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달수 인
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1 대한류마티스학회지 Vol. 15, No. 3, September, 2008 증례 삼염색체 (Triple X) 증후군에동반된전신피부경화증 1 예 동아대학교의과대학내과학교실 이상엽 =Abstract= A Case of Systemic Scleroderma in Triple X Syndrome Sang Yeob Lee Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea Systemic scleroderma is a collagen-vascular disease of unknown etiology. Although the pathogenesis is poorly understood, disease progression involves the vasculature, the immune system and extracellular matrix deposition. systemic scleroderma occurs 3 8 times more frequently in women than men and pathogenesis of systemic scleroderma may be related to female X chromosome. but the role of X chromosome in autoimmunity has not been illustrated yet. Most recently reports, the disturbances in X chromosome and inactivation of X chromosome may be the cause of autoimmunity in abnormal sex chromosome syndrome. Also autoimmune diseases such as systemic scleroderma is increased in Turner s syndrome. the author had experienced a woman with systemic scleroderma who had been diagnosed to triple X syndrome due to infertility in the past. which was very rare case and not reported yet. So the author report a case of systemic scleroderma with triple X syndrome with literature review. Key Words: Systemic scleroderma, Triple X syndrome 서 전신피부경화증은피부와장기에콜라겐침착과 론 미세혈관의변화그리고세포의면역학적이상등을특징으로하는질환으로원인에대한보고들은많지만, 아직뚜렷한원인규명은되지않은상태이다. 하지만, 대체로내부적인유전적감수성을가진숙 <접수일 :2008년 7월 16일, 심사통과일 :2008년 9월 3일> 통신저자 : 이상엽부산시서구동대신동 3가 1번지동아대학교의과대학류마티스내과 Tel:051) , Fax:051) , harrison1007@hanmail.net 277

대한류마티스학회지제 15 권제 3 호 2008 주에여러가지외부인자가복합적으로작용하여질환을유발시킨다고알려져있다. 이중에서숙주의감수성을증가시켜전신피부경화증을유발시킬수있는내부적원인으로여성호르몬과 X성염색체가관련이있으며, 이로인하여전신피부경화증은여성의유병률이남성보다높다는문헌들이있다 (1,2).

2 대한류마티스학회지제 15 권제 3 호 2008 주에여러가지외부인자가복합적으로작용하여질환을유발시킨다고알려져있다. 이중에서숙주의감수성을증가시켜전신피부경화증을유발시킬수있는내부적원인으로여성호르몬과 X성염색체가관련이있으며, 이로인하여전신피부경화증은여성의유병률이남성보다높다는문헌들이있다 (1,2). 또한원발성쓸개관간경화증이나자가면역갑상선질환과같은자가면역질환을가진환자들중일부에서비정상적인 X성염색체를가지는빈도가높다는보고도있다 (1,2). 이에저자는자연유산과불임으로염색체검사에서우연히삼염색체증후군 (triple X syndrome) 으로진단받은환자에서최근발생한양손의관절통과손의피부경화를주소로내원하여전신피부경화증으로진단한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 37세, 여자주소 : 2개월전부터양손의손허리손가락관절 (metacarpophalangeal joint) 의관절통, 양손끝이저리고차가워지는증상과양손과양팔의피부가딱딱해짐을호소하였다. 현병력 : 내원 3개월전부터피로감을많이느끼고, 양손이저리며추운곳에노출되면양손의끝이하얗게변하는증상이발생하였지만, 대수롭지않게생각하고지냈다. 최근양손의관절통과손등이붓는증상으로집근처의원에서대증적인치료를시행하였으나, 증상의호전없었고, 오히려양손, 양팔, 목과등의피부에색소화와피부가딱딱해지는증상이있어본원으로전원되었다. 과거력 : 15년전에 2번의자연유산과불임으로산부인과검사에서삼염색체증후군으로진단받았으나특별한불임치료없이자연적으로임신이되어 13세의아들 1명을두고있으며, 아들은신체적및정신적으로정상이었다. 사회력 : 흡연및음주는하지않았다. 가족력 : 오빠 1명과여동생 2명으로모두자녀를가지고있으며, 특이사항없었다. 직업력 : 가정주부였다. 신체검사 : 내원시키는 160 cm 체중은 47 kg였고, 혈압은 110/60 mmhg, 체온및호흡수등은정상 Fig. 1. The figure shows salt and pepper pigmentation on the neck skin. 이었다. 전신외관에서특별한소견은관찰되지않았으며, 인지능력및지능은정상이었고, 흉부청진에서왼쪽폐하부에폐포음이약하게들렸으며, 심 음은정상이었다. 복부진찰에서는특이소견은없었다. 촉진시양손끝이차갑고, 수지오목흉터가관찰되었으며, 양손과양팔에피부경화소견이관찰되었다. 환자는양손의손허리손가락관절 (metacarpophalangeal joint) 의통증을호소하였으며, 촉진시관절통은있었으나, 열감및발적소견은관찰되지않았다. 환자의양손, 양팔, 목과등부분에소금과후추를뿌린듯한모습 (salt and pepper appearance) 이관찰되었다 ( 그림 1). modified Rodnan skin score는 10점이었다. 검사실소견 : 일반혈액검사에서백혈구는 10,580/mm 3, 혈색소는 14.3 g/dl, 혈소판은 253,000/mm 3 이었고, 혈청생화학검사에서 AST 20 IU/L, ALT 27 IU/L, 혈중요소질소 19 mg/dl, 크레아티닌 0.5 mg/dl, 총단백질 6.9 g/dl, 알부민 3.9 g/dl, 적혈구침강속도 12 mm/hr, C반응단백질 0.01 mg/dl, 혈청나트륨 140 meq/dl, 혈청칼륨 4.4 meq/dl이었다. 항핵항체검사 (1:640, speckled type) 양성, 항Ro/La 항체양성, 항 Scl-70 항체양성소견을보였으며, 항 centromere 항체와항ds DNA 항체는음성이었고, 항호중구세포질항체 (ANCA) 는음성, 류마티스인자음성이었다. 방사선학적검사 : 단순흉부촬영과전산화폐단층촬영에서양쪽폐하에간질성폐렴의소견 (nonspecific interstitial pneumonia) 이관찰되었다. 278

3 이상엽 : 삼염색체에동반된전신피부경화증 Fig. 2. Blood karyotyping study shows 47 XXX and confirms the diagnosis of Triple X syndrome. 폐기능검사 : 페기능검사에서제한성환기장애의소견 (FVC:52%, FEV1:62%, FEV1/FVC:94%, FEF 25 75%:99%) 과중등도의폐확산능장애 (DLco: 60%) 의소견을보였다. 내시경및식도내압검사 : 하부식도괄약근에서수축능력의감소와하부식도에서연동운동의감소소견을보였다. 염색체검사 : 혈액에서시행한염색체검사에서 47 XXX로삼염색체증후군에합당한소견을보였다 ( 그림 2). 치료및경과 : 환자는전신피부경화증으로진단후피부경화와간질성폐렴에대한치료로저용량의스테로이드와 1년간한달에한번싸이클로포스파마이드충격요법을시행하였고, 치료하는기간동안에특별한부작용은관찰되지않았다. 환자는면역억제치료후양손의관절통, 목과등의피부색소침착, 피부경화등의소견은호전을보였으며, 경과를외래에서관찰중이다. 고찰전신피부경화증은다기관질환으로소혈관의기능적및구조적이상, 피부와내부장기의섬유화, 면역체계의활성화그리고자가면역성을특징으로하는질환으로산발적으로발생하지만정확한원인에대해선잘알려져있지않으며, 외부적, 내부적여러 가지요인들이상호작용하여전신피부경화증을유발하는것으로알려져있다 (2,3). 이중에서질환의이환율에영향을주는내부적숙주요인으로는나이, 성별, 유전적배경등이있다고알려져있으며, 특히여성에서남성보다감수성이높아이환률이남성보다 8 10배정도로높다 (4). 여성에서남성보다이환률이높은이유는내부적인요인중하나인여성호르몬이원인으로서작용할수있다는것이다 (1). 보고에의하면비정상적으로불균형적인여성호르몬의영향으로인하여 T세포와 B세포들의면역이상이초래되고, 이로인하여조직의과도한콜라젠형성과섬유화, 소혈관혈관병증이유발되어전신피부경화증이발생된다. 이렇게비정상적인여성호르몬의작용은 X성염색체와연관성이있다 (5,6). X성염색체는성을결정하는데주된역할을하는 Y염색체와는달리일반상염색체처럼 5% 정도의인간의유전정보를담고있으며, 이유전정보중에는면역조절이나성호르몬조절에관여하는유전정보를포함하고있다 (7). 이런특징으로인하여여성에서는 X성염색체가 2개이지만 1개는기능을하지않는비활성화된상태로된다고알려져있으며, 이과정은발생초기에이루어진다고한다 (7,8). X 성염색체가비활성화되는이유는아직정확하게밝혀져있지는않지만, 유전정보를남녀성별에구분없이동일하게분배하기위한보상기전이라는가설이있으며 (8,9), 이런 X성염색체의비활성화과정에는후 279

4 대한류마티스학회지제 15 권제 3 호 2008 생유전학 (epigenetics) 의원리가작용한다 (9). 이러한과정을통해이루어진 X성염색체의무작위적인비활성화는자가면역관용을형성하여자가면역질환을발생시킨다 (8). Selmi 등에의하면정상인과비교할때전신피부경화증과같은자가면역질환을가지는환자의말초혈액에서비활성화된 X성염색체들을가지는 T나 B 림프구세포들이많이관찰되는데 (8), 이는이세포들이면역관용에의해흉선에서제거되지않기때문이라고한다 (8,10,11). 비정상적인성염색체를가지고있는환자에서자가면역질환의빈도가증가한다고하며, 터너증후군같은 X성염색체가 1개인환자에서전신피부경화증의빈도가증가된다는보고들이있다 (8,11,12), 터너증후군환자들에서자가면역질환이발생하는병인으로는 X성염색체의불안정성으로인해터너증후군환자의 T 혹은 B림프구에서비활성화된 X 성염색체의발현이증가하여유발된다고한다 (8). 또 XXY 성염색체를가지는클라인펠터증후군환자에서는비정상적인 2개의 X성염색체로인해자가면역질환의빈도가증가할수있다고한다 (13). 자가면역질환의발생과 Y성염색체의관계는정확히알려진것은없으나, Y성염색체가자가면역질환의발생을억제한다는보고가있다 (8). 본증례는 XXX 성염색체를가진여성에서전신피부경화증이발생한예로현재까지 XXX 성염색체를가진여성에서전신피부경화증등다른자가면역질환이동시에발생했다는문헌은보고된적이없다. 두질환이우연히동시에발생할수도있지만, 여러가지문헌을참조로보면, XXX 성염색체를가진여성은성염색체가정상여성에비해 1개가많아서, 성염색체의불안정성이증가되고, 과도한면역반응과여성호른몬의불균형을유발하여환자에서전신피부경화증을발생시킬것으로생각한다. 그러나저자는본증례의환자에서여성호르몬을측정하지못한것이제한점으로생각한다. 삼염색체증후군환자들은단일한형태의 XXX 보다는모자이크형태로존재하는경우가많고, 대부분정상적인지능을가진다고한다. 외관상 75% 의환자에서키가정상여자보다크고, 일부에서불임이지만대부분은임신이가능한것으로알려져있 다. 그러나출생아에서염색체이상의빈도가정상인보다높다고한다 (14). 본증례의환자는신체적으로정상여성이었고, 정상적인임신을하였으며, 출생한아들에대해선염색체조사를시행하지못했지만, 외관상으로는정상소견을보였다. 자가면역질환의정확한원인은밝혀지지않고, 다양한인자에의해발생할것이라는여러가지가설이있지만, 단일한인자보다는복합적인인자가작용하여발생하는것으로생각되어진다. 본증례의삼염색체증후군환자에서도많은외부적및내부적원인이복합적으로작용하여발생한것으로생각되며, 그중내부적원인으로생각되는요인들중의하나가비정상적인 X성염색체로인해여성호르몬의불균형과면역반응의이상을초래하여전신피부경화증을발생시키는데기여하였을것으로생각한다. 따라서향후여성에서유병률이높은자가면역질환에서 X성염색체와병인간의관계에대한많은추가적인유전자적연구가필요하리라사료된다. 요 저자는삼염색체증후군에서자가면역질환인전신피부경화증이동반된 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Whitacre CC. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol 2001;2: ) Derk CH, Jimenez SA. Systemic sclerosis: current views of its pathogenesis. Autoimmun Rev 2003;2: ) Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Seibold JR. Mixed connective tissue disease, scleroderma, and inflammatory disease. Kelly's textbook of rheumatology. 7th ed. p , Philadelphia, Saunders, ) Silman AJ, Hochberg MC. Scleroderma. Epidemiology of the rheumatic disease. p , Oxford, Oxford University press, ) Medina KL, Kincade PW. Pregnancy-related steroids are potential negative regulators of B lymphopoiesis. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91: ) Smithson G, Breamer WG, Shultz KL, Christianson 280

5 이상엽 : 삼염색체에동반된전신피부경화증 SW, Shultz LD, Kincade PW, et al. Increased B lymphoiesis in genetically sex steroid-deficient hypogonadal (hpg) mice. J Exp Med 1994;180: ) Brown CJ, Robinson WP. The cause and consequences of random and non-random X chromosome inactivation in humans. Clin Genet 2000;58: ) Selmi C, Invernizzi P, Gershwin ME. The X chromosome and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2006;18: ) Tan SS, Williams EA, Tam PP. X-chromosome inactivation occurs at different times in different tissues of the postimplantation mouse embryo. Nat Genet 1993;3: ) Ozbalkan Z, Baqiskar S, Kiraz S, Akyerli CB, Ozer HT, Yavuz S, et al. Skewed X chromosome inactivation in blood cells of women with scleroderma. Arthritis Rheum 2005;52: ) Hatakeyama C, Anderson CL, Beever CL, Penaherrera MS, Brown CJ, Robinson WP, et al. The dynamics of X-inactivation skewing as women age. Clin Genet 2004;66: ) Invernizzi P, Miozzo M, Selmi C, Persani L, Battezzati PM, Zuin M, et al. X Chromosome Monosomy: A common mechanism for autoimmune disease. J Immunol 2005;175: ) Rovenský J. Rheumatic disease and Klinfelter's syndrome. Autoimmun Rev 2006;6: ) Rovet J, Netley C, Bailey J, Keenan M, Stewart D, Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy. Am J Med Genet 1995;60:

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ÀÇÇÐ°�ÁÂc00Ì»óÀÏ˘ Common Allergic Diseases in Children Sang - Il Lee, M.D. Department of pediatrics Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center E - mail : silee@smc.samsung.co.kr Abstract Allergy