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1 Journal of Bacteriology and Virology Vol. 38, No. 4 p Review Article Production and Quality Control of Adenoviral Vectors for Clinical Trials Seung-Won Park, Young-Sun Sohn * and Soon-Young Paik * Department of Microbiology, College of Medicine, the Catholic University of Korea, Seoul, Korea Received : December 15, 2008 Revised : December 18, 2008 Accepted : December 19, 2008 The importance of recombinant adenoviral vectors for the development of gene therapy and prophylactic and therapeutic vaccines has led to efforts for process development of large scale production of clinically safe adenoviral vectors. First of all, cell lines producing replication incompetent adenoviral vectors required for clinical application have been developed and the concept of banking and characterization of cell lines and adenoviral vectors has been established. In order to meet the need of amount of adenoviral vectors for clinical trials, various large scale suspension culture methods using serum-free media have been developed along with development of large scale purification methods using chromatography instead of cesium chloride method. In addition, methods for the quality control of adenoviral vectors have been established and applied for the clinical lots. Key Words: Adenoviral vector, Gene therapy, Clinical application, Quality control 서 유전자치료제또는예방및치료백신개발에아데노바이러스벡터의중요성이증가해왔고이로인해임상적으로안전한아데노바이러스벡터의대량생산을목적으로공정개발연구가활발히진행되어왔다. 먼저임상적으로안전한복제불능아데노바이러스를생산할수있는세포주가개발되었고, 이를이용한 Master Cell Bank (MCB) 및 Working Cell Bank (WCB) 그리고 Master Virus Bank (MVB) 및 Working Virus Bank (WVB) 를구축하고 * Corresponding author: Young-Sun Sohn. Department of Microbiology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, , Korea. Phone: , Fax: yssohn@abxign.com * Corresponding author: Soon-Young Paik. Department of Microbiology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, , Korea. Phone: , Fax: paik@catholic.ac.kr ** This work was supported by the BK21 project team for Biomedical Science. 론 이에대한특성분석에대한개념이확립되었다. 임상적용을위해서는다량의바이러스가요구되므로이를충족시키기위해무혈청배지를이용한현탁배양공정및크로마토그래피를이용한정제공정이개발되어적용되고있다. 아울러임상용으로생산된아데노바이러스의품질관리항목및분석법이확립되어활발히임상에적용되고있다. 지난 10년동안보고된약 1,020건의유전자치료제임상프로토콜중약 26% 가재조합아데노바이러스 (recombinant adenovirus, Ad) 벡터를이용하여치료용혹은마커유전자를전달하고있다 (9). 이들임상프로토콜들은재조합아데노바이러스벡터를후천성또는유전성질환에대한유전자치료법, 암치료를위해유전자를기반으로하는면역치료법, 자살유전자치료법그리고암억제유전자를기반으로한치료법등으로다양하게시도되고있다. 또한, 재조합아데노바이러스벡터는 human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) 등을포함하는감염성물질 (1) 과바이오디펜스 (3) 를위한예방및치료백신개발에있어전달시스템으로빠른속도로개 167

2 168 S-W Park, et al. 발되고있다. 2005년중국에서세계최초로아데노바이러스벡터에암억제유전자인 p53를탑재한유전자치료제인 Gendicine이두경부암치료용으로승인되었다 (14). 재조합아데노바이러스벡터가다른벡터에비해많이사용되는이유로는첫째, 벡터제작이간단하고편리하며둘째, 증식또는휴지기의세포에전달이용이하고셋째, 동물세포주를이용하는경우생산성이높으며넷째, 안정성이우수하여정제및장기보관이용이하다는장점에있다 (11). 본종설에서는상기의장점을갖고있는아데노바이러스를바탕으로임상을위해개발된다양한종류의재조합아데노바이러스생산용세포주, 대량생산을위한배양및정제방법과품질관리를위한기준및시험방법에대해고찰하고자한다. 1. 재조합아데노바이러스생산용세포주유전자치료제및백신생산용으로사용되는아데노바이러스는 65~80 nm 크기로외피가없는이중나선 DNA 를갖는인간혈청형 5 아데노바이러스 (human serotype 5 adenovirus, Ad5) 로게놈중복제에필수적인 E1 (early region 1) 염기서열이결실되어있다 (5). 이로인해아데노바이러스는복제불능이며결실된 E1 염기서열에는전달하고자하는유전자를삽입할수있게되어있다. 현재임상용아데노바이러스생산용으로사용되고있는세포주로는 HEK (human embryonic kidney) 293 세포주 (7) 와 PER.C6 세포주 (6) 가대표적이다. 1) HEK293 세포주 HEK293 세포주는 HEK 세포에절단된 Ad5 DNA를형질전환하여제작되어 Ad5 게놈의 1-4,344 염기를포함하고있다. E1이결실된아데노바이러스벡터와아데노바이러스게놈의 1-4,344 염기를포함하고있는 HEK293 세포주사이의상동성 (homology) 에의한상동재조합 (homologous recombination) 이일어나고이로인해복제가능아데노바이러스 (replication-competent adenovirus, RCA) 가발생하게된다 (Fig. 1A). 이 RCA의출현은 E1이결실된아데노바이러스벡터가통제할수없는양상으로복제되어염증반응을일으켜안전성측면에서바람직하지않으므로임상제품의품질에대한특별한관리가요구된다. 이러한단점에도불구하고현재까지의임상용아데노바이러스벡터생산에는아직도 HEK293 세포주가많이사용되고있다. 2) PER.C6 세포주 HEK293 세포주의단점인 RCA를방지하기위한전략은 E1이제거된아데노바이러스벡터와세포주사이의상동성부분을제거하는것이다 (Fig. 1B). PER.C6 세포주는인간배아망막 (human embryonic retina, HER) 세포에인간포스포글리세레이트키나제프로모터 (human phospho glycerate kinase promoter, PKG) 에의해조절되며아데노바이러스의 E1A와 E1B 유전자의염기서열 459-3,510을포함하는플라스미드 (pig.e1a.e1b) 를전달시켜제작되었다. PER.C6 세포주는 RCA와연계된안전성측면에서, A B Figure 1. Adenovirus packaging cell line and adenoviral vector. A) HEK293 cell: Appearance of RCA (replication competent adenovirus) by homology (gray box) between packaging cell line and vector. B) PER.C6 cell: No appearance of RCA due to the absence of homology between packaging cell line and vector.

3 Adenoviral Vectors for Clinical Trials 169 아데노바이러스벡터 DNA와세포주의 E1 DNA에존재하는중복염기서열이없을때 40번이상의대량배양결과 RCA가전혀발견되지않았다 (11). 그러나불과 5개의염기가중복되는경우가끔재조합의존염기재배열이일어나아데노바이러스의다른부위에서결실이있는복제결핍 E1 바이러스가도움바이러스 (helper virus) 의존적으로만들어지는것이관찰되었다 (12). PER.C6 세포주를이용하여대량생산된아데노바이러스의품질분석결과 PER.C6 세포주도안전성측면에서최소한의위험성은가지고있는것으로지적되고있다. 2. 재조합아데노바이러스생산 1) 생산세포주및바이러스벡터은행제조임상용아데노바이러스생산을위해서는가장먼저생산세포주및바이러스벡터은행을제조하고특성분석을해야한다 (11,15). 생산세포주은행은연구용세포주은행 (Research Cell Bank, RCB) 로부터 Good Manufacturing Practice (GMP) 시설에서 MCB를만들고, 이로부터 WCB를만들게된다. 아울러 WCB로부터아데노바이러 스생산을마친후 End of Product (EPC) 세포주분석을해야한다. MCB 분석항목은형태, identity (isoenzymes), DNA fingerprinting, karyology (diploid cell lines), 세균과곰팡이오염, 마이코플라즈마, in vitro 바이러스분석, in vivo 바이러스분석, 전자현미경적관찰, specific viruses ( 인간세포사용시 ), 소유래바이러스 (bovine serum 사용시 ), 돼지유래바이러스 (porcine trypsin 사용시 ), 레트로바이러스 (PCR-based RTase) 등이다. WCB 분석항목은형태, identity (isoenzymes), DNA fingerprinting, 세균과곰팡이오염, 마이코플라즈마등이다. EPC 분석항목은형태, 마이코플라즈마, in vitro 바이러스분석, 소유래바이러스 (bovine serum 사용시 ), 돼지유래바이러스 (porcine trypsin 사용시 ) 등이다. 아데노바이러스은행은연구용바이러스은행 (research virus bank, RVB) 로부터 GMP 시설에서 MVB를만들고, 이로부터 WVB를만들게된다. MVB 분석항목은세균과곰팡이오염, 마이코플라즈마, in vitro 바이러스분석, in vivo 바이러스분석, 전자현미경적관찰, specific viruses ( 인간세포사용시 ), 소유래바이러스 (bovine serum 사용 Table 1. Analysis Items of Cell Line Bank and Virus Bank Analysis items Cell line bank Virus bank MCB WCB EPC MVB WVB Note Morphology Identity - isoenzymes DNA fingerprinting Karyology (diploid cell lines ) Bacterial and fungal contamination Mycoplasma In vitro virus assay (CPE, HA) CPE: viral cytopathic effects HA: hemadsorption In vivo virus assay Electronmicroscopy Specific viruses Bovine viruses If bovine serum has been added. Porcine viruses If porcine trypsin has been added. Retroviruses (PCR-based RTase) Endotoxins (LAL) Host cell DNA Contaminating proteins Virus titration

4 170 S-W Park, et al. 시 ), 돼지유래바이러스 (porcine trypsin 사용시 ), 레트로바이러스 (PCR-based RTase), 바이러스정량등이다. WVB 분석항목은세균과곰팡이오염, 마이코플라즈마, 바이러스정량등이다. 세포주및아데노바이러스은행별분석항목을 Table 1에정리하였다. 2) 배양임상용 E1 결실아데노바이러스벡터의생산을위해 HEK293 세포주및 PER.C6 세포주를이용한배양방법및배양조건이개발되었다. 배양방법으로는 roller bottle, batch, fed-batch, perfusion, packed bed perfusion and hollow fiber 방법등이있다 (10). 이들방법중널리이용되고있는배양법은 batch, fed-batch 그리고 perfusion 방법으로세포농도, 제품의양그리고부피당생산성을결정하는영양소공급및대사산물제거방식에서차이가있다. Batch 배양법의경우, 세포는끊임없이변화하는환경에노출되는관계로세포성장과대사잠재력을최대로발휘하지못하는단점이있다. 이로인해아데노바이러스비생산성이저세포농도인 0.3 ~ cell/ml로매우낮다. Fed-batch 배양법의경우, 특별한영양소공급전략을사용하여배양을연장하고세포농도의증가를유도할수있다. 그러나지금까지아데노바이러스생산과정중에특정아미노산과포도당을첨가하더라도세포농도또는아데노바이러스생산성측면에서큰진전을이루지못하고있다. 이배양법에의한아데노바이러스비생산성은 1 10 cell/ml로 batch 배방법에비해크게향상되지못하고있다. Perfusion 배양법의경우영양소공급이지속적으로이루어져세포가배양기내에서유지되고이로인해아데노바이러스의고생산성이가능하여 3 10 cell/ml의생산성이보고되었다. 3) 정제고순도의임상용아데노바이러스생산을위해재현성과경제성이있는대량정제방법의개발이요구된다. 역사적으로아데노바이러스정제는수차례의 freezethawing을수반하는 cesium chloride (CsCl) 또는 sucrose 밀도구배초원심분리법이이용되었다 (4). 그러나이방법은연구용규모의정제에는적합하나임상규모의대량생산에는적합하지못하다. 반면칼럼크로마토그래피방법은생산스케일확장성과 GMP 요건을만족시키므로다양한방법이개발되었다. Capture 단계로음이온교 환크로마토그래피를 polishing 단계로고정화금속친화크로마토그래피 (immobilized metal affinity chromatography, IMAC) 방법이최초로보고되었다 (2,8). 그러나이들방법은 2 CsCl 방법에비해수율및순도측면에서동등이상의아데노바이러스를생산하는데는실패하였다. 최근에는 hollow fiber 농축을수반하는 expanded 크로마토그래피방법으로기존에보고된방법에비해약 8배향상된 32% 의수율과 CsCl 방법에필적하는순도를지니는정제방법의개발이보고되었다 (13). 3. 재조합아데노바이러스품질관리확립된생산기술에의해생산된아데노바이러스가의약품으로사용되기위해서는아데노바이러스의품질이생산시마다일정하여야한다. 이를위해아데노바이러스의품질을관리할수있는시험법들을설정하고, 생산된시료에대한시험을수행하여기준을마련하여야한다 (11). 1) 바이러스입자수 (virus particles) 아데노바이러스입자수의측정은환자에게적용할바이러스양을설정하는값이되므로정확한바이러스입자수의측정은품질평가항목중에서도가장중요한항목이다. 아데노바이러스입자수를측정하는방법은바이러스의 capsid 단백질을 sodium dodecyl sulfate (SDS) 를이용하여변성시킨뒤, 노출된바이러스게놈의 A 260 값을측정하여환산식으로계산하는방법이주로사용된다. 그러나이러한측정법은흡광도측정기의편차, SDS 처리시간등실험상오차가발생할소지가많은방법이다. 따라서정확한바이러스입자수측정을위해 Resource Q 를이용한 HPLC 분석을추가적으로적용하여정확한바이러스입자수를측정하는것이바람직하다. 2) 감염성바이러스수 (infectious particle titer) 바이러스의역가를구하기위하여는 plaque assay가보편적으로사용된다. 그러나아데노바이러스의경우감염의확인까지 2주일이상의시간이소용되는등품질검사방법으로적합하지않으므로 TCID 50 법을이용하는것이바람직하다. 3) 숙주유래 DNA 단백질의약품의경우숙주유래 DNA를측정하는방

5 Adenoviral Vectors for Clinical Trials 171 법은 southern blotting을이용하는방법이주로이용되고있다. 이는숙주의게놈을분리하여 probe로사용함으로써샘플내에존재하는숙주유래 DNA를검출하는방법이다. 그러나아데노바이러스의경우, 생산에사용하는 HEK293 세포의게놈에아데노바이러스 DNA 일부가포함되어있기때문에 HEK293 세포의게놈은 probe로사용하기에적절하지않다. 따라서숙주세포에만존재하는특정유전자를이용한 real time PCR 법으로숙주유래 DNA를측정하는것이바람직하다. 4) Aggregation 아데노바이러스의경우는 ph 변화를포함한다양한외부자극으로인해바이러스간에뭉치는현상이발생하는데, 이러한 aggregation은바이러스의감염성에영향을미치기때문에품질평가의주요항목이다. 기존의보고에의하면 A 320 /A 260 으로아데노바이러스의 aggregation 정도를평가하며, A 320 /A 260 이 0.1에서 0.3 사이면역가에영향을미치지않는것으로보고되었다. 5) 역가아데노바이러스는강한면역반응을유도하기때문에전체아데노바이러스입자수 (virus particle, vp) 중감염 성이있는아데노바이러스입자수 (infectious particle titer, pfu) 는안전성측면에서중요한의미를갖는다. 임상시험중아데노바이러스의면역반응으로인해환자가사망하는사고가발생함에따라미국 FDA에서는규정을개정하여 vp/pfu 값을 30 미만으로제한하였다. 6) 순도아데노바이러스의순도는생물학적그리고물리학적방법으로분석한다. 생물학적순도결정에는 RCA 부재를측정한다. 이를위해 HeLa 또는 A549와같은아데노바이러스에 non-complementing한세포주에생산된아데노바이러스를감염시켜 cytopathic effect (CPE) 를관찰한다. 물리학적순도는이온교환수지를이용하여생산된아데노바이러스의단백질체분석을하며필요한경우 mass spectrometry 분석을겸용한다. 7) 제조과정중잔류물질아데노바이러스의생산공정에는숙주세포를분해하기위한 Triton X-100, 숙주세포의 DNA를제거하기위한핵산분해효소등이사용된다. 생산공정중사용되는물질들이최종원액에잔류하는양을측정하여안전성을제고하기위해, 해당잔류물질들의검출을시험항목으로설 Table 2. Category and Standards for Quality Evaluation of Adenoviral Vector Test items Standard Appearance ph Sterility test No Sterile Endotoxin test (commonly <5 EU/ml) Virus titer (OD 260 ) Content Virus titer (HPLC) Infectious titer Verification Restriction enzyme map Expected band pattern Host DNA test Purity test Host protein test Aggregation (A 320/A260 ) Potency test Infectious titer/virus particle <30 (USA FDA standard) BSA content Residual materials during manufacturing process Benzonase content Triton X-100 content

6 172 S-W Park, et al. 정하여야한다. 상기의품질분석항목및분석법에따른아데노바이러스품질평가항목및기준을 Table 2에정리하였다. 결론및고찰유전자치료제또는예방및치료백신개발에이용되는아데노바이러스벡터생산을위한공정의개발및최적화가크게발전되었다. 특히무혈청배지를이용한현탁배양기술의개발로임상용아데노바이러스를생산하는것이가능해졌다. 배양방법은 batch, fed-batch, perfusion 방법으로발전하면서세포주의증가가이루어져임상에필요한대량의아데노바이러스생산이가능해졌다. 그러나아직도아데노바이러스비생산성측면에서개선해야할여지가많이남아있다. 이를위해생산세포주의중추대사학및감염동력학에대한이해가더욱요구되고있다. 임상규모의대량정제에한계가있었던 CsCl 방법을대체하는이온교환크로마토그래피와 gel filtration 방법의개발로아데노바이러스의대량정제가가능하게되었다. 그러나순도및수율측면에서기존의 CsCl 방법에비해월등히우수한점이없으므로지속적인개발및최적화가필요하다. 또한품질관리측면에서는임상에서의안전성을확보하기위해감도가우수한분석방법을지속적으로개발하여적용하는것이요구되고있다. 참고문헌 1) Barouch DH, Nabel GL: Adenovirus vector-based vaccines for human immunodeficiency virus type 1. Hum Gene Ther 16: , ) Blanche F, Cameron B, Barbot A, Ferrero L, Guillemin T, Guyot S, Somarriba S, Bisch D: An improved anionexchange HPLC method for the detection and purification of adenoviral particles. Gene Ther 7: , ) Boyer JL, Kobinger G, Wilson JM, Crystal RG: Adenovirus based genetic vaccines for biodefence. Hum Gene Ther 16: , ) Croyle MA, Anderson DJ, Roessler BJ, Amidon GL: Development of a highly efficient purification process for recombinant adenoviral vectors for oral gene delivery. Pharm Dev Technol 3: , ) Danthinne X, Imperiale MJ: Production of first generation adenovirus vectors: a review. Gene Ther 7: , ) Fallaux FJ, Bout A, van der Velde I, van den Wolenberg DJ, Hehir KM, Keegan J, Auger C, Cramer SJ, van Ormondt H, van der Eb AJ, Valerio D, Hoeben RC: New helper cells and matched early region 1-deleted adenovirus vectors prevent generation of replication-competent adenoviruses. Hum Gene Ther 9: , ) Graham FL, Smiley J, Russell WC, Nairn R: Characterization of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5. J Gen Virol 36: 59-74, ) Huyghe BG, Liu X, Sutjipto S, Sugarman BJ, Horn MT, Shepard HM, Scandella CJ, Shabram P: Purification of a type 5 recombinant adenovirus encoding human p53 by column chromatography. Hum Gene Ther 6: , ) Journal of Gene Medicine web site: genemed/clinical. 10) Kamen A, Henry O: Development and optimization of an adenovirus production process. J Gene Med 6: S , ) Lusky M: Good manufacturing practice production of adenoviral vectors for clinical trials. Hum Gene Ther 16: , ) Murakami P, Pungor E, Files J, Do L, Van Rijnsoever R, Vogels R, Bout A, McCaman M: A single short stretch of homology between adenoviral vector and packaging cell line can give rise to cytopathic effect-inducing, helper-dependent E1-positive particles. Hum Gene Ther 13: , ) Peixoto C, Ferreira TB, Carrondo MJ, Cruz PE, Alves PM: Purification of adenoviral vectors using expanded bed chromatography. J Virol Methods 132: , ) Wilson J: Gendicine: the first commercial gene therapy product. Hum Gene Ther 16: , ) Wisher M: Biosafety and product release testing issues relevant to replication-competent oncolytic viruses. Cancer Gene Ther 9: , 2002.

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