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1 J Koren Soc Food Sci Nutr 한국식품영양과학회지 43(11), 1648~1657(2014) 고콜레스테롤혈증 ApoE Knockout Mice 에서기능성수정과의간지질축적억제효과 백아란 김미정 정고운 김슬기 이지현 송영옥 부산대학교식품영양학과및김치연구소 Inhiitory Effects of Functionl Sujeonggw Drinks on Heptic Lipid Accumultion in Hypercholesterolemic ApoE Knockout Mice Arn Bek, Mijeong Kim, Koeun Jung, Seulki Kim, Jeehyun Lee, nd Yeong Ok Song Deprtment of Food Science nd Nutrition & Kimchi Reserch Institute, Pusn Ntionl University ABSTRACT In this study, the heptic lipid-lowering effects nd relted mechnism of ction of sujeonggw were exmined in hypercholesterolemi-induced poprotein E knockout (po E ko) mice. Sujeonggw drink ws prepred with cinnmon, ginger, nd sugr y modifying the trditionl recipe of sujeonggw. Sugr ws prtilly sustituted with either stevi or short chin fructooligoscchride (scfos) in order to reduce the clorie content of sujeonggw, which ws mesured y descriptive nlysis. Apo E ko mice (n=42) were induced to hve hypercholesterolemi (plsm totl cholesterol concentrtion >1,000 mg/dl) y dministrtion of high cholesterol diet for 4 weeks, followed y division into six groups. Experimentl groups were orlly dministered wter s vehicle (norml group), sugr solution (control group), commercilly ville V sujeonggw drink (positive control group), or three different types of sujeonggw drinks (S-sugr, S-stevi, nd S-scFOS group) for 6 weeks while high cholesterol diet ws provided to ll nimls. Compred to the control group, concentrtions of heptic triglycerides, totl cholesterol, thiorituric cid rective sustnces, nd rective oxygen species in S-sugr, S-stevi, S-scFOS were significntly reduced (P<0.05), indicting tht sujeonggw hd inhiitory effects on heptic lipid ccumultion. Protein expression levels of ftty cid synthse (FAS) nd its trnscription fctor, sterol regultory element-inding protein (SREBP)-1 responsile for triglyceride synthesis, s well s 3-hydroxy-3-methyl-glutryl-CoA reductse (HMGCR) nd its trnscription fctor, SREBP-2 responsile for cholesterol synthesis, were lso reduced in S-sugr, S-stevi, nd S-scFOS groups (P<0.05). These enefits of sujeonggw were even greter in S-stevi nd S-scFOS compred to S-sugr. The eneficil effects of S-stevi on regultion of heptic lipid metolism were slightly greter thn those of S-scFOS lthough the differences were not significnt. In conclusion, sujeonggw drinks, especilly functionl sujeonggw drinks in which sugr ws prtilly sustituted with stevi or scfos, inhiited heptic lipid ccumultion vi suppressing FAS nd HMGCR protein expression through down-regultion of SREBP-1 nd 2. Key words: sujeonggw, stevi, short chin fructooligoscchride, heptic lipids, trnscription fctors 서 비만은만성질환의중요한원인으로알려져있으며비만을유발하는원인중하나로당함량이높은음료섭취가지적되고있다. 이에세계음료업계는설탕의함량이낮고기능성이알려진차음료가주도하는시장의형태로확대되었으나청량음료의단맛과탄산맛에익숙해져있는소비자층의관심은끌지못하여시장이더이상확대되지못하고정체하는경향을보였다. 이러한문제점을보완하기위하여 Received 1 July 2014; Accepted 17 July 2014 Corresponding uthor: Yeong Ok Song, Deprtment of Food Science nd Nutrition & Kimchi Reserch Institute, Pusn Ntionl University, Busn , Kore E-mil: yosong@pusn.c.kr, Phone: 론 최근에는단맛은느껴지나저칼로리이며, 청량감은느낄수있으나카페인이함유되어있지않은기능성음료형태로시장이확대되고있다. 한국전통음청류의한종류인수정과는계피와생강, 후추를넣고끓인물에곶감과잣을첨가하고여기에설탕또는꿀을넣어차갑게해서마치는기호성음료로서수정과재료로사용되는계피, 생강, 후추의약리성분때문에한방에서는방향, 건위혈액순환촉진, 식욕증진, 소화촉진등의효과가있다고알려져있다. 계피 (Cinnmomum cssi) 는녹나무과에속하는계수나무의껍질로항균, 항산화, 혈중지질저하효과및항당뇨효과가알려져있다. 계피추출물은과당섭취로비만을유도한쥐에서간의지방산합성효소인 ftty cid synthse(fas) 와이의전사인자인 sterol regultory element-inding protein(srebp)-1의 mrna

2 수정과의간지질축적억제효과 1649 발현을억제함으로써혈중유리지방산, 중성지방, 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤농도를낮추는효과를보고하였고 (1,2), 비만쥐에있어서는지질대사관련인자인 peroxisome proliferto-ctivted receptor(prar) 인 PPARα 및 PPARγ의발현을억제함으로써인슐린민감성과관련지질대사이상을개선하는효과를보고하였다 (3). 뿐만아니라고콜레스테롤혈증쥐에서체내항산화능을증가시킴으로써지질대사를개선하는효과도보고되고있다 (4). 이러한계피의건강기능성은 cinnmldehyde나 cinnmic cid의유효성분때문으로보고되고있다 (5,6). 수정과의주요재료인생강은항동맥경화효과가탁월한것으로알려져있다. 생강추출물은지방산합성효소및이의전사인자의발현억제 (7), 콜레스테롤합성억제 (8), 혈전용해능개선 (9,10) 그리고유리기소거, 항산화능개선등의효과 (11,12) 로동맥내지질침착을억제하여동맥경화를예방하는효과가있음이보고되고있고 (9,10), 심혈관계치료제의약동력학에미치는영향이미미하여 (13) 심혈관질환개선제로환자에게섭취가권장되고있다 (14). 이러한생강의효과는생강의유효성분인 gingerol, zingerone 그리고 shogl이지니는항산화효과, 항염증및항암, 항당뇨, 간독성보호효과및콜레스테롤저하효과등에기인한것으로알려져있다 (15-17). 설탕대체재인 stevi는설탕의 배감미를지니고있으나칼로리는없어 (18) 설탕함량이문제가되는제품에사용되고있으며주로음료의칼로리를낮추기위해사용되나쓴맛이남아있어제품의기호를떨어뜨린다고지적되고있다. Stevi는동일한단맛을내는설탕물섭취군에비해혈중중성지방및콜레스테롤농도를감소시키는효과가있었는데이는간에서지방산의 β-oxidtion에관여하는효소인 cyl-coa oxidse(aco), cyl-coa synthetse (ACS), crnitine plmitoyltrnsferse(cpt)-Ⅰ의발현을증가시켰기때문이라고보고하였다 (18). 이러한 stevi 의지질저하효과는 leptin과 LDL-receptor를유전적으로변형시킨마우스에서동맥경화를억제시켰고 (19) stevi의유효물질인 6-O-cetyl-ustroinulin 은대식세포에서 TNFα, IL-6, IL-1β의농도를감소시키는항염증효과가있음이보고되었다 (20). Neosugr로불리는 short chin fructooligosschride(scfos) 는비소화성탄수화물로 fructose가 3개정도결합된올리고당으로단맛은약한편이나 preiotics 기능성이있는것으로보고되고있다 (21). 60대노인에게하루 8 g의 scfos를 4주간섭취시켰을때분변의콜레스테롤농도가증가하였으며 ifidocteri의수도유의적으로증가하였다고보고하였다 (22). 동물실험에서 scfos 는간에서지방산합성을억제하거나 (23) 분변으로의지방배설을촉진하여 (24) 혈중지질농도를저하하는효과가보고되고있다. 이러한효과는 scfos의 preiotics로서의기능때문으로 preiotics는장내유용한세균증식을통해단쇄지방산의생성을촉진하고이들이흡수되어지방산합 성효소 (23) 또는콜레스테롤합성효소인 HMG-CoA reductse(hmgcr) 의발현을억제하거나 (25) 당신생을저해하는등의기전이알려져있고 (26) 장내균총의변화를초래함으로써배설을촉진시키기때문이다. 본연구에서는단맛을유지하면서칼로리를적게내는기능성수정과를개발하여상품화하기위하여한국전통수정과제조법으로부터계피, 생강및설탕을사용하는레시피를개발하고대체당원으로 stevi와 scfos를사용하는기능성수정과레시피를개발하여고콜레스테롤혈증이유발된동물에서간지질축적억제효과와관련기전을살펴보았다. 재료및방법수정과시료제조기능성수정과음료 (sujeonggw drink) 레시피개발은고문헌에의거전통수정과제조법을재현한다음현대인의기호를고려한수정과레시피를개발하였고, 이를바탕으로저칼로리기능성수정과음료레시피를개발하였다. 본연구에서는수정과의기호는곶감첨가유무에영향을받지않는다는선호도조사결과를바탕으로 (27) 대량생산을위해곶감을제외하였고, 전통수정과의관능평가에서후추를첨가한수정과의기호도점수가낮아이를제외한레시피를개발하였다. 수정과제조는계피와생강을각각열수추출한다음이를혼합하여사용하였다. 즉통계피 (3 cm 길이 ) 는 17 배 (w/v) 의물로, 그리고생강 (3 mm 두께 ) 은 10배 (w/v) 의물을사용하여각각열수추출하였다. 계피와생강열수추출은전기레인지 (Swiss Militry Electric Rnge, Gyeonggi, Kore) 를사용하여실시하였다. 전기레인지의화력 2,000 (550 C) 에서 10분간끓인후화력 1,600(400 C) 에서 50분간끓여열수추출하였다. 추출물은여과지로걸러잔사를제거한후 1:1(v/v) 로혼합하여수정과음료의기본베이스로사용하였고설탕을첨가하여감미를맞추었다. 본연구에서개발하고자하는기능성수정과제조를위하여수정과의단맛은유지하면서칼로리를낮추기위하여설탕대체원으로 stevi( 그린비아스위트, 전원식품, Gyeonggi, Kore) 와 short-chin frutooligoscchride(#71920, Allergy Reserch Group, Almed, CA, USA) 를사용하였다. 대체당의첨가량은 stevi와 scfos의감미를설탕의감미와비교하여산술적으로산출한다음이를첨가하여기능성수정과를제조하고, 관능검사로평가한후 Tle 1에나타난바와같이최종으로첨가량을확정하였다. 실험식이및동물사육실험식이는분말 chow diet(2018s Tekld glol 18% protein rodent diet, Hrln Tekld, Mdison, WI, USA) 에 cholesterol 1.25%, cholic cid 0.5% 그리고 coconut oil 10%(w/w) 를중량비로첨가한후 pellet으로제조하였다. 식이는매주제조하여 -20 C에보관하면서공급하였다.

3 1650 백아란 김미정 정고운 김슬기 이지현 송영옥 Tle 1. Recipe for the vrious sujeonggw drink Ingredient Cinnmon extrcts 1) (ml) Ginger extrcts 2) (ml) Sugr 3) (g) ScFOS 4) (g) Stevi 5) (g) Sugr Sujeonggw contining Sugr+ stevi Sugr+stevi +scfos kcl/100 ml ) Cinnmon sticks nd wter (1:17, w/v) were oiled for 10 min t 2,000 (equivlent to 550 C) of electric rnge (Swiss Militry Electric Rnge, Gyeonggi, Kore) followed y oiling for 50 min t 1,400 (equivlent to 400 C). 2) Sliced ginger nd wter (1:10, w/v) were oiled for 10 min t 2,000 (equivlent to 550 C) of electric rnge (Swiss Militry Electric Rnge) followed y oiling for 50 min t 1,400 (equivlent to 400 C). 3) Blck, rown, nd white sugr (1:2:2/w:w:w) were mixed. 4) scfos: short-chin fructooligoscchride. 5) Stevi product used in this study is composed of 25% stevi nd 75% glucose which is commercilly ville on the mrket. 사료와물은자유롭게섭취할수있도록충분히공급하였으며, 식이섭취량은매일기록하였고체중은 7일단위로측정하였다. 고콜레스테롤혈증유발을통한산화스트레스증가를위해 polipoprotein E knockout(apoe ko) 마우스를사용하였다. ApoE ko 마우스 46마리를구입하여 (SLC Inc., Hmmtsu, Jpn) 1주일간적응시킨후 1마리씩개별케이지에넣어사육하였다. 사육실의온도는 22±1 C, 습도는 55±5% 로유지하였고, 조명은 12시간주기로조절하였다. 수정과의기능성을확인하기위하여고콜레스테롤혈증을유발한후기능성수정과를구강으로투여하였다. 모든동물에서 4주간의실험식이에의해혈장콜레스테롤농도가 1,000 mg/dl 이상인고콜레스테롤혈증이유발되었음을꼬리채혈을통해확인하였다 (28). 이후각군의콜레스테롤농도가동일하도록분배하여 6군의실험군으로나눈후고콜레스테롤식이와수정과를경구로투여하면서 6주간실험을진행하였다. 총실험기간은 10주였다. 실험에사용된동물군은 6군 (n=7) 으로정상대조군인물섭취군 (norml group), 실험대조군인설탕물섭취군 (sugr solution fed group; control group), 수정과음료군 (sujeonggw drinks with sugr; S-sugr group), stevi 첨가기능성수정과음료군 (sujeonggw drinks with stevi; S-stevi group), short-chin fructooligoscchride(scfos) 첨가기능성수정과음료군 (sujeonggw drinks with scfos; S-scFOS group) 그리고긍정대조군으로시판수정과를섭취시킨군 (Vilc sujeonggw drinks; positive control group) 이다. 시료는존대를사용하여매일동일시간에경구투여하였다. 마우스에투여하는수정과양은 2012년통계청자료를기준으로성인 1일기호성음료섭취량을기준으로산출하 였을때 ( 마우스보정계수 10) 체중 1 kg당 22 ml이었고이를본실험에사용한마우스의평균체중 25 g으로계산하였을때하루섭취량은약 µl이었다. 마우스에게경구로투여할수있는 1회최대용량이 100 µl이므로수정과를진공농축기 (Rotvtor R-200, Büchi, Flwil, Switzerlnd) 에서 1/5로농축하였다. 농축전후의당도를측정하여 ( 당도계, AR 200, Reichert, Inc., Depew, NY, USA) 당의함량에변화가없음을확인후 -20 C에보관하면서동물에게경구투여하였다. 본동물실험의전과정은부산대학교동물실험윤리위원회 (Pusn Ntionl University-Institutionl Animl Cre nd Use Committee, PNU-IACUC, Approvl Numer PNU ) 의승인후수행되었다. 해부및시료채취동물은총 10주간사육후 12시간동안절식시킨다음 zoletile 50(zolzepn과 tiletmine 혼합물, 30 mg/kg w, Virc Lortories, Crros, Frnce) 과 xylzine(10 mg/kg w, Byer Kore, Seoul, Kore) 혼합액을복강주사하여마취하였다. 혈액은하대정맥에서채취하고, heprin tue에담아 3,000 rpm, 4 C에서 20분간원심분리하여혈장을얻었으며 80 C에보관하면서실험에사용하였다. 채혈후냉각시킨 phosphte uffered sline(cold PBS) 을하대정맥을통해관류하여남은혈액을제거한뒤장기를적출하여여러차례씻은후여과지로수분을완전히제거하고무게를측정하였다. 무게를측정한장기는액체질소로급속냉동하였으며 -80 C에서보관하면서생화학적분석에사용하였다. 간의지질농도측정간의중성지방 (AM157S-K, Asn Phrmceuticl Co., Seoul, Kore) 과총콜레스테롤 (AM202-K, Asn Phrmceuticl Co.) 농도는 kit를사용하여측정하였다. 간은 homogenizer(pt-mr3100, Polytron, Flwil, Switzerlnd) 로마쇄한후 10배의지질추출용매 (choloroform : methnol, 2:1, v/v) 를첨가하여 vortex에서격렬하게혼합함으로써지방을추출한뒤실온에 2시간동안방치한후여과하여실험에사용하였다 (29). Rective oxygen species(ros) 농도측정간균질액을 3,000 rpm에서 15분간원심분리한후 1차상층액을얻었으며이를다시 12,000 rpm에서 15분간원심분리하여 2차상층액을얻었다. 10 μl의 2차상층액에 50 mm의 phosphte uffer(ph 7.4) 190 µl와 DCFD-HA 50 µl를첨가하여 excittion 485 nm/ emission 530 nm에서배양액의형광강도를측정하였다. 1차상층액을이용하여단백질정량을하고, 간균질액의 ROS 농도는 mg protein당 fluorescene per min으로계산하였다.

4 수정과의간지질축적억제효과 1651 Thiorituric cid relted sustnces(tbars) 농도측정간의지질과산화물농도는 TBARS 함량으로나타내었다. 간조직균질액 0.1 ml에 1% phosphoric cid 0.6 ml 와 0.67% TBA 용액 0.2 ml를각각넣고충분히혼합한뒤 95 C의 wter th에서 45분간반응시킨후얼음물에서냉각시켰다. 반응종결을위해 0.8 ml의 n-utnol을첨가한후 3,000 rpm에서 10분간원심분리시켜얻은상층액의흡광도를 540 nm에서측정하였다. 지질과산화물농도는 mlondildehyde(mda) 표준곡선을이용하여 nmol MDA 로나타내었다. Western lot 분석지방산합성효소 (FAS) 및콜레스테롤합성효소 (3-hydroxy-3-methylglutryl CoA reductse, HMGCR) 의발현은세포질에서분석하였다. 간조직에 protese inhiitor cocktil(10 μl/ml protese inhiitor cocktil, Sigm- Aldrich Co., Sint-Quentin-Fllvier, Frnce) 과 cytosol extrction uffer[10 mm HEPES(pH 7.8), 10 mm KCl, 2 mm MgCl 2, 1 mm dithiothreitol(dtt), 0.1 mm ethylenediminetetrcetic cid(edta), 0.1 mm phenylmethylsulfonyl fluoride(pmsf)] 를 1:100으로혼합한용액을간중량의 3배 (w:v) 가되도록첨가하여균질화하였다. 균질액을 20분간얼음에방치한후 10% NP-40 을첨가해 vortex로격렬히섞어준뒤 12,000 rpm, 4 C에서 5분간원심분리하여얻은상층액을세포질추출액으로사용하였다. 전기영동을위해단백질농도를측정한후 (Bio-Rd, Hercules, CA, USA) 일정량의단백질이함유된세포질추출물에 Lemmli smple uffer(bio-rd) 와 β-mercptomethnol을첨가하여혼합하고이를 8% sodium dodecyl sulphte-polycrylmide gel(sds-page) 에서전기영동하였다 (90 V, 2시간 ). 분리된단백질은 nitrocellulose memrne(0.45 μm pore size, Whtmn, Dssel, Germny) 으로이동시킨후 5% skim milk에서 1시간동안 locking 하였다. 1차항체인 nti-ftty cid synthse (22759, Acm Inc., Cmridge, UK) 와 HMGCR(sc , Snt Cruz Biotechnology, Snt Cruz, CA, USA) 은 1: 비율로, nti-lph tuulin(52866, Acm Inc.) 은 1:50,000 비율로희석하여 memrne이충분히잠기게한상태에서 4 C에서밤새반응시켰다. 이후세척하여 1차항체를제거하고 2차항체와상온에서 1시간동안반응시켰다. 2차항체는 donkey polyclonl secondry ntiody to rit IgG(6802, Snt Cruz Biotechnology) 와 got polyclonl secondry ntiody to mouse IgG(6789, Snt Cruz Biotechnology) 를사용하였다. Rit IgG는 1:3,000으로, mouse IgG는 1:5,000 으로희석하여사용하였다. 반응후 memrne을세척하여부착되지않은항체를제거하고, enhnced chemiluminescence(ecl) 용액 (HyGLO, Denille Scientific, Metuchen, NJ, USA) 으로발색시켜 CAS-400SM(Dvinch-K, Seoul, Kore) 으로촬영하였다. 단백질의발현은 Imge J Softwre( 를사용하여측정하고, 발현정도는 α-tuulin에대한비율로표시하였다. 지질합성효소의발현에관여하는전사인자인 SREBP- 1, 2의발현은핵에서측정하였다. 세포질단백질추출후얻어진 pellet에 cytosol extrction uffer와 10% NP-40 혼합액을첨가하여 vortex 한다음 12,000 rpm, 4 C에서 30초간원심분리하여상층액을제거하였다. 이과정을 2회반복실시하여 pellet을얻었다. 여기에 high slt nucler extrction uffer[50 mm HEPES(pH 7.8), 50 mm KCl, 300 mm MgCl 2, 1 mm DTT, 0.1 mm EDTA, 0.1 mm PMSF, 10% glycerol] 와 protese inhiitor를 1:100으로혼합하여 100 µl 첨가한후얼음에서 30분간방치하면서교반하였다. 이를 12,000 rpm, 4 C에서 10분간원심분리한후상층액을얻어핵단백질추출물로사용하였다. 단백질정량, 전기영동및현상은세포질추출물을이용한실험과동일하게진행하였다. 1차항체는 SREBP-1(sc-8984, Snt Cruz Biotechnology) 과 SREBP-2(sc-5603, Snt Cruz Biotechnology), Lmin B1(sc-56145, Snt Cruz Biotechnology) 으로모든항체를 1:으로각각희석하여사용하였다. 2차항체인 rit과 mouse의 IgG는상기에설명한방법과동일하게 1:3,000 및 1:5,000으로희석하여사용하였다. 통계처리모든실험결과는평균 ± 표준편차로나타내었고 onewy nlysis of vrince(anova) 로군간유의성을검증하고 (SPSS version 21, SPSS Inc., Chicgo, IL, USA), Duncn's multiple rnge test로사후검증하여유의수준 0.05에서유의성을검증하였다. 각실험군간의효과비교는 Student's t-test로검증하였다. 결과및고찰기능성수정과레시피개발고문헌을통해확인된전통수정과재료는계피, 생강, 통후추, 곶감, 꿀이었다. 전통제조법으로수정과를제조하여내, 외국인을대상으로관능평가를실시하였을때전통수정과는감미가너무높고맵다고표현하여후추의매운맛에대한거부감이높았고곶감의첨가유무에대한차이는나타나지않았다. Seo 등 (27) 역시수정과의맛및향미에대한기호도조사에서곶감의첨가유무는소비자의기호도에영향을미치지않았다고보고하여본관능평가결과와일치하였다. 이러한선행연구를바탕으로곶감과후추를제외하고설탕만으로감미를내는수정과음료 ( 이하일반수정과로명명함 ) 레시피를전문관능평가자들의묘사분석결과

5 1652 백아란 김미정 정고운 김슬기 이지현 송영옥 Tle 2. Effects of functionl sujeonggw drinks on the ody weight gins, food intkes, nd food efficcy of hypercholesterolemic ApoE ko mice 1) Group Norml Control S-Sugr S-Stevi S-scFOS Positive control 2) Body weight gin (g/10 weeks) 7.89±1.02 NS3)4) 8.87± ± ± ± ±2.87 Food intke (g/dy) 3.80±0.49 NS 3.67± ± ± ± ±0.24 Food efficcy 0.07±0.01 NS 0.09± ± ± ± ±0.02 1) Men vlue of plsm cholesterol concentrtion of ApoE ko mice (n=42) t 4th week ws 1,077.28± mg/dl y consuming 1.25% cholesterol diet. And men vlue of plsm triglyceride concentrtion of ApoE ko mice (n=42) t 4th weeks ws ±39.87 mg/dl. 2) Commercilly ville sujeonggw (Vilc sujeonggw, Vilc, Kore) ws used s the positive control for the study. 3) Dt re mens±sd (n=7 for ech group). 4) NS: dt in the column re not significntly different. 를바탕으로개발하였다 (Tle 1). 본연구에참여한관능평가자는 P 대학에서관능평가전문가에의해약 50회의전문훈련을받은자들로기능성수정과레시피를개발하는데참여하였다. 본연구에서는기존의수정과와같은맛을가지고있으며기능성이있는음료를개발하여대량생산을하고자하는목적을달성하기위하여수정과의감미는유지하면서칼로리를낮출수있는레시피를개발하였다. 이를위하여시중에서구입이가능한 stevi 제품및 scfos를사용하여설탕과혼용해기능성수정과음료레시피를개발하였다 (Tle 1). 개발한기능성수정과의단맛은일반수정과와비슷하나설탕만사용한일반수정과의칼로리에비해 stevi 첨가수정과는약 67.3% 그리고 scfos 첨가수정과는 17.4% 낮아졌다. 순수한 stevi는설탕의 배의단맛을지니고있으나칼로리는거의없는장점이있는반면뒷맛이쓰게느껴지는단점이있어 stevi와 glucose를혼합하여제품으로판매하고있다. 반면 scfos는 fructose를 3분자정도결합하고있는물질로설탕의 30 50% 정도의단맛을지니고있고, 칼로리는 kcl/g을내는장점이있어저감미, 저칼로리제품생산에사용하고있다. scfos 는장내에서 preiotics로작용하여장건강을증진시키는효과가보고되고있다 (22). 체중증가량, 식이섭취량, 식이효율및장기무게고콜레스테롤혈증을유발한후경구로수정과를 6주간섭취시킨총 10주간의실험후체중변화를살펴보았을때 control군, positive control군그리고 S-sugr군에서다소높았으나전실험군간유의적인차이가없었고식이섭취량및식이효율역시군간유의적인차이가없었다 (Tle 2). 해부후간, 신장, 비장의장기를비교해보았을때군간유의적인차이는없었으나간중량은 control군및 positive control군에서다소높은것으로나타났다 (Tle 3). 본결과에의하면설탕에의한체중및간중량증가가확인되었고, 설탕의함량을줄였을때체중이감소하였다. S-stevi 와 S-scFOS군의칼로리는 S-sugr군에비해각각 67.3% 와 17.4% 낮았으나 S-stevi군과 S-scFOS군의체중저하정도는 control군에비해약 8% 정도로비슷하였다. 수정과의간지질축적저하효과설탕물을경구로섭취한대조군의간 triglyceride(tg) 농도는정상대조군에비해 31.4% 유의적으로증가하여 (Tle 4, P<0.05) 과량의설탕섭취는간의중성지방농도를높인다는보고와일치하였다 (30). 이러한간 TG 축적현상은수정과섭취에의해저하되었는데한국전통수정과레시피를기반으로대량생산을위해본연구에서계피와생강추출물로만개발한수정과인 S-sugr군의 TG 농도는동일농도의설탕물을섭취시킨 control군에비해 17.9% 유의하게감소하였으나 (P=0.044), 공장생산하여시판되고있는 V 수정과를섭취시킨긍정대조군의 TG 농도는 control군과유의적인차이가없었다. 시판수정과의정확한조성을제공받지않아확실한이유를확인하기는어렵지만, 일반수정과와시판수정과의칼로리와당도가비슷함에도불구하고일반수정과에서만지질저하기능성이나타난이유는시판수정과에비해일반수정과의계피및생강추출물함량이높기때문일것이라추측된다. 기능성수정과인 S-stevi와 S-scFOS군의간 TG 농도는대조군에비해 19.7%(P=0.005) 와 21.7%(P=0.035) 감소하였으나 S- sugr군에비해서는 2.2% 와 4.6% 정도미미하게감소하였다. 간 totl cholesterol(tc) 농도역시 control군에비해 S-sugr, S-stevi, S-scFOS 군에서각각 12.6%(P=0.027), 20.6%(P=0.000) 그리고 19.8%(P=0.010) 유의적으로감 Tle 3. Orgn weights of hypercholesterolemic ApoE ko mice 1) (unit: g) Group Liver Kidney Spleen Testis Lung Norml Control S-Sugr S-Stevi S-scFOS Positive control 2) 1.64±0.42 NS3)4) 1.72± ± ± ± ± ±0.04 NS 0.38± ± ± ± ± ±0.02 NS 0.08± ± ± ± ± ±0.02 NS 0.18± ± ± ± ± ±0.09 NS 0.29± ± ± ± ±0.07 1),2) See the legend of Tle 2. 3) Dt re mens±sd (n=7 for ech group). 4) NS: not significnt.

6 수정과의간지질축적억제효과 1653 Tle 4. Benefits of functionl sujeonggw drink consumption on the heptic lipid ccumultion, rective oxygen species (ROS), nd lipid peroxidtion in hypercholesterolemic ApoE ko mice 1) Group Triglyceride Totl cholesterol ROS TBARS (mg/g liver) (mg/g liver) (Flu/min/mg protein) (nmol MDA/g liver) Norml Control S-Sugr S-Stevi S-ScFOS Positive control 2) 36.54±9.53 c3)4) 53.28± ±13.98 c 42.79±6.23 c 41.74±15.89 c 54.38± ± ± ± ± ± ±1.96 2,172.88± e 3,644.08± ,993.47± c 2,412.32± de 2,737.93± cd 3,330.39± ± ± ± ± ± ±6.77 1),2) See the legend of Tle 2 3) Dt re mens±sd (n=7 for ech group). 4) Dt with different letters (-e) in column re significntly different with one-wy ANOVA followed y Duncn's multiple rnge test t P<0.05. 소하였으나대체당의첨가에따른수정과군간의차이는유의적이지않았다. S-stevi군과 S-scFOS군의간 TC 농도는 S-sugr군에비해 9.2% 및 8.3% 각각감소하여설탕만을첨가하여제조한수정과보다대체감미료를첨가하였을때간의지질축적억제효과가상승하는것으로관찰되었다. 이러한수정과의지질저하효과는수정과에함유된계피와생강때문으로생각된다. 과당을섭취한쥐에계피추출물을하루에 2 ml 섭취시켰을때혈중 TG, TC 및유리지방산의농도가낮아졌으며 (2), 하루 50 mg/kg의생강추출물을섭취한쥐에서도간의중성지질농도가낮아졌는데이는지방산합성에관여하는유전자인 FAS, cetyl-coa croxylse(acc), steroyl-coa desturse-1의발현이억제되었기때문이라고설명하였다 (7). 본연구에서기능성수정과의간지질축적억제효과가일반수정과에비해유의적이지않은것은기능성수정과의맛을일반수정과와차이가없게제조하여소비자의기호도를높이고자설탕사용량전체를 stevi 또는 scfos로대체하지않았기때문이다. Stevi는감미가대단히높으나뒷맛이쓰기때문에다량사용시제품의맛을떨어뜨리는단점이있지만, 쥐에 stevi 줄기와잎을열수추출하여이를고지방식이와함께 15주간섭취시켰을때설탕물을섭취한군보다혈중 TG, TC의농도가유의적으로감소하였으며간에서지방산의 β- oxidtion에관여하는효소인 cyl-coa oxidse(aco), cyl-coa synthetse(acs), crnitine plmitoyltrnsferse-Ⅰ(cpt-Ⅰ) 의발현이증가하였다고하여 stevi의지질저하효과를보고하고있다 (18). ScFOS는 preiotics 의효과가있으나감미가설탕의 25% 수준이므로 scfos만으로는제품의단맛을유지할수없다. 이러한 scfos는저칼로리식품제조에기능성당으로사용되고있는데이는 scfos의 preiotic 기능 (22) 에기인한지질저하효과때문이다. Priotics는장내에서단쇄지방산을생성함으로써 (26) 지질합성을억제하는효과 (25) 가잘알려져있다. scfos 섭취시쥐의혈중 TG 수준이감소하였으며변으로의중성스테롤과휘발성지방산의배출이증가하였다 (24). 본연구에서는기능성수정과의대량생산을위하여소비자기호와기능성을최대한으로살리는레시피를개발하였기 에설탕만사용한기존의일반수정과에비해 6주간의실험에서유의적이지는않았으나간의중성지질및콜레스테롤축적을억제하는효과는관찰되었다. 본연구에서개발한수정과는공장생산하여판매하고있는수정과 (positive control군 ) 에비해간지질농도저하효과가높았는데, 이는계피와생강만을수정과제조에사용하였기때문으로생각된다. 양성대조군의수정과레시피는정확히파악할수없었으나곶감추출물과설탕을사용하였다고명기되어있다. 본연구에의하면고콜레스테롤혈증이있는사람의경우기능성수정과의섭취는일반수정과에비해건강증진기능이있을것으로사료된다. 수정과의간지질산화억제효과고콜레스테롤혈증은체내지질산화를촉진시키고산화스트레스를유발하여노화등여러질병의원인이된다 (31). 과도한당섭취역시간에서지질로전환되어축적됨으로써지방간을일으킬수있다 (32). 고콜레스테롤혈증이유발된 ApoE ko mice에 6주간수정과를섭취시켰을때간 ROS 농도가 control군에서가장높았고 norml군에비해 40.4% 높았다 (Tle 4, P<0.05). 수정과음료군인 S-sugr, S- stevi 그리고 S-scFOS군의 ROS 농도는 control군에비해 17.9%, 33.8% 그리고 24.9% 유의적으로감소하여 (P< 0.05) 수정과의유리기소거효과를확인하였다. 기능성수정과의유리기소거능은 S-stevi군에서 S-sugr군보다 19.4% 유의적으로감소하여 (P=0.044) 설탕이 ROS 생성과관계가있는것으로관찰되었다. 이에반해 positive control군인시판수정과의 ROS 농도는설탕을첨가한 control 군과유사하여그효과를살펴볼수없었다. TBARS의농도는 control군이 norml군에비해 37.9% 유의적으로상승하여 (P<0.05) ROS와유사한경향을보였다 (Tle 4). 수정과를섭취시킨군의 TBARS 농도는 control군에비해유의적으로감소하여 (P<0.05) 수정과의지질산화억제효과를확인할수있으나기능성수정과의 TBARS 농도는일반수정과와유사하여대체감미료의사용에의한상승적인효과는나타나지않았다. 이상의결과에의하면간의 ROS 및 TBARS 농도는설탕의사용량에영향

7 1654 백아란 김미정 정고운 김슬기 이지현 송영옥 FAS α-tuulin 2.5 SREBP-1 Lmin B1 2.0 FAS/α-tuulin SREBP-1/Lmin B c c c 0.0 Norml Exp. Sujeonggw with Positive control sugr stevi scfos control 0.0 Norml Exp. Sujeonggw with Positive control sugr stevi scfos control Fig. 1. Effects of functionl sujeonggw drink on ftty cid synthse (FAS) nd sterol regultory element inding protein (SREBP)-1 expression in the liver of hypercholesterolemic ApoE ko mice. Dt re mens±sd (n=7 for ech group). See the legend of Tle 2. Dt with different letters (-c) ove the rs re significntly different with one-wy ANOVA followed y Duncn's multiple rnge test t P<0.05. 을받는것으로나타났으며, control군과동일한양의설탕을섭취함에도불구하고수정과에의한지질산화억제효과는생강과계피의유리기소거효과및항산화효과에기인한것으로생각된다. 계피추출물 0.44 mg은 BHT 100 ppm 보다지질산화억제효과가높았으며계피의정유성분은 α-tocopherol과유사한유리기소거능을보였다 (11,33). 생강추출물역시유리기소거효과및항산화능이있고 (12) 이는생강의유효성분인 [6]-shogol, [10]-gingerol, [8]-gingerol 등의항산화효과 (16) 에서기인한것으로알려져있다. 지질합성효소및이의전사인자의발현에미치는수정과의효과 수정과섭취에따른간지질축적억제효과에관련된기전을지질합성효소와관련전사인자의단백질발현정도로살펴보았다. 지방산합성효소인 FAS의단백질발현은실험군중 control군과 positive control군의발현정도가가장높았고수정과섭취에의해낮아졌다 (Fig. 1). S-Sugr, S- stevi 및 S-scFOS군에서 FAS 단백질발현은 control군에비해각각 16.8%, 28.4%(P<0.05), 30.5%(P<0.05) 낮아졌다. FAS의전사인자인 SREBP-1의단백질발현역시 FAS 발현과동일한경향을보였으며 S-sugr, S-stevi 및 S-scFOS군에서 13.6%, 31.1%(P<0.05) 그리고 31.1%(P< 0.05) 감소하였다. 이상의결과를살펴보면수정과섭취군간의중성지방농도저하효과는핵내에서 SREBP-1의발현이낮아짐으로써 FAS의발현이낮아져간에서지방산합 HMGCR α-tuulin SREBP-2 Lmin B HMGCR/α-tuulin c c c c SREBP-2/Lmin B Norml Exp. Sujeonggw with Positive control sugr stevi scfos control 0.0 Norml Exp. Sujeonggw with Positive control sugr stevi scfos control Fig. 2. Effects of functionl sujeonggw drinks on 3-hydroxy-3-methylglutryl CoA reductse (HMGCR) nd sterol regultory element inding protein (SREBP)-2 expression in the liver of hypercholesterolemic ApoE ko mice. Dt re mens±sd (n=7 for ech group). See the legend of Tle 2. Dt with different letters (-c) ove the rs re significntly different with one-wy ANOVA followed y Duncn's multiple rnge test t P<0.05.

8 수정과의간지질축적억제효과 1655 성이억제되었기때문으로생각된다 (34). 계피추출물은과당섭취로비만을유도한쥐에서 SREBP-1의 mrna 발현을억제하여 FAS의발현을낮춤으로써유리지방산, 중성지방, 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤농도를낮추었고 (1,2), 지질대사관련인자인 PPARα 및 PPARγ에발현을억제함으로써인슐린민감성과관련지질대사이상을개선하는효과를보고하였다 (3). 생강추출물역시지방산합성효소및이의전사인자의발현을억제한다고알려져있는데 (8), 생강에서추출한페놀화합물인 gingerol은고지방식이를섭취한마우스의간에서 FAS, ACC의발현을억제하였다고보고하였다 (35). 콜레스테롤생합성에관여하는율속효소인 HMGCR과 SREBP-2의단백질발현정도는 control군이모든실험군에비해가장높아 (Fig. 2) 과량의당섭취는혈당을상승시키고이는 HMGCR의발현을촉진한다는연구결과와일치하였다 (36). 이러한 HMGCR의단백질발현은 positive control군에서는관찰되지않았으나본연구팀이개발한수정과를섭취한 S-sugr, S-stevi, S-scFOS군에서는유의적으로감소하였다 (Fig. 2, ll P<0.05). HMGCR 발현을조절하는전사인자인 SRBEBP-2의발현역시동일한경향으로수정과섭취군에서유의적으로낮아졌다 (Fig. 2, ll P<0.05). 특히기능성수정과섭취군의 HMGCR과 SREBP- 2의발현은 control군에비해 S-stevi군에서 26.3%(P= 0.036) 및 30.5%(P=0.009) 낮아졌고, S-scFOS군에서는 24.5%(P=0.019) 및 24.3%(P=0.005) 낮아져대체당사용에의한콜레스테롤합성효소및전사인자의발현이낮아짐을발견하였다. 생강추출물은콜레스테롤합성효소및전사인자의발현을억제한다고알려져있다 (3,8). 그러나계피의경우혈중콜레스테롤저하효과에관한연구보고는있으나 (6) HMGCR 및전사인자인 SREPB-2 발현에관한연구는아직까지보고되고있지않다. 본연구결과에의하면수정과의지질저하효과는계피와생강의지질저하효과때문으로확인되었다. 그러나이러한계피와생강의효과도당의농도가높은시판수정과의경우설탕물을섭취한동물과유사하게나타나수정과에함유된설탕의농도가중요한것으로나타났다. 이는 stevi를첨가한수정과의간지질축적억제효과및관련효소와전사인자의발현이가장낮았던결과로확인되었다. Stevi 잎과줄기를열수추출하여쥐에섭취시켰을때간의지방산 β- oxidtion에관련 ACO, ACS, CPT-Ⅰ의발현을증가시켰다는보고는있으나 (18) 지방산합성및관련전사인자에대한연구보고는이제까지발표된적이없다. 뿐만아니라 scfos와같은기능성당의사용도지질대사에중요한영향을미치는것으로본연구에서발견되었다. 본연구에서기능성수정과제조시수정과의맛을고려하여설탕사용량의일부만 stevi나 scfos로대체하였는데, 특히 scfos를첨가하여제조한수정과의설탕함량은 stevi를사용한수정과에비해약 2.5배높았음에도불구하고지질합성효소 및이의전사인자의발현억제를통한지질축적억제효과가 stevi와유사하였다. 이러한 scfos의효과는 preiotics의효과때문으로생각된다. scfos 섭취에의해장내에서생성된단쇄지방산중 propionte에의한효과로 propionte는 HMG-CoA synthse와 HMG-CoA reductse의발현을억제한다고알려져있다 (25,37). 그리고고설탕식이를제공한동물에 scfos를보충섭취할경우간에서 FAS의활성이유의하게감소한다고보고되고있다 (23). 요약기능성수정과의대량생산을위하여전통수정과로부터계피, 생강및설탕을사용하는수정과레시피를개발하고, 감미료인 stevi와 scfos를첨가하여기능성수정과레시피를개발하였다. 수정과레시피개발은수정과의특성에대해전문교육을받은관능평가원 10명 ( 총 50회 ) 이참여하였다. 수정과와기능성수정과의간지질축적억제효과및관련기전연구를위해유전적으로변형된마우스에서 4주간콜레스테롤식이로고콜레스테롤혈증 ( 총콜레스테롤 > 1,000 mg/dl) 을유발한후 6주간수정과를경구로섭취시켰다. 수정과섭취량은한국인의 1일음료섭취량을기준으로산출하였다. 간의중성지방및콜레스테롤농도는설탕물을섭취한대조군에서물을섭취한정상대조군에비해 31.4 %, 21.2% 유의적으로증가하였으며 (P<0.05) 동일한농도의설탕을함유한수정과섭취에의해중성지방 17.9%(P= 0.044) 그리고콜레스테롤 12.6%(P=0.027) 감소하여수정과의지질저하효과를확인하였고, 이러한수정과의효과는설탕함량의일부를 stevi와 scfos로대체한기능성수정과군에서더욱낮았다. 그러나시판수정과의간지질농도는설탕물만섭취한대조군과유사하여지질축적억제효과가관찰되지않았는데, 이는낮은생강, 계피추출물의양때문으로생각되었다. 수정과군들의 FAS, HMGCR 및 SREBP- 1, 2의단백질발현은대조군에비해유의적으로낮았으며특히기능성수정과의효과가매우높았다. 이상의결과를살펴보면수정과의기능성은계피, 생강및당함량의모든요인이함께작용한것으로확인되었다. 동일농도의설탕을사용하였을때계피및생강의효과는유의적이었으며, 계피와생강의농도를동일하게하고설탕함량의일부를 stevi 와 scfos로대체한기능성수정과의효과는설탕만사용한수정과에비해유의적인차이는없었으나간지질축적및관련효소및전사인자의발현을억제하는효과가매우높았다. 감사의글본연구는농림축산식품부한식세계화용역연구사업에의해이루어진것으로연구비지원에감사드립니다.

9 1656 백아란 김미정 정고운 김슬기 이지현 송영옥 REFERENCES 1. Qin B, Polnsky MM, Anderson RA Cinnmon extrct regultes plsm levels of dipose-derived fctors nd expression of multiple genes relted to crohydrte metolism nd lipogenesis in dipose tissue of fructose-fed rts. Horm Met Res 42: Knnppn S, Jyrmn T, Rjsekr P, Rvichndrn MK, Anurdh CV Cinnmon rk extrct improves glucose metolism nd lipid profile in the fructose-fed rt. Singpore Med J 47: Sheng X, Zhng Y, Gong Z, Hung C, Zng YQ Improved insulin resistnce nd lipid metolism y cinnmon extrct through ctivtion of peroxisome prolifertorctivted receptors. PPAR Res 2008: Lee JS, Jeon SM, Prk EM, Huh TL, Kwon OS, Lee MK, Choi MS Cinnmte supplementtion enhnces heptic lipid metolism nd ntioxidnt defense systems in high cholesterol-fed rts. J Med Food 6: Hung B, Yun HD, Kim DY, Qun HY, Chung SH Cinnmldehyde prevents dipocyte differentition nd dipogenesis vi regultion of peroxisome prolifertor-ctivted receptor-γ (PPARγ) nd AMP-ctivted protein kinse (AMPK) pthwys. 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