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1 INVITED REVIEW online ML Comm J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 ISSN 뇌동맥류성지주막하출혈의치료지침 - 미국심장학회산하뇌졸중연구팀, 2009 개정판 - 가톨릭대학교의과대학성빈센트병원신경외과학교실 성재훈 Guideline for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage - New Management Guideline, AHA/ASA, Jae Hoon Sung, MD, PhD Department of Neurosurgery, St. Vincent s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Suwon, Korea The aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) is still challenging neurovascular disease, despite of advanced modern medicine. In 2009, American Heart Association (AHA) published new guidelines for management of SAH. Most outstanding change of this guideline is guarantee of endovascular coiling procedures as curative procedures for SAH. SAH is unique disease entity with the characteristics of high rebleeding rate, unpredictable vasospasm episode, hemodynamic instability and late complications such as hydrocephalus. New guideline stresses the importance of stepwise approach to SAH; symptomatic clues, diagnostic approach, decision making for treatment, merits and demerits between clipping and coiling, and late complications. Collaboration between cerebrovascular and endovascular surgeons is key point for excellent outcome. J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 KEY WORDS: Aneurysm Guidelines Subarachnoid hemorrhage. 서 론 뇌지주막하출혈 (subarachnoid hemorrhage; SAH) 의치명도와임상적중요성에따라미국심장학회 (American Heart Association) 산하뇌졸중분과위 (Stroke Council) 은뇌동맥류파열에의한 SAH 치료지침을발간하였다 년에발간된초기지침 1 을개정하기위하여 medline 의학논문검색시스템을이용 ( 검색어 : subarachnoid hemorrhage, cerebral aneurysm, trial) 하여 1994년부터 2006 년까지발표된논문을무작위임상시험위주로분석하였다. 이러한과정을거쳐발간된지침에서사용한근거의학적추천강도및연구신임도는 Table 1과같다. 가로항에해당하는 Size of treatment effect 는도출된 Address for correspondence: Jae Hoon Sung, MD, PhD Department of Neurosurgery, St. Vincent s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, 93-6 Ji-dong, Paldal-gu, Suwon , Korea Tel: , Fax: jaehoonsung@gmail.com 치료 효과 의크기및추천강도를의미한다. 세로항에대항하는 Estimate of certainty(precision) of treatment effect 는치료효과를도출해낸연구의신임도, 즉얼마나많은환자를대상으로얼마나 bias 를최소화한연구를수행하였는가를의미한다 Class I 은치료의효과가위험보다월등히높다고판단되는경우이며 이치료는반드시시행하여야한다 는정도로해석하면된다. 사용되는영문구로 should/is recommended/is indicated/is useful 등이있다. Class IIa: 치료의효과가위험보다높다고판단되는경우이며 이치료는합리적이라판단된다 { 그러나 (class I 으로격상시키려면 ) 향후제한된논점에관한추가적인연구가필요하다 } 는정도로해석된다. 사용되는영문구로 is reasonable/can be useful(effective, beneficial)/is probably recommended or indicated 등이있다. Class IIb: 치료의효과가위험과대등하거나조금높은것같다고판단되는경우이며 이치료는고려될수있다 ( 그러나 (class IIa 로격상시키려면 ) 향후여러가지논점에대 S32 Copyright c 2009 The Korean Neurocritical Care Society

2 Guideline for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage JH Sung TABLE 1. Applying Classification of Recommendation and Level of Evidences used for AHA/ASA guideline for management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage (2009) Certainty/Precision of treatment effect Level A (multiple population multiple RCT or meta-analysis ) Level B (limited population SCT or nonrandom trial ) Level C (very limited population opinion of experts,or case study ) Class I (benefit>>> risk) Treatment or procedure is useful or effective RTC: randomized clinical trials, SCT: single randomized trial Size of treatment effect Class IIa (benefit >> risk) In favor of treatment or procedure being useful or effective Class IIb (benefit > risk) Its usefulness or effectiveness is less well established Class III (risk > benefit) The procedure or treatment is not useful or effective/ may be harmful 한추가적인연구및데이터의추가등록이필요하다 ) 는정도로해석된다. 사용되는영문구로 may be considered/ may be reasonable/usefulness is unknown(uncertain) 등이있다. Class III: 치료의효과보다위험이더높다고판단되는경우이며 이치료는절대시행되어서는안된다. 왜냐하면도움을주기는커녕위험성만높일수있기때문이다 는금기사항이다. 사용되는영문구로 is not recommended, is not indicated, should not, is not useful, may be harmful 등이있다. Incidence and Prevalence of Aneurysmal SAH WHO에서시행한다국적연구에의하면뇌동맥류파열에의한 SAH 의발생빈도는국가마다차이가커서나이를보정한연간발생율이중국에서는 10만명당 2명인데반해핀란드는 22.5 명에달한다. 일개군집 (community) 을대상으로한연구에서의빈도도차이가많아, 오스트레일리아가 10만명당 8.1 명의발병빈도를보고하나, 일본에서는 23명에이르고, 병원에내원하기이전사망하는군을포함하면 32명까지된다는연구도있다. SAH의발병연령은나이가들면서높아져 40~60 세에가장높은발병빈도를보인다. 여자에서남자보다약 1.6 배발병빈도가높다. 2 인종별로발병빈도및발병후경과에차이를보인다. Risk Factors for Aneurysmal SAH 다양한연구결과 SAH의독립적위험요인은고혈압, 흡연, 과다음주등이인정되고있다. 3 교감신경항진제인코카인, phenylpropanolamine등도 SAH의위험인자이다. SA- H의발병이특정계절과연관이있는지의연구는논란이있다. 선천적, 유전적요인으로, autosomal dominant polycystic kidney disease, type IV Ehlers-Danlos syndrome 등이연관있다. Familial intracranial aneurysm(fia) syndrome 에서는젊은연령에서의발병, 높은빈도의다발성동맥류, 자식특히모녀관계에서의높은빈도등을특징으로한다. 4 FIA syndrome 에서비파열동맥류를가질위험은 8% 로알려져있으며 SAH와연관있는독립인자로인정되고있다. 한개의동맥류파열을경험하였던환자의두개강내에새로운동맥류가형성될확률은연간 1~2% 로알려져있다. 5 만일발견당시다발성동맥류가있었다면다른부위에동맥류가생길확률은더욱높다. 이런경우유전적요인이더욱작용하는지여부는확실하지않다. Prevention of SAH 고혈압이뇌졸중의발병빈도와직접적인연관이있음은잘알려져있으나, 뇌동맥류발생과의연관은뚜렷하지않다 ( 최근항고혈압제제의보편적투약으로뇌실질내출혈은현격히감소하였으나, SAH의발생빈도는변동이크지않음 ). 고혈압이 SAH의빈도를낮추는지는확실하지않으나, 그정도 (severity) 를결정하는주요인자이다. 6 흡연, 과도한음주는 SAH의발생빈도는높이지만두개강내동맥류의형성을증가시키지는않는듯하다. 선택적선별검사 (elective screening) 의효용성은비용대비효과측면에서볼때전인구는물론고위험군으로알려진대상에서도일률적인검색의효용성이입증되지않았다. 비침습적검사방법으로 MRA (MR angiography) 와 CTA(CT angiography) 를함께시행할경우 catheter angio 와대등한동맥류검색결과를보이지만여전히 catheter angio 는동맥류를유, 무를확진하 S33

3 J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 는데가장절대적인진단법이다. 이론적으로는모든인구에대하여검진차원의검색작업을벌여비파열동맥류단계에서치료하는것이 SAH의발생근거를봉쇄하는방법같으나, 무증상비파열동맥류의극히일부만파열에이르고, 동맥류치료자체의위험성이있으므로이런검색의비용대비효과측면의연구는계속되고있다. Prevention of SAH: 1) 고혈압과동맥류성 SAH 와의연관관계는불명확하다. 그러나고혈압의적극적인치료는여타의질환 ( 허혈성뇌졸중, 뇌실질내출혈, 심장, 신장및기타기관의손상 ) 을효율적으로예방한다고입증되어있으므로추천되는치료법이다 (Class I, Level of Evidence A). 2) 금연이, 비록간접적증거에의존한결과이지만, SAH 의위험성을감소시킨다는논리는정당하다 (Class IIa, Level of Evidence B). 3) 고위험군으로추정되는집단에대한일률적인 screening검사의효용성은불확실하다 (Class IIb, Level of Evidence B). Screening 검사법으로 (CT난 MRI 등의 ) 비침습적진단기구를이용할수있으나동맥류의유, 무를판정하는데는여전히 catheter angiography가최적 (gold standard) 의검사법이다. Natural History and Outcome of Aneurysmal SAH 최근에 SAH의발생빈도가줄지는않았지만 SAH로인한사망의빈도는줄었으며이는조기치료가정착된결과로생각된다. 동맥류의자연사 (natural history) 를결정하는요인은환자요인 ( 나이, 성별등 ), 동맥류요인 ( 위치, 크기등 ) 및치료요인 ( 병원의규모등 ) 등을들수있다. 환자요인가운데나쁜예후와연관있는가장중요한요인은급성 SAH 가뇌에미치는치명적영향 (CBF(cerebral blood flow) 의감소, 뇌자동조절능력의감소, 급성뇌허혈증등 ) 때문이다. 7,8 이와같은반응이유도되는이유는뇌압상승, 뇌관류압저하, nitric oxide 의효용성감소, 과도한혈관수축, 미세혈관내혈소판응집, 미세혈관내 collagenase 의활성으로인한 collagen 분해등이복합적으로작용한결과이다. 동맥류파열후재출혈은치명도가 70% 가넘는가장무서운합병증이다. Prospective Cooperative Aneurysm Study 의결과에따르면재출혈은 SAH이후첫날에가장많이일어나며 (4%), 이후약 1개월동안은하루에 1~2% 의빈도로일어난다고알려져있다. 9 Follow up Cohort study 의결과에따르면보존적치료를한 SAH 는출혈후첫 1개월간은 20~30% 에서재출혈을보이고, 이후에는연간 3% 정도로안정화된다. 10 최근에출혈후 24시간이내의 ultraearly rebleeding이 15% 에이를정도로많다는보고도나왔다. 동맥류의치료결과를평가하기위하여 Glasgow Coma Scale, Glasgow Outcome Scale 등이사용된다. 최근인지능력 (cognitive ability) 평가를위한신경심리적 (neuropsychological) 검사결과, 인지능력의감소정도는 MRI 에서보이는뇌조직의손상정도와일치하지않는다는것이밝혀진바, 인지능력감소는 SAH 의전반적인뇌조직손상과연관이있는것으로보인다. 11 동맥류치료의결과를평가하는데는외상치료결과를평가하는 GOS에인지능력검사가병행되어야한다. Natural history and outcome of aneurysmal SAH: 1) 출혈이의심될때는반드시신속하게출혈의정도를파악하여야만하며이는의사나보호자가향후치료결과를예측하는데가장믿을만한척도가된다 (Class I, Level of Evidence B). 2) 증례분석과전향적코호트연구에의하면파열동맥류를치료하지않을경우첫 24시간에 3~4%( 또는그이상 ) 의재출혈위험이있음이알려져있다. 시간별로보면 2~ 12시간이후 직후 시기에가장출혈위험이높다. 첫 1개월에위험도는하루에 1~2% 씩증가하며 3개월이후에는연간 3% 씩증가한다. 따라서 SAH 가의심될경우즉각적인진단및치료조치가추천된다 (Class I, Level of Evidence B). 3) 동맥류환자의치료적접근시, 재출혈과연관있는인자들로다음의인자들을고려해볼수있다. 즉, 첫출혈이얼마나심하였는가, 출혈후얼마만에내원하였는가, 혈압, 성별, 동맥류의 ( 혈류, 형태적 ) 특성, 뇌수종동반여부, 조기 catheter angiography 및뇌실외배액술을시행여부등이다 (Class IIb, Level of Evidence B). Clinical Manifestations and Diagnosis of Aneurysmal SAH SAH의가장특징적인증상은일생에이제껏경험하지못하였던극심한두통으로알려져있고 70~80% 에서확인된다. 응급실에두통을호소하며내원하는환자의약 1% 만이 SAH환자이다. 면밀한병력청취를시행하면전체의약 20% 에서전격적인동맥류파열에앞서약간의유출 (leak) 로인한보초두통 (sentinel headache), 또는경고두통 (warning S34

4 Guideline for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage JH Sung headache) 이있을수있다고보고된다. 12 보초두통은 SAH 가생기기약 2~8 주전에나타나는경우가가장많다. 대개보초두통은경부강직등뇌막자극증상 (meningismus) 가드물다고알려져있다. SAH 발병시전격적인두통과함께오심, 구토, 경부강직등이나타난다. 그러나 20~30% 에서는이런극심한두통이없을수있으므로약 12% 에서오진에이를수있다는보고가있으며가장흔한원인은 SAH 를확인하기위한 CT를촬영하지않고약물치료만하는경우이다. 13 Noncontrast CT만으로 SAH를진단할수있는데, SA- H가발생하고얼마만에촬영하는가에따라진단율에차이가난다 ( 첫 12시간이내에 98~100%, 24시간에 93%, 6 일이후에는 57~85%). 14 SAH 가의심되지만 CT가정상으로보일때반드시요추천자를시행하여적혈구 / 백혈구개수, 황색변조증 (xanthochromia) 유무, bilirubin 유무를반드시확인하여야한다. 요추천자와 CT가정상이라면 SA- H는물론, 보초두통도제외시킬수있다. 출혈증거확보를위하여 proton-density image나 FLAIR image를이용한 MRI를시도할수있으나, 응급상황에서의식이혼미하거나과민 (irritable) 한환자에대하여일률적으로시행하는데제한이있다. MRA를이용할경우크기가 5 mm 이하인동맥류의발견율은 56% 인데반하여그이상인경우의발견율은 85~ 100% 에다다른다. CTA는 MRA에비하여검사시간이신속하고 catheter angio 에비하여비침습적이므로그사용빈도가점차늘고있으며일부병원에서는 catheter angio 를대치하고있기도하다. CTA를분석할때는 3차원입체영상에만의존하면절대안되고 source image 를기준으로판독하는자세를습관화하여야한다. 15 CTA는크기가 5mm 이하및이상인동맥류의발견율이각각 64~83% 및 95~ 100% 이며동맥벽의석회화, 동맥류내혈전형성등을발견하는데더욱도움을준다. Catheter angio 를시행하여 SAH 환자에서동맥류를발견하지못하는빈도가약 20~25% 로알려져있으며이경우추적 angio 을약 1주이후에하면약 1~2% 에서발견하지못한동맥류가발견된다고한다. 16 만한다 (Class I, Level of Evidence B). 만일 CT가음성으로나왔을경우요추천자가강력히추천된다 (Class I, Level of Evidence B). 3) SAH 환자에서는동맥류의존재여부및그모양을확진하기위하여 selective catheter angiography를반드시시행하여야만한다 (Class I, Level of Evidence B). 4) 만일 catheter angiography 가적절한시기에시행될수없는상황이라면 MRA나 CTA를고려하여볼수있다 (Class IIb, Level of Evidence B). Emergency Evaluation and Preoperative Care 두통, 구토, 의식저하가있는환자는일단 SAH로간주하고응급개념의신속한진단및치료에임할자세를견지한다. 뻔히쳐다보면서진단에시간은낭비하는것 (on-scene delay) 은절대금지이다. 필요시기관내삽관을시행하고혈압의변동 ( 특히상승 ) 을막는데최선을다한다. SAH 환자의임상등급을표시하기위하여제안된등급개념은다음과같다. Hunt and Hess Scale, Fisher Scale, Glasgow Coma Scale, World Federation of Neurological Surgeons Scale. Emergency evaluation and preoperative care: summary and recommendations 1) 보편적으로인정되고있는 SAH 임상등급척도는향후치료계획수립및예후추정에유용한정보를제공한다 (Class IIa, Level of Evidence B). 2) 응급실에서 SAH가의심되는두통혹은부수증상을호소하는환자에대한보편적치료지침이아직확립되어있지않으며조속히정립되어야만할것이다 (Class IIa, Level of Evidence C). Medical Measures to Prevent Rebleeding after SAH Clinical manifestations and diagnosis of aneurysmal SAH: 1) SAH 는응급을요하는질환이나내과적안목으로접근시다른질환으로빈번하게오진되곤한다. 급작스럽고극심한두통을호소하는모든환자에서는일단 SAH 로의심하고보는고강도추정진단적접근이강력히추천된다 (Class I, Level of Evidence B). 2) SAH 가의심되는환자에서는 CT를반드시시행하여야 통상적으로재출혈을막기위하여절대침상안정을시행하여왔다. 그러나이방법이재출혈을효과적으로막지는못한다. 현재까지고혈압조절이재출혈을막는다는데대한 wellcontrolled study 는아직발표되지않았다. 그러나후향적연구결과고혈압을적극적으로치료한군에서재출혈의빈도가낮았다고보고되고있다. 재출혈을막기위한 고혈압의조절 은절대적인혈압안정화뿐만아니라, 혈압의급작스런변동을최소화한다는것을의미한다. 17 수축기혈압이 150 mmhg S35

5 J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 이상일경우약 17% 에서재출혈이발생한다는보고가있으며 160 mmhg 이상일경우특히주의하라고알려져있다. 급작스런변동을최소화하기위하여항고혈압제제는간헐적투약보다는수액에혼합하여지속적으로정주하는방법이추천된다. 재출혈을막기위하여 1967년이래도입된 antifibrinolytic agent 에대한보고중 multicenter, randomized trial 의결과는 tranexamic acid 가재출혈을약 60% 이상줄였으나상대적으로뇌경색의발병빈도가높았다고한다. 18 Nonrandomized, controlled study 역시재출혈을약 40% 감소시키는대신뇌경색을 43% 가량더유발한다고보고하고있다. 19 그러나, 이전의추세와달리최근조기수술이보편화되어있으므로조기치료를하기직전까지단기간에걸쳐사용한다면소기의목적을달성할수있을것으로예상되는바향후보다정밀한 prospective, randomized study가필요하다. Medical measures to prevent rebleeding after SAH: 1) SAH환자에서혈압은반드시모니터하여야한다. 이는비단재출혈을막는목적일뿐만아니라, 허혈성뇌졸중을예방하고뇌관류압을유지시키는데중요하다 (Class I, Level of Evidence B). 2) SAH후침상안정만으로재출혈을예방하기에는역부족이다. 보다세분화된치료와함께시행되어야할치료의한방편일뿐이다 (Class IIb, Level of Evidence B). 3) 이전의보고에의하면 antifibrinolytics 가치료에도움을주지않는다고알려져있으나, 최근연구에서는단기간투여후조기동맥류폐색을시도하고투약을중지하는방법을사용할때 hypovolemia 와 vasospasm 을예방할수있다고밝혀졌으나 (Class IIb, Level of Evidence B), 보다지속적인연구가필요하다. 또한 vasospasm 의위험도가낮고수술을불가피하게지연하여시행하여야하는경우재출혈을예방하기위한 antifibrinolytics 투약을고려하여볼수있다 (Class IIb, Level of Evidence B). Surgical and Endovascular Methods for Treatment of Ruptured Cerebral Aneurysms 1991 년 Guglielmi 등에의하여 detachable coil이처음소개되면서개두결찰술에전적으로의존하던동맥류치료는새로운전기를마련하게되었다. 20 기존의동맥류경부와모동맥사이의공간을박리하여특수제조된클립으로동맥류 의외벽을조이는수술법과달리혈관내로접근한 microcatheter 와 microwire 를이용하여 coil 을동맥류안으로삽입한후전기가열로연접부를끊어내는 endovascular coiling은처음도입당시부터그효용성과지속성에많은논란을가져왔으며시간이경과함에따라술기및기계가발전하여성적또한급격히향상되고있다. 1990년부터 1997년까지의문헌을종합분석한 metaanalysis 를보면, 시술중동맥류파열이 2.4%, 허혈성합병증이 8.5% 및영구적신경학적결손이 3.7% 로나타났다. 21 ISUIA(Internal Study of Unruptured Intracranial Aneurysms) 에서 coiling후 30일시점의사망율과장애율은 2.0% 와 7.4% 로보고되었다. 22 ISAT(International Subarachnoid Aneurysm Trial) 에서는시술중합병증은분석되지않았으나 60일이후의사망및장애율이 25.4% 였다고보고하였다. 23,24 다양한보고를종합한 metaanalysis에서 coil삽입술후재출혈의빈도는전체평균연간 0.9%, 후방순환만따로보면 1.4% 로알려져있다. 뇌동맥류치료 ( 수술및코일 ) 후치료성적평가에는재출혈의빈도와혈관촬영술상동맥류의혈류재소통여부로판정하는데, ISAT 에서는치료 1년경과후재출혈의빈도를약 2.9% 로보고하고있다. 재출혈의빈도는예상하는바대로동맥류가불완전하게 coiling 되었을경우가대부분을차지하며보고에따르면 11년간을추적관찰해볼때약 55% 의동맥류만이완벽한혈류차단을보인다고한다. 동맥류의크기및경부의길이가 coiling 의완벽도를결정하는주요요인으로, 크기가작고 (4~10 mm), 경부의길이가짧은 (<4 mm) 동맥류에서는불완전 coiling이 25.5% 에달하는데비해, 크기가큰 (>4 mm) 동맥류의불완전 coiling의빈도는 59% 에달한다. 25 재발율또한완벽한 coiling 에서 7.5% 로비교적낮은반면, 불완전 coiling에서는 29.4% 로높은비율을보인다. 동맥류의재소통을판정하기위하여 catheter angiography 가절대적진단도구이지만최근 MRA를이용한검색이각광을받고있다. 동맥류중중뇌동맥분지부동맥류는대부분경부의길이가길기때문에 coiling 이불완전하게이루어지는빈도가가장높다. 즉, 동맥류 coiling 의완벽도를결정하는요인으로동맥류의크기, 경부의길이및동맥류의발생위치등을들수있다. 최근동맥류의 coiling 후색전효과를극대화하기위하여 3 dimensional coil, ultrasoft coil, liquid polymer coil, bioactive coated coil 등이개발되었고시술중 balloon이나 stent를이용하여일시적또는영구적으로경부를형성하거나경부의길이를줄이는방법이활발하게시도되고있다. 일차 coiling 후 catheter angiography 를언제추적촬영할것인가는정해진근거가미약하나대개시술후 6개월째추적평가를하고있다. 비침습적 S36

6 Guideline for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage JH Sung 방법으로는 MRA 가삽입된코일과잔존또는재소통된동맥류를비교적명확하게구별하여보여주므로추적관찰을위한검사법으로추천된다. 26 재출혈이일어나는빈도는수술적결찰을위하여현저히줄일수있으며 Sundt 등에의한보고는수술전재출혈비율이 11.1% 이었는데반해수술후재출혈비율은 1.2% 라보고하고있다. 27 재출혈의위험과연관된독립인자로는입원시 Hunt-Hess 등급및동맥류의크기이다. 최근 160 례의수술결찰에대한추적혈관촬영 ( 평균추적기간 4.4년 ) 보고에의하면, 완전한결찰의빈도는 91.8% 였고, 이런완전한결찰을달성한이후지연성동맥류재발을보이는빈도는 0.5% 이었으나출혈까지다다른경우는없었다한다. 불완전결찰, 그중에서도 dog-ear모양의잔존동맥류가있는경우에연간재출혈 ( 재발이아닌 ) 의빈도는 1.9% 이나, 경부가넓적하게남은불완전결찰의경우에는동맥류재발이연간 19% 까지증가하고출혈되는경우도 3.8% 로높아진다. 모든불완전결찰경우를통틀어보면연간재발율 2.9%, 재출혈율 1.5% 로요약될수있다. 모든결찰동맥류에서클립결찰보다근위부에잔존동맥류가있고없고를떠나서동일부위에서출혈을보일위험성은연간 0.26% 로보고된다. 28 즉, 동맥류재발과동일부위재출혈의빈도는수술이 coil보다현격히낮다. 동맥류를결찰 (clipping) 하지불가하다고판단되면포장술 (wrapping) 으로대치할수있는데, 이의효용성은비관적이어서수술하지않고보존적치료를한그룹과차이를보이지않는다. 29 파열후수술까지이르는시간이짧으면짧을수록재출혈의위험성은낮아지며파열부터치료까지의기간은수술보다 coiling 이더짧은특징을보인다. 재출혈이치명적이므로진단적혈관촬영술후가능하면 one-stage 로 coiling 을시도할것을추천한다. 이전에는직접결찰이힘든동맥류에대하여모동맥폐색요법이시행되었으며이시술은발병후 1개월이내의급성기재출혈을줄이지는못하지만약 3년경과후의재출혈위험성및 5년경과시사망위험성을의미있게감소시킨다. 그러나다른합병증 ( 뇌경색등 ) 의위험이높아현재에는제한된경우에사용된다. 현재까지수술과 coiling 을비교할수있는유일한광범위, 무작위조사는 ISAT 이유일하다. 23,24 총 9,559명의 SAH환자중수술및 coiling 두가지치료모두가능하다고판단된 2,143 명을무작위로각치료군에배정하였다. 1년후의결과상사망률에유의한차이는없었다 (coiling 8.1% 대수술 10.1%). 그러나주요장애율 (great disability rate) 은 coiling 15.6% 대수술 21.6% 로유의한차이를보였다. 치료후유증 (morbidity) 및사망률 (mortality) 를합칠경우역시 coiling 23.5% 대수술 30.9%(absolute risk reduction 7.4%, P=0.0001) 로유의한차이를보였다. 그러나이연구에서는젊고, 의식이비교적명료하며전방순환계의동맥류환자들이대부분을차지하고있어결과를반대편에있는환자군에게까지그대로적용할수있을지는의문점이있다. 또한저자들은시술의장기간유지성 (long term durability) 에대하여는지속적인추적이필요하다고단서를달고있다. 비록추적기간이길지않았지만재출혈비율은 coiling 이높아 coiling 2.9% 대수술 0.9% 의비율을보였다 (139 명의 coil 환자가재치료를필요로하였으며수술환자에서는 31명이재수술을받았다 ). 아직까지비파열동맥류에대하여는 IS- AT처럼무작위연구결과가발표되지않았다. Surgical and endovascular methods for treatment of ruptured cerebral aneurysms: summary and recommendations 1) SAH 후재출혈을막고근치시키기위하여수술적경부결찰술또는혈관내접근에의한코일색전술을반드시시행하여야만한다 (Class I, Level of Evidence B). 2) 동맥류를감싸거나 (wrapping or coating), 경부가불완전하게결찰또는코일색전된경우완벽한결찰또는색전된경우에비하여재출혈될가능성이높기때문에장기간추적혈관촬영술을시행하여야한다. 따라서첫치료에서완벽한결찰또는코일색전술을달성하여야만한다 (Class I, Level of Evidence B). 3) 숙련된뇌미세혈관수술전문의와코일색전전문의가토의하여두종류치료모두가능하다고판단될경우, 코일색전술을선택하는것이좋다 (Class I, Level of Evidence B). 그러나, 환자의내과적요인, 동맥류의모양등을고려하여유동적으로결정하여야한다. 두종류의치료가모두가능한병원으로전원시키는것이추천된다 (Class IIa, Level of Evidence B). 4) 이전의연구에서조기치료군과지연치료군사이에결과상차이는없는것으로알려졌으나, 조기치료가재출혈을줄이고코일색전등조기치료법이향상되었으므로조기치료가합리적으로판단되며현재는대부분의병원에서조기치료를시행하고있다 (Class IIa, Level of Evidence B). Hospital Characteristics and Systems of Care 병원의규모가클수록 SAH 환자의치료결과가좋은데그이유는혈관내치료 (coiling) 이셋업되어있고, 많은환자가의뢰됨으로써치료경험이축적되는데있다. 연간 35례이 S37

7 J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 상의동맥류를치료하는병원을그렇지못한병원보다치료결과가좋다고알려졌다. 그차이는파열동맥류에서 odd ratio, 0.94 에 P=0.03 의중등도유의성을보인데비하여, 비파열동맥류에서는 odd ratio, 0.89 에 P<0.0001의고도유의성을보였다. 30 일부연구에의하면혈관내 coiling 치료가파열동맥류의치료결과에는영향을미치지못하나비파열동맥류의치료결과에는영향을미친다고밝혀졌다. 치료환자수는혈관내 coiling보다수술결찰술에서보다강력한예후인자로작용한다. Hospital characteristics and systems of care: 1) SAH 환자는경험이풍부한뇌혈관외과의사와혈관내시술전문의가상존하며치료경험이풍부한병원으로조기에이송하는것이합리적이다 (Class IIa, Level of Evidence B). Anesthetic Management During Surgical and Endovascular Treatments 수술결찰술시행도중조기파열을막기위하여시행되는유도저혈압은조기파열을줄이는가에대한답변을주지못하였을뿐만아니라오히려뇌관류압저하로인한뇌허혈을조장할수있는우려가있음이보고된바있다. 수술결찰술시행도중시행되는모동맥잠정결찰 (temporary clipping) 은치료결과악화를일으키지는않은것같다. 그러나수술이라는특성상증거의강도가낮은증례보고나개인의경험에의존하므로좀더연구가필요하다. 수술중저체온요법의효과를판정하기위하여 multicenter, randomized study 를시행한결과좋은임상등급 (good Hunt-Hess grade) 의파열동맥류의수술결과향상에유의한차이를보이지못하였다. 31 Anesthetic management during surgical and endovascular treatments: 1) 뇌동맥류결찰수술도중에저혈압의강도와기간은최소화하여야할것이다 (Class IIa, Level of Evidence B). 2) 뇌동맥류결찰수술도중에임시결찰기를이용한모동맥폐색시도중약제에의한유도고혈압시도를별개의추천항목으로기술하기에는데이터가불충분하지만, 이방법이효과적인경우가보고되고있다 (Class IIb, Level of Evidence C). 3) 뇌동맥류결찰수술도중에유도저체온요법이일부의경우에서는합리적인치료로서인정되고있지만보편적으로이용하는것은추천되지않는다 (Class III, Level of Evidence B). Management of Cerebral Vasospasm after SAH 뇌혈관연축은 SAH 이후뇌기저부에위치한뇌동맥이수축하여내경이좁아지는현상을말하며이로인한뇌혈류감소로다양한신경학적결손을유발한다. 동맥류파열에의한 SAH 이후뇌혈관촬영상관찰되는혈관연축은약 30~50% 에서보일수있으며파열후 3~5 일에시작되어 5~14 일에최고도에도달한다. 결국혈관연축은풀리게되나그동안감소한혈류로인하여 15~20% 의환자에서뇌졸중이나사망에이르게된다. SAH 에의하여치료받은환자의사망원인중약 50% 를차지하는것이혈관연축으로알려져있다. 32 SAH 환자에서새로운신경학적결손이발생하였고, CT를통하여재출혈이나뇌수종등설명할만한근거가뚜렷하지않다면뇌혈관연축을가장먼저의심하고치료에착수하여야한다. Transcranial Doppler(TCD) 의임상적유용성에대하여활발한연구가진행되었고, Lindegaard ratio( 분자는 MCA flow velocity, 분모는 extracranial ICA로이루어지는비율 ) 가혈관연축을예측할수있는인자로인정되어왔다. Lindegaard ratio 3 이상이면뇌혈관연축을의심할수있다고되어있으며, 그값이 5~6 에이를경우고도혈관연축을의미한다. 33 혈류를양적으로측정하는확산및관류 MRI, SPECT 등도사용될수있다. 뇌혈관연축의확진은 catheter angiography 를통해서이루어지지만침습적인검사이므로 TCD 의비침습성, 간편성, 신속성은주목을끈다. 경도의연축을진단하는데다소미흡한점이있지만고도혈관연축의진단에 TC- D의효용성은 type A, class II 증거단계로입증된바있다. 34 뇌혈관연축치료의목표는허혈성뇌손상을최소화하고, 뇌압을감소하며, 뇌혈류를증가시키는데있다. 따라서 3H 요법 ( 과다혈량 ; hypervolemia, 고혈압 ; hypertension, 혈액희석 ; hemodilution) 이이전부터시행되어왔다. 전통적으로뇌혈관연축에사용되어온 3H 요법에대한무작위연구는단한개에불과한데 35 이는임상경험상대조군이노출될저혈량 (hypovolemia) 과정상또는저혈압 (normo-hypotension) 이너무악영향을미칠것을우려하였기때문으로생각된다. 혈량 (volume) 이늘었으면 CBF 도당연히늘것으로예상하였지만 CBF는늘기도하고줄기도하는유동적인양상을보였으며오히려 CBF를늘리는효과가미미한반면폐동맥쐐기압과중심정맥압을상승시켜폐부종등합병증을유발하였다. 즉 SAH이후혈량이모자라는것은절대적으로피해야하지만, 혈량을과하게증가시키는과다혈량요법은는오히려해로울수있다고정리될수있다. 고혈압요 S38

8 Guideline for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage JH Sung 법은일단증상이발현된연축에서는그증상을호전시키는데도움을주는것같지만, 증상이없는환자에서예방적으로혈압을올린다고하여연축의발병을줄일수있는지에대하여는근거가미약하다. 혈액희석법은상대적으로연구가미흡한데, 헤마토크릿 28~32% 를목표로한다. 혈액희석은뇌전반의 CBF(global CBF) 를증가시키는장점이있지만, 산소운반능력을떨어뜨리는단점이있다. 그외대사적합병증인 hyperglycemia, acidosis, 전해질이상, 저산소증, 고열등은뇌혈관연축에악영향을미치므로피하거나조기에교정하여야만한다. 저마그네슘혈증 (hypomagnesemia) 이있는환자가뇌혈관연축으로인해불량한예후를보이므로 2주간지속적인마그네슘정맥정주요법 (64 mmol/l/day) 으로좋은결과를보았다는보고가있다. 36 칼슘채널길항제로널리이용되는 nimodipine 은다양한칼슘채널중 voltage gated L-type receptor 를막아준다. nimodipine 투약이예후의호전을보이는이유는혈관의수축을풀리게한다기보다는신경세포자체에존재하는칼슘채널을효과적을차단하여유리칼슘을감소시키는효과가보다큰것으로생각된다. 37 그이유는 nimodipine 투여후혈관촬영상뚜렷한혈관확장을보이지못하기때문이다. 그러나같은계열 (voltage gated L-type receptor blocker) 인 nicardipine 의정주요법은혈관촬영상뇌혈관연축을약 30% 에서감소시킴이확인되었지만, 예후를호전시키는데는실패했다. 수술중 clot removal 과 intrathecal 로약제를주입하여혈전용해를시도하는것을이상적이기는하지만합병증의발병빈도를상쇄할만큼좋은결과가나오는지는보다많은연구가필요하다. 뇌혈관연축에대한치료약제로연구가진행되었던 aspirin, enoxaparine, tirilizad 등은효과가없다고밝혀졌으며최근 ebselen, endothelin-1a antagonist 및 nitroglycerin은효과가있는것같아심화연구가진행되고있다. 또한 statin 계열약제가연축치료에효과가있다고속속보고되고있다 년 Zubkov 등이처음으로풍선을이용한혈관확장 (balloon angioplasty) 을보고한이래로뇌혈관연축이일어난혈관을기계적으로확장시키는노력이활발히진행되었다. 그러나풍선혈관확장은뇌기저부의비교적두꺼운근육층이있는근위부혈관까지만시술이가능하고원위부혈관은파열의위험성이높아시도할수없다는제한이있다. 이론적으로매력적이지만, 혈관폐색, 파열, 혈전형성및동맥류클립의변위등에대하여주의하여야하는시술법이다. 임상적으로혈관풍선확장이 papaverin 직접동맥내주입보다연축혈관회복의지속, 유지기간이길고증상의호전정도도높다고알려져아직까지 randomized study의결과는 보고되지않고있다. 풍선혈관확장을언제실시하는가도중요한데, 보고에의하면풍선혈관확장술이연축발현 2시간이내에시행되면그이후에시행된경우에비하여보다낳은예후를보인다고한다. 38 현재눈부시게발전하고있는 microcatheter technology 의힘을빌어앞으로보다가는원위부혈관까지도달할수있게될것이고직접혈관확장제를주입함으로써연축의회복및혈류의증가를가져올수있을것이라예상된다. 이러한초정밀선택 (super-selective navigation) 이필요한이유는근위부혈관에서과도한혈관확장제를신속하게주입할경우뇌간기능저하, 저혈압, 역설적동맥수축, 경련, 뇌압상승및호흡정지등치명적인합병증이생길우려가높기때문이다. 39 Management of cerebral vasospasm after SAH: 1) 동맥류에의한 SAH 에서 nimodipine 경구투약요법은불량한치료결과를감소시키고자사용할수있다 (Class I, Level of Evidence A). 2) SAH 에서뇌혈관연축에대한치료는파열동맥류의조기폐색으로부터시작되며대부분의경우, 정상적인순환혈액량 (volume) 을유지하여 hypovolemia를방지하는방법으로시행되고있다 (Class IIa, Level of Evidence B). 3) triple-h 라는별칭으로알려진 hypervolemia(volume expansion), induced hypertension, hemodilution 은증상을동반한뇌혈관연축에대한합리적치료법이다 (Class IIa, Level of Evidence B). 4) 다른방법으로 angiography 시행후초선택적으로뇌동맥안에혈관확장제를주입하는방법이시도되고있는데이는 triple-h 를시도와함께, 혹은시도후에, 혹은이의대치요법으로인정될수있는합리적치료법이다 (Class IIb, Level of Evidence B). Management of Hydrocephalus Associated with SAH SAH 이후생기는뇌수종은급성 (3일이내 ) 및만성 ( 이후 ) 로나뉜다. 급성뇌수종은 SAH 환자의약 20~30% 에서발생하며뇌실출혈없이도발생하는속칭교통형수두증이다. 급성수두증은발병시임상등급이좋지않고 CT상 Fisher grade 가높은환자에서병발하는빈도가높다. 급성수두증에뇌실외배액술이시행될경우재출혈이높아지는지는보고마다편차가있어일반화하기힘들다. 만성수두증은결국교통술을필요로하게되며약 18~26% 에서병발하는것 S39

9 J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 으로보고되고있다. 만성수두증의위험인자는고령, 초기에뇌실외배액술을시행한경우, 뇌실내출혈이있는경우및임상등급이낮은경우로나타났다. 수술시시행할수있는제 3뇌실의종판 (lamina terminalis) 개창술 (fenestration) 이뇌수종의병발을줄이는지는무작위연구결과로입증되지않았지만효과가있는것으로보고되고있다. Management of hydrocephalus associated with SAH: 1) SAH 후증상이있는, 만성뇌수종환자에서는일시적또는영구적뇌척수액우회로조성술을시행하여야한다 (Class I, Level of Evidence B). 2) 뇌실외배액술은 SAH 이후뇌실확장이있어의식저하가있는환자에게유용한시술법이다 (Class IIa, Level of Evidence B). Management of Seizures Associated with SAH SAH이후에항경련제를유지하여야하는지는오래된논란중하나이다. 일단 SAH이후에급격한뇌압상승으로경련과유사한반응을보이게되는데과연이것들을경련발작으로간주하여야하는지부터가의문의시발점이다. 최근의후향적연구에의하면 SAH이후경련이병발하는빈도는비교적낮아약 6~18% 로알려져있고일부에서는만성경련으로귀결되는경우는 7% 에불과하다고보고하고있다. 40 경련발작이저명하지않은발작 (nonconvulsive seizure) 도보고되는데, 임상등급이낮은 stupor to coma환자에서 24시간뇌파를측정하면약 19% 에서경련파를감지할수있다고한다. 수술전, 후에예방적항경련제요법의효용성을연구한바에따르면확실하게유용하였다는보고를찾기힘들다. Coiling 을시도한환자의경련발작율은더욱낮아지연성경련이약 3% 에서보인다고한다. 후향적연구상 SAH이후경련을유발하는위험인자는중뇌동맥동맥류, 뇌실질내출혈, 뇌경색및고혈압의기왕력등이다. 후향적연구를통하여예방적항경련제투약이 SAH환자에별도움을주지못한다고알려졌지만, 대상환자수가작고항경련제의혈중농도를측정하지않았다는맹점이있음을염두에두어야한다. 항경련제중 phenytoin 은장기간복용하였을때인지능력저하를가져옴이밝혀졌다. 41 1) SAH직후에는예방적항경련제투약이고려될수있다 (Class IIb, Level of Evidence B). 2) SAH 이후항경련제를장기간투여하는것은추천되지않는다 (Class III, Level of Evidence B). 그러나, 이전에경련을일으킨과거력이있는환자, 뇌실질내출혈이동반된경우, 뇌경색이있는경우, 중뇌동맥동맥류의경우에는투약을고려한다 (Class IIb, Level of Evidence B). Management of Hyponatremia and Volume Contraction SAH이후 hyponatremia 의빈도는 10~30% 이다. Hyponatremia 는임상등급이좋지않고, 전교통동맥류, 뇌수종등이있을경우잘동반되며예후에좋지않은영향을미친다. Hyponatremia가일어나는원인으로과도한 natriuresis 및혈장수축을들수있다. SAH 환자에서수액공급을충분하게하지않으면뇌혈관연축및허혈성뇌손상을유발할수있으며이는 hypervolemic therapy 로극복및예방될수있다. Hyponatremia 와혈장수축을치료하기위하여도입된 fludrocortisone은 negative sodium balance 를교정하는데도움을주며논란이있지만 hyponatremia 와혈장수축을교정하는데효과가있는것같다. 42 Management of hyponatremia and volume contraction: 1) SAH 이후다량의저장성용액투여요법, 또는혈관내 volume 수축을유발하는치료는일반적으로금지하여야한다 (Class I, Level of Evidence B). 2) SAH 급성기환자에서는중심정맥압, 폐동맥쐐기압, 수액밸런스및체중측정을통한 volume 상태파악이필요하며 volume 수축이확인되면등장성용액으로교정한다 (Class IIa, Level of Evidence B). 3) Hyponatremia 를치료하기위하여 fludrocortisones acetate나 hypertonic saline 을투여할수있다 (Class IIa, Level of Evidence B). 4) 일부의경우에서 euvolemic state를유지하고자수액투여를줄일수있다 (Class IIb, Level of Evidence B). Compliance with Previous SAH Guidelines Management of seizures associated with SAH: 1994 년미국심장학회에서처음 뇌동맥류성지주막하출혈의치료지침 을발간하였다. 100여개병원에서 1994 S40

10 Guideline for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage JH Sung 년 guideline 이나오기전과후의치료법을비교하여 guideline 이실제치료에얼마나영향을미쳤는가를분석하였다. Guideline이나오기이전에 low compliance rate를보인항목 ( 즉, guideline 에서추천한대로치료하고있지않았던, 고식적인치료를고수하였던항목 ) 들은 1) 예방적항경련제투약 (27.7%), 2) nimodipine 투약 (18.5%), 3) 수술적결찰술치료 (59.2%), 4) 침상안정 (57.9%) 및 5) TCD를이용한뇌혈관연축감시 (31.8%) 등이었다. 이들 5가지항목중 guideline 이나오고난후 compliance 의증가가뚜렷하였던항목 ( 즉, guideline 을보고크게반성하여치료법이변경된항목 ) 들은 1) 예방적항생제투여 (P<0.0001), 2) nimodipine 투약 (P=0.0002) 및 3) TCD사용 (P=0.01) 등이었다. Summary and Conclusions SAH에대하여는수술적결찰이나 endovascular coiling 이치료의원칙이다. 치료후 morbidity 를결정하는요인은환자의나이, 동맥류의특성및병원의치료능력등이다. 좋은치료결과를결정하는요인은치료경험이많은병원, 혈관내시술이가능한정도, 동맥류를 coiling 으로치료한경우등이다. 최선의치료결과를얻기위하여는충분한경험을축적한뇌혈관외과의과혈관내치료전문의가함께있는병원이추천된다. REFERENCES 1. Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R, Diringer M, Haley EC, Heros RC, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1994; 25: Rinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a systematic review. Stroke 1998;29: Qureshi AI, Suri MF, Yahia AM, Suarez JI, Guterman LR, Hopkins LN, et al. Risk factors for subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2001; 49: King JT, Jr., Berlin JA, Flamm ES. Morbidity and mortality from elective surgery for asymptomatic, unruptured, intracranial aneurysms: a meta-analysis. J Neurosurg 1994;81: Rinne JK, Hernesniemi JA. De novo aneurysms: special multiple intracranial aneurysms. Neurosurgery 1993;33: Cross DT, 3rd, Tirschwell DL, Clark MA, Tuden D, Derdeyn CP, Moran CJ, et al. Mortality rates after subarachnoid hemorrhage: variations according to hospital case volume in 18 states. J Neurosurg 2003;99: Prunell GF, Mathiesen T, Svendgaard NA. Experimental subarachnoid hemorrhage: cerebral blood flow and brain metabolism during the acute phase in three different models in the rat. Neurosurgery 2004;54: Bederson JB, Germano IM, Guarino L. Cortical blood flow and cerebral perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage in the rat. Stroke 1995;26: Kassell NF, Torner JC. Aneurysmal rebleeding: a preliminary report from the Cooperative Aneurysm Study. Neurosurgery 1983;13: Henderson WG, Torner JC, Nibbelink DW. Intracranial aneurysms and subarachnoid hemorrhage: report on a randomized treatment study. IV- B. Regulated bed rest - statistical evaluation. Stroke 1977;8: Romner B, Sonesson B, Ljunggren B, Brandt L, Saveland H, Holtas S. Late magnetic resonance imaging related to neurobehavioral functioning after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1989;25: Bassi P, Bandera R, Loiero M, Tognoni G, Mangoni A. Warning signs in subarachnoid hemorrhage: a cooperative study. Acta Neurol Scand 1991;84: Jakobsson KE, Saveland H, Hillman J, Edner G, Zygmunt S, Brandt L, et al. Warning leak and management outcome in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1996;85: Edlow JA. Diagnosis of subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care 2005;2: Vieco PT. CT angiography of the intracranial circulation. Neuroimaging Clin N Am 1998;8: Gilbert JW, Lee C, Young B. Repeat cerebral pan-angiography in subarachnoid hemorrhage of unknown etiology. Surg Neurol 1990;33: Stornelli SA, French JD. Subarachnoid Hemorrhage--Factors in Prognosis and Management. J Neurosurg 1964;21: Torner JC, Kassell NF, Wallace RB, Adams HP, Jr. Preoperative prognostic factors for rebleeding and survival in aneurysm patients receiving antifibrinolytic therapy: report of the Cooperative Aneurysm Study. Neurosurgery 1981;9: Kassell NF, Torner JC, Adams HP, Jr. Antifibrinolytic therapy in the acute period following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Preliminary observations from the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg 1984;61: Guglielmi G, Vinuela F, Dion J, Duckwiler G. Electrothrombosis of saccular aneurysms via endovascular approach. Part 2: Preliminary clinical experience. J Neurosurg 1991;75: Brilstra EH, Rinkel GJ, van der Graaf Y, van Rooij WJ, Algra A. Treatment of intracranial aneurysms by embolization with coils: a systematic review. Stroke 1999;30: Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J, 3rd, Meissner I, Brown RD, Jr., Piepgras DG, et al. Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 2003;362: Molyneux AJ, Kerr RS, Yu LM, Clarke M, Sneade M, Yarnold JA, et al. International subarachnoid aneurysm trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised comparison of effects on survival, dependency, seizures, rebleeding, subgroups, and aneurysm occlusion. Lancet 2005;366: Molyneux A, Kerr R, Stratton I, Sandercock P, Clarke M, Shrimpton J, et al. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised trial. Lancet 2002;360: Murayama Y, Nien YL, Duckwiler G, Gobin YP, Jahan R, Frazee J, et al. Guglielmi detachable coil embolization of cerebral aneurysms: 11 years experience. J Neurosurg 2003;98: Farb RI, Nag S, Scott JN, Willinsky RA, Marotta TR, Montanera WJ, et al. Surveillance of intracranial aneurysms treated with detachable coils: a comparison of MRA techniques. Neuroradiology 2005;47: Sundt TM, Jr., Kobayashi S, Fode NC, Whisnant JP. Results and complications of surgical management of 809 intracranial aneurysms in 722 cases. Related and unrelated to grade of patient, type of aneurysm, and timing of surgery. J Neurosurg 1982;56: David CA, Vishteh AG, Spetzler RF, Lemole M, Lawton MT, Partovi S. Late angiographic follow-up review of surgically treated aneurysms. S41

11 J Neurocrit Care 2009;2 Suppl 1:S32-S42 J Neurosurg 1999;91: Todd NV, Tocher JL, Jones PA, Miller JD. Outcome following aneurysm wrapping: a 10-year follow-up review of clipped and wrapped aneurysms. J Neurosurg 1989;70: Berman MF, Solomon RA, Mayer SA, Johnston SC, Yung PP. Impact of hospital-related factors on outcome after treatment of cerebral aneurysms. Stroke 2003;34: Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR, Torner JC. Mild intraoperative hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med 2005;352: Kassell NF, Boarini DJ, Adams HP, Jr., Sahs AL, Graf CJ, Torner JC, et al. Overall management of ruptured aneurysm: comparison of early and late operation. Neurosurgery 1981;9: Mizuno M, Nakajima S, Sampei T, Nishimura H, Hadeishi H, Suzuki A, et al. Serial transcranial Doppler flow velocity and cerebral blood flow measurements for evaluation of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Neurol Med Chir(Tokyo) 1994;34: Sloan MA, Alexandrov AV, Tegeler CH, Spencer MP, Caplan LR, Feldmann E, et al. Assessment: transcranial Doppler ultrasonography: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004;62: Lennihan L, Mayer SA, Fink ME, Beckford A, Paik MC, Zhang H, et al. Effect of hypervolemic therapy on cerebral blood flow after subarachnoid hemorrhage: a randomized controlled trial. Stroke 2000;31: van den Bergh WM, Algra A, van Kooten F, Dirven CM, van Gijn J, Vermeulen M, et al. Magnesium sulfate in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized controlled trial. Stroke 2005;36: Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC, Boone SC, et al. Cerebral arterial spasm--a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med 1983;308: Rosenwasser RH, Armonda RA, Thomas JE, Benitez RP, Gannon PM, Harrop J. Therapeutic modalities for the management of cerebral vasospasm: timing of endovascular options. Neurosurgery 1999;44: Clyde BL, Firlik AD, Kaufmann AM, Spearman MP, Yonas H. Paradoxical aggravation of vasospasm with papaverine infusion following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Case report. J Neurosurg 1996; 84: Rhoney DH, Tipps LB, Murry KR, Basham MC, Michael DB, Coplin WM. Anticonvulsant prophylaxis and timing of seizures after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurology 2000;55: Naidech AM, Kreiter KT, Janjua N, Ostapkovich N, Parra A, Commichau C, et al. Phenytoin exposure is associated with functional and cognitive disability after subarachnoid hemorrhage. Stroke 2005;36: Mori T, Katayama Y, Kawamata T, Hirayama T. Improved efficiency of hypervolemic therapy with inhibition of natriuresis by fludrocortisone in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1999;91: S42