질법의 Schedule IV에포함되었다. I. butorphanol 의 pharmacologic actions는 pentazocine와유사하다.

36 (3) Nalbuphine: (μ-antagonist, k-agonist) a. Pentazocine과같은 Nalbuphine은 k-receptor 의자극에의해 analgesia 를생산한다. b. equipotent to morphine (I.M.) onset and duration similar to morphine. c. 호흡을약화시키나많이복용할경우 ceiling effect를가져온다. d. cardiac index, pulmonary arterial pressure 또는 cardiac work은증가하지않는다. e. 잠재적인오용은 μ-receptor 에서 potent antagonist action 때문에 pentazocine 보다낮다.

슬라이드 1

슬라이드 1 Opioids: Blessing and Curse Ki-Wan Oh, PhD. College of Pharmacy, Chungbuk National University Among the remedies, which it has pleased almighty God to give to man to relieve his sufferings, none is so