(72) 발명자 풋, 칼손, 에스. 미국 일리노이주 61822, 챔페인, 쏜힐 드라이브 3850 팔차우드후리, 라훌 미국 일리노이주 61820, 아파트. 비투, 밸리 로드

Transcription

1 (51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) C07C 13/573 ( ) C07C 13/58 ( ) A61K 31/21 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 2008년11월27일 심사청구일자 없음 번역문제출일자 2008년11월27일 (86) 국제출원번호 PCT/US2007/ 국제출원일자 2007년05월18일 (87) 국제공개번호 WO 2007/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2007년11월29일 60/747, 년05월19일 미국(US) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2009년02월26일 (71) 출원인 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 미국 일리노이 어바나 사우쓰 라이트 스트 리트 506 헨리 어드미니스트레이션 빌딩 352 (72) 발명자 헤르겐로더, 폴, 제이. 미국 일리노이주 61822, 챔페인, 웻지우드 드라이 브 2607 네스테렌코, 비탈리 미국 일리노이주 61866, 랜툴, 파 드라이브 1554 (뒷면에 계속) (74) 대리인 김순웅 전체 청구항 수 : 총 92 항 (54) 흑색종 및 기타암 치료용 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 함유 포스포러스 화합물 (57) 요 약 세포내 암의 치료 및 아폽토시스 조절을 위한 화합물 및 합성 방법, 및 화합물과 결합 치료제의 용도가 개시된다. 특히 포스포네이트 에스테르가 개시된다. 화합물, 화합물의 제조방법, 약물 및 약물의 제조방법, 및 유방암, 흑색종, 대장암, 백혈병 및 림프종, 및 기타 암 세포를 포함하는 암에 대한 적용처에 대한 치료요법이 개시된다. 대 표 도 - 도3-1 -

2 (72) 발명자 풋, 칼손, 에스. 미국 일리노이주 61822, 챔페인, 쏜힐 드라이브 3850 팔차우드후리, 라훌 미국 일리노이주 61820, 아파트. 비투, 밸리 로드

3 특허청구의 범위 청구항 1 하기 화학식 FX1을 갖는 화합물: (여기서: 아릴 고리 A, B 및 C는 서로 독립적으로, 1 혹은 2개의 탄소 원자가 질소로 대체되고 하나 이상의 고 리 탄소 상에 임의 치환된 페닐 고리 혹은 6멤버 방향족 고리로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며; X A, X B, X C 는 하나 이상의 수소 혹은 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티 올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, 아민 (-N(R') 2 ), R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, R'NSO 2 - 기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 비-수소 고리 치환체이고, 여기 서 이들 치환체 그룹중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소 시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환되며, 여기 서 R'은 분자내 다른 R'과 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택 되며, 이들 모두는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕 사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시 아노, 아민 (-N(R') 2 ), R"CO-, R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, (R") 2 N-CONR", R"SO 2 -, 혹은 R" 2 NSO 2 - 기로 임의 치환되며, 여기서 R"은 분자내 다른 R"와는 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알케 닐, 알키닐, 아릴, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아 릴, 혹은 헤테로아릴 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서 X A, X B, X C 치환체는 아릴 A, B 혹은 C 고리중 2종간 결합 분획을 임의로 포함하며, 여기서 상기 결합 분획은 -O-, -S-, -NH-, 혹은 -CR 2 "'-로부터 선택되며, 여기서 각 R"'는 어떠한 다른 R"'과는 독립적으로, H 혹은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; OR 2 는 할로겐, 바람직하게는 클로라이드 혹은 플루오라이드인 Y로 임의 대체되며; R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이 드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 아민 (-N(R') 2 ), 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이 소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, 혹은 R' 2 NSO 2 - 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 헤테로시클 릭, 아릴 혹은 헤테로아릴 기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R'는 상술한 바와 같고,여기서 R 1 및 R 2 는 화학식내 2가지 산소간 결합된 2개 이상의 탄소 원자를 갖고 차례로 인과 결합되는 임의 치환된 알킬렌 - 3 -

4 혹은 알케닐렌 (비라디칼) 기를 형성할 수 있고; 각 R은 분자내 다른 R과는 독립적으로, 수소, 하이드록사이드, 할로겐, 알킬, 알콕사이드로 이루어지 는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 치환체 그룹중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티 올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시 아노 기로 임의 치환되며; 그리고 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6이다.) 청구항 2 합물. 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 모두 알킬 기인 것은 제외하고 OR 2 가 Y는 아닌 것을 특징으로 하는 화 청구항 3 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸, 이소-프로필 혹은 네오펜틸 기인 것은 제외하고, OR 2 가 Y는 아닌 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 4 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 모두 알킬 기는 아닌 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 5 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 페닐 고리 혹은 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1-6개의 탄 소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는)를 운반하도록 치환된 페닐 고리인 것을 특징으로 하는 화합 물. 청구항 6 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단 쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피리딜 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 7 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단 쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피리미딜 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 8 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피리다질 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 9 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피라질 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 10 제1항에 있어서, X A, X B 혹은 X C 중 1종 이상이 할로겐 원자, 하이드록사이드 기, 단쇄 알킬 기 혹은 단 쇄 알콕사이드 기인 것을 특징으로 하는 화합물

5 청구항 11 제1항에 있어서, 상기 X A, X B 혹은 X C 중 1종이 할로겐 원자, 히드록시기, 단쇄 알킬 기 혹은 단쇄 알콕 사이드 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 12 제1항에 있어서, 상기 X A, X B 혹은 X C 는 A, B 혹은 C 고리상에 메타 및/또는 파라 위치에 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 13 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 비-수소 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하 는 화합물. 청구항 14 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단 쇄 알콕사이드 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 15 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에서 파라 고리 위치에 단일 치환체를 나타내고, 특히 메타 위치에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 16 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에서 메타 고리 위치 내에 단일 치환체를 나타내고, 특히 메타 위치내에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타내는 것을 특 징으로 하는 화합물. 청구항 17 제1항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 18 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 OH기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 19 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 알콕사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 20 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 메톡사이드 기 혹 은 에톡사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 21 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두가 미치환된 알킬 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 OH 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항

6 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 미치환된 알킬 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 알콕사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 23 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 미치환된 알킬 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 메톡사이드 기 혹은 에톡사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것 을 특징으로 하는 화합물. 청구항 24 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹 은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 OH 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 25 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹 은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 알콕사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으 로 하는 화합물. 청구항 26 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹 은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 메톡사이드 기 혹은 에톡사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제 외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 27 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 미치환된 알킬 기이고 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소인 하 나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 28 청구항 29 제1항에 있어서, OR 2 가 할로겐으로 대체되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물. 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 가 에틸 혹은 메틸 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 30 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 가 1-3개의 탄소원자를 갖는 것외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 31 제1항에 있어서, n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소이고 R 1 및 R 2 가 1-3개의 탄소 원자를 갖 는 알킬 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 32 제1항에 있어서, n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소이고 R 1 및 R 2 가 에틸 및 메틸 기외의 기 - 6 -

7 인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 33 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 가 미치환된 페닐 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 34 제1항에 있어서, n은 0이고 R 1 및 R 2 가 미치환된 페닐 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 35 제1항에 있어서, n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소이고, R 1 및 R 2 가 미치환된 페닐 기외의 기 인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 36 제1항에 있어서, 최소 하나의 R 1 혹은 R 2 은 [(-CH 2 ) m -M-R 3 ]이며: 여기서, m은 0 혹은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 고리형 알킬렌, 고리형 알케닐렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, 그리고 R 3 는 임의 치환되고 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 37 청구항 38 제1항에 있어서, OR 2 는 염소로 대체되는 것을 특징으로 하는 화합물. 화학식 FX3C를 갖는 화합물: (여기서, Y는 염소 혹은 OR 1 이고; n은 0 혹은 1이고; R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 미치환되고 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기로 이 루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 X 1, X 2 및 X 3 는 서로 독립적으로, H, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 혹은 1-6개의 탄소 원자를 갖 - 7 -

8 는 알콕사이드 기이다.) 청구항 39 제38항에 있어서, Y는 염소이고 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 40 제38항에 있어서, Y는 OR 1 이고 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 41 제38항에 있어서, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키 닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 42 제38항에 있어서, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알 키닐 기이고, X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 43 제38항에 있어서, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키 닐 기이고, X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 메톡시 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 44 제38항에 있어서, Y는 염소이고 R 1 은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 45 제38항에 있어서, R 1, R 2 혹은 이들 모두 모든 이성질체를 포함하는 프로필, 부틸, 펜틸 혹은 헥실 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 46 제38항에 있어서, R 1, R 2 혹은 이들 모두 n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 2, 2- 디메틸부틸 혹은 3, 3-디메틸 부틸 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 47 화학식 FX2의 화합물: 화학식 FX2 (여기서, R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같으며, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알 킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다.) - 8 -

9 청구항 48 화학식 FX2A의 화합물: 화학식 FX2A (여기서, n는 1-6, 바람직하게는 1-2이고; R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같으며, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다.) 청구항 49 화학식 FX2B의 화합물: 화학식 FX2B (여기서, Y는 할로겐, 특히 Cl 혹은 F이고; n은 1-6, 바람직하게는 1-2이고; R 1 은 상술한 바와 같고, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케 닐 혹은 알키닐 기이다.) 청구항 50 화학식 FX3의 화합물: 화학식 FX3 (여기서, X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기 중 어느 것일 수 있고, R 1 및 R 2 도 상술한 바와 같다.) 청구항 51 화학식 FX3A의 화합물: - 9 -

10 화학식 FX3A (여기서, n은 1-6 혹은 특히 1 혹은 2이고; X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기 중 어느 것일 수 있고; R 1 및 R 2 도 상술한 바와 같다.) 청구항 52 화학식 FX3B의 화합물: 화학식 FX3B (여기서, Y는 할로겐, 특히 염소 혹은 불소이고; n은 0, 1-6, 혹은 특히 0 혹은 1 혹은 2이고; X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기 중 어느 것일 수 있고; 청구항 53 R 1 도 상술한 바와 같다.) 화학식 FX3D의 화합물:

11 화학식 FX3D (여기서, R, n, R 1, R 2, Y, 아릴 고리 A, B 및 C는 일반적으로는 상술한 정의 혹은 결합과 같고, XA 1-5, XB 1-5, 및 XC 1-5 은 각각 A, B 및 C 고리상의 치환체이다.) 청구항 54 화학식 FX4의 화합물: (여기서, X A-C 는 상술한 바와 같고, 화학식 FX4 고, R'은 분자내 다른 R'와는 독립적으로, 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이 청구항 55 p는 2-6의 정수, 바람직하게는 2, 3 혹은 4이다.) 화학식 FX4A의 화합물: 화학식 FX4A (여기서, X A-C 는 상술한 바와 같으며, R'는 분자내 다른 R'와는 독립적으로, 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이

12 고, 청구항 56 p는 2-6의 정수, 바람직하게는 2, 3 혹은 4이다.) 화학식 FX5의 화합물: 화학식 FX5 (여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같으며, m은 0 혹은 1-6의 정수(바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 알킬렌, 알케닐렌, 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 알콕시알킬, 알콕시알킬렌, 아미노알킬, 아 미노알킬렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, R 3 는 임의 치환된 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다.) 청구항 57 화학식 FX5A의 화합물: (여기서, X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 바와 같고 n, m, M 및 R 3 는 화학식 FX5내에서 상술한 바와 같다.) 화학식 FX5A 청구항 58 화학식 FX5B의 화합물:

13 화학식 FX5B (여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같고, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 혹은 불소이고, m은 0 혹은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, R 3 는 임의 치환되고 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다.) 청구항 59 화학식 FX5C의 화합물: 화학식 FX5C (여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같고, m은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, R 3 는 임의 치환되고 1-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다.) 청구항 60 화합물 CX1-CX17로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물. 청구항 61 화합물 CX2 및 CX4로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물. 청구항 62 합물. 화합물 CX1, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhos1, Rphos2, 및 RPhos8로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화 청구항 63 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 세포사 유도를 일 으키는 것을 특징으로 하는 방법 청구항 64 제63항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포주내에서 50 microm 미만의 IC 50 값을 갖는 것을 특징으로 하는

14 방법. 청구항 65 제63항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포주내에서 10 microm 미만의 IC 50 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 66 제63항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포주내에서 1 microm 미만의 IC 50 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 67 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료학적 유효량을 세포와 접촉시키는 것을 특징으 로 하는 암 세포의 치료방법. 청구항 68 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물과 상기 화합물외 화학요법 약제간 혼합물을 치료학적 유효 량으로 세포와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 암 세포의 치료방법. 청구항 69 제68항에 있어서, 상기 화합물외 화학요법 약제는 DNA 손상을 유발하는 것임을 특징으로 하는 방법. 청구항 70 제68항에 있어서, 상기 화학요법 약제는 유사분열에 영향을 미치고 궁극적으로는 G2/M 억제를 낳는 것 을 특징으로 하는 방법. 청구항 71 제68항에 있어서, 상기 약제는 시스플라틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 캠포스타, 토포테칸, 파클리탁 셀, 도세탁셀, 에포틸론계, 탁소텔, 탁솔, 타모시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 시 클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS , IRESSA TM (게피니핍), TARCEVA TM (엘로티닙 하이 드로클로라이드), EGFR에 대한 항체, GLEEVEC TM (이마티닙), 인트론, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시 타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜파란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트 리에틸렌티오포스포르아민, busulfan, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토코신, 데카르바진, floxuridine, 시타라 빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블 레오마이신, 도소루비신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미스라마이신, 데옥시코포름이 신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17.알파.-데티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스트오 스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니스렌, 히드록시프로그에스테 론, 아미노글루테트이미드, 에스트라무스틴, 메톡시프로그에스테론아세테이트, 루프리드, 플루타미드, 토레미프 렌, 고세레린, 카보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미토산트론, 레바미솔, 나벨브렌, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록사핀, 드로록사핀, 헥사메틸렌아민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨 케이드, 제발린, 트리세녹스, 제로다, 비노렐빈, 포르피머, Erbitux TM (세투시마브), 리포소말, 티오테파, 알트 레 아민, 멜파란, 트라쯔주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 에세메스탄, 이포스포미드, 리투시마브, C225, 및 컴패 스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 72 제68항에 있어서, 상기 화학요법 약제는 다카르바진, 에토포사이드, 도소루비신, 캄포테신 혹은 동족체, 혹은 그 유도체인 것을 특징으로 하는 방법

15 청구항 73 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 타겟 세포와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지 는 타겟 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스의 조절 방법. 청구항 74 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물 및 상기 화합물외 화학요법 약제간 혼합물의 유효량을 타겟 세포와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 타겟 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스의 조절 방법. 청구항 75 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 조절은 유도에 의한 것임을 특징으로 하는 방법. 청구항 76 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 조절은 억제에 의한 것임을 특징으로 하는 방법. 청구항 77 방법. 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 타겟 세포는 흑색종 세포 혹은 대장암 세포인 것을 특징으로 하는 청구항 78 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제를 치료학적 유효량으로 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물. 청구항 79 제78항에 있어서, 나아가 DNA를 손상시키는 화학요법 약제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하 는 약제학적 조성물. 청구항 80 제78항에 있어서, 나아가 세포의 유사분열에 영향을 미치는 화학요법 약제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 청구항 81 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 화합물을 하나 이상 포함하여 이루어지는 약물. 청구항 82 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 일 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 수용 가능한 배합물내로 도입하는 것을 포함하여 이루어지는 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도, 혹은 암 치료용 약물의 제조방법. 청구항 83 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 일 이상의 화합물 혹은 약제학적으로 수용가능한 배합물의 치 료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 암의 처치를 필요로 하는 환자 치료 방법. 청구항 84 제83항에 있어서, 상기 암의 타입은 피부암, 유방암 및 대장암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 85 제83항에 있어서, 상기 암의 타입은 폐암, 전립선암, 림프종, 백혈병, 뇌암 혹은 중추신경계 (CNS) 암,

16 신경아세포종, 난소암, 신장암, 고형분 종양 및 혈액 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으 로 하는 방법. 청구항 86 제83항에 있어서, 상기 암의 타입은 비소세포성 폐암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈 병 (AML), 및만성 골수성 백혈병 (CML)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 87 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 일 이상의 화합물 혹은 약제학적으로 수용가능한 그 배합물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 흑색종 처치를 필요로 하는 환자의 치료방법. 청구항 88 화합물 CX1, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhos1, Rphos2, 및 RPhos8로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물, 과 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제의 치료학적 유효량을 포함하여 이루어지는 약 제학적 조성물. 청구항 89 CX1, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhos1, Rphos2, 및 RPhos8로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 배합물내로 치료학적 유효량 도입하는 것을 포함하여 이루어지는 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도, 혹은 암 치료용 약물의 제조방법. 청구항 90 화합물 CX7, CX8, 및 CX14로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물. 청구항 91 화합물 CX7, CX8, 및 CX14로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물, 및 약제학적으로 수용 가능한 케리어 혹은 부형제의 치료학적 유효량을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물. 청구항 92 화합물 CX7, CX8, 및 CX14로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물을 약제학적으로 수용가 능한 배합물내로 도입하는 것을 포함하여 이루어지는 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도 및 암 치료용 약물의 제조방법. 명 세 서 <1> 기 술 분 야 본 발명은 화합물 및 합성하기 위한 관련 방법과 상기 화합물의 용도, 나아가 암 처치 및 세포내 아폽토시스 조 절을 위한 결합 치료요법이 개시된다. 특히 포스포네이트 에스테르가 개시된다. 유방암, 흑색종, 대장암, 백혈 병 및 림프종과 기타 암 세포를 포함하는 암에 대한 적용처에 대한 화합물, 화합물의 제조방법, 약물 및 약물의 제조방법과 치료요법이 개시된다. <2> <3> 배 경 기 술 암은 매년 수백만명이 걸리는 다방면에 걸친 질환이다. 많은 다양한 정상적으로 다른 세포 타입이 있으 므로, 인간 및 동물에 임상적으로 중요한 기형이 대부분을 차지한다. 예를 들면, 흑색종은 5년내 생존율이 5% 미만인 암중에서도 특히 충격적인 타입에 해당한다. 1가지 단일-약제만이 흑생종의 처치에 승인되었으며; 그 유 효율은 약 10% 정도로 낮게 추정된다. 대조적으로, 특정 암의 발병은 잘못된 세포사멸 신호에 기인한다(Johnstone, R. W.; Ruefli, A. A.; Lowe, S. W. Cell 2002, 108, ). 이러한 경우, (에토포사이드, 독소루비신, 및 캠토테신과 같은) 아폽

17 토시스를 유도하는 화합물들이 강력한 화학요법 약제로서 입증되었다. 그러나, 약효적으로 유용한 화합물의 경 우, 세포사멸 유도는 암세포 대 암세포가 아닌 세포에 대한 선택도에 있어 결정적인 단점을 갖는다. 실제, 화학 요법 약제로서 심각하게 고려하기 위해 필요시되는 민감도를 갖춘 화합물을 찾기는 어렵다(Haskell, C. M. Cancer Treatment Ed.; W.B. Saunders Company, 62-87). <4> <5> <6> <7> <8> <9> <10> <11> <12> <13> <14> <15> <16> <17> <18> <19> 아폽토시스, 혹은 프로그램 세포사는 원치않거나 혹은 손상받은 세포 자체를 제거하도록 다세포 유기체 에 만들어진 매우 conserve된 프로세스이다. (Blatt, N. B., Glick, G. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, ; Newmeyer, D. D.; Ferguson-Miller, S. Cell 2003, 112, ; Huang, Z. Chem. Biol. 2002, 9, ). 아폽토시스의 특질은 세포막 수포, 특정 뉴클레아제류와 폴리머라아제류의 분할, 및 일명 캐스 파제(caspase)로 알려진 시스테인 프로테아제의 활성을 포함한다. 약효 전망으로부터, 아폽토시스를 억제하거나 혹은 유도하는 소분자는 현저한 치료요법적 잠재력을 갖는다 (Reed, J. C. Nat. Rev. Drug Dis. 2002, 1, ; Makin, G.; Dive, C. Trends Mol. Med. 2003, 9, ). 암외에도, 알쯔하이머 및 파킨슨씨병과 같은 약제들은 아폽토시스내 변종 증가를 낳을 것으로 여겨진다 (Hartmann, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, ; Mattson, M. P. Nat. Rev. Mol. 세포 Biol. 2000, 1, ; Marx, J. Science 2001, 293, ). 이같은 경우, 세포사멸 억제제는 고려가능한 약물로서의 가능성을 갖는다. 명백하게, 암을 보다 잘 치료할 수 있는 조성물과 방법을 개발할 필요성은 충분하다. 암의 처치와 연구 및 아폽토시스 조절내 적용처에 대한 화합물, 개발 화합물 및 화합물 결합, 및 방법의 화학 기반 문헌에 대한 확인이 현저하게 가치를 갖는다. 미국특허 제3,847,866호와 제3,702,879호(모두 Bredereck, Iliopulos and Wieder에 의함)는 특정 포스 포네이트 에스테르 화합물에 관한 것이다. 상기 발명들은 부분적으로 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 화합 물와 제조 방법 및 암세포에 대한 적용처의 놀라운 배경내 용도를 기술하고 있다. Reference US Provisional Application Serial No. 60/516,566 by Hergenrother et al., filed October 30, 2003; US Provisional Patent Application Serial No. 60/ by Hergenrother et al., filed August 20, 2004; US Application Serial 10/976,186 filed October 27, 2004 (US , published September 8, 2005); PCT Application PCT/US04/ filed October 28, 2004 (WO2005/044191, published May 19, 2005). U.S. patents: 3,847,866; 3,702, 879; ; Nesterenko, V.; Byers, J. T.; Hergenrother, P. J. Org. Lett. 2003, 5, Monks A.; Scudiero D.; Johnson G.; Paull K.; Sausville E.; Mini-review. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets; Anti-Cancer Drug Design October 1997, vol. 12, no. 7, pp (9). Alley, M.C., Scudiero, D.A., Monks, P.A., Hursey, M. L., Czerwinski, M.J., Fine, D.L., Abbott, B.J., Mayo, J.G., Shoemaker, R.H., and Boyd, M.R. Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay. Cancer Research 48: , Grever, M.R., Schepartz, S.A., and Chabner, B.A. The National Cancer Institute: Cancer Drug Discovery and Development Program. Seminars in Oncology, Vol. 19, No. 6, pp , Boyd, M.R., and Paull, K.D. Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen. Drug Development Research 34: , )Hanahan, D.; Weinberg, R. A. "The hallmarks of cancer" Cell 2000, 100, )Adjei, A. A.; Rowinsky, E. K. "Novel anticancer agents in clinical development" Cancer Biol. Ther. 2003, S1, S5-S15. 3)McGovern, V. J.; Balch, C. M.; Wilton, G. W. E. ; Lippincott, J. B., Ed.;Cutaneous melanoma: clinical management and treatment results worldwide : Philadelphia, 1985, pp )Jemal, A.; Thomas, A.; Murray, T.; Thun, M. CA Cancer J. Clin. 2002, 52, )Helmbach, H.; Rossmann, E.; Kern, M. A.; Schadendorf, D. "Drug-resistance in human melanoma" Int. J

18 Cancer 2001, 93, <20> <21> <22> <23> <24> <25> <26> <27> <28> <29> <30> <31> <32> <33> <34> <35> <36> 6)Serrone, L.; Zeuli, M.; Sega, F. M.; Cognetti, F. "Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview." J. Exp. Clin. Cancer Res. 2000, 19, )Soengas, M. S.; Lowe, S. W. "Apoptosis and melanoma chemoresistance" Oncogene 2003, 22, )Middleton, M. R.; Lorigan, P.; Owen, J.; Ashcroft, L.; Lee, S. M.; Harper, P.; al, e. "A randomized phase III study comparing dacarbazine, BCNU, cisplatin and tamoxifen with dacarbazine and interferon in advanced melanoma" Br. J. Cancer 2000, 82, )Schadendorf, D.; Worm, M.; Algermissen, B.; Kohlmus, C. M.; Czarnetzki, B. M. "Chemosensitivity testing of human malignant melanoma. A retrospective analysis of clinical response and in vitro drug sensitivity" Cancer 1994, 73, )Anderson, C.; Buzaid, A.; Legha, S. "Systemic treatment for advanced cutaneous melanoma" Oncology 1995, 9, )Lev, D. C.; Onn, A.; Melinkova, V. O.; Miller, C.; Stone, V.; Ruiz, M. "Exposure of melanoma cells to dacarbazine results in enhanced tumor growth and metastasis in vivo" J. Clin. Oncol. 2004, 22, )Soengas, M. S.; Capodieci, P.; Polsky, D.; Mora, J.; Esteller, M.; Opitz-Araya, X.; McCombie, R.; Herman, J. G.; Gerald, W. L.; Lazebnik, Y. A.; Cordon-Cardo, C.; Lowe, S. W. "Inactivation of the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma" Nature 2001, 409, )Grossman, D.; McNiff, J. M.; Li, F.; Altieri, D. C. "Expression and targeting of the apoptosis inhibitor, survivin, in human melanoma" J. Invest. Dermatol. 1999, 113, )Cannon-Albright, L. A.; Goldgar, D. E.; Meyer, L. J.; Lewis, C. M.; Anderson, D. E.; Fountain, J. W.; Hegi, M. E.; Wiseman, R. W.; Petty, E. M.; Bale, A. E. "Assignment of a locus for familial melanoma, MLM, to chromosome 9p13-p22" Science 1992, 258, )Fountain, J. W.; Karayiorgou, M.; Ernstoff, M. S.; Kirkwood, J. M.; Vlock, D. R.; Titus-Ernstoff, L.; Bouchard, B.; Vijayasaradhi, S.; Houghton, A. N.; Lahti, J. "Homozygous deletions within human chromosome band 9p21 in melanoma" Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, )Nesterenko, V.; Putt, K. S.; Hergenrother, P. J. "Identification from a combinatorial library of a small molecule that selectively induces apoptosis in cancer cells" J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(48): ; Dec 3. 17)Konstantinov, S. M.; Topashka-Ancheva, M.; Benner, A.; Berger, M. R. "Alkylphosphocholines: Effects on human leukemic cell lines and normal bone marrow cells" Int. J. Cancer 1998, 77, )de Graaff, M.; Maliepaard, M.; Pluim, D.; Floot, B. J.; Slaper-Cortenbach, I. C.; Schellens, J. H. "In vitro antagonistic cytotoxic interactions between platinum drugs and taxanes on bone marrow progenitor cell CFU-GM" Anticancer Drugs 1999, 10, )LoRusso, P. M.; al., e. "Preclinical antitumor activity of XK469 (NSC )" Invest. New Drugs 1999, 16, )Oredipe, O. A.; Furbert-Harris, P. M.; Laniyan, I.; Griffin, W. M.; Sridhar, R. "Limits of stimulation of proliferation and differentiation of bone marrow cells of mice treated with swainsonine" Internation. Immunopharm. 2003, 3, )Satyamoorthy, K.; Bogenrieder, T.; Herlyn, M. "No longer a molecular black box - new clues to apoptosis and drug resistance in melanoma" Trends Mol. Med. 2001, 7, )Hergenrother PJ. Obtaining and screening compound collections: a user's guide and a call to chemists. Curr Opin Chem Biol May 2; PMID:

19 <37> <38> <39> <40> <41> <42> 23)Silverman SK, Hergenrother PJ. Combinatorial chemistry and molecular diversity Tools for molecular diversification and their applications in chemical biology. Curr Opin Chem Biol May 3; PMID: )Goode DR, Sharma AK, Hergenrother PJ. Using peptidic inhibitors to systematically probe the S1' site of caspase-3 and caspase-7. Org Lett Aug 4;7(16): PMID: )Dothager RS, Putt KS, Allen BJ, Leslie BJ, Nesterenko V, Hergenrother PJ. Synthesis and identification of small molecules that potently induce apoptosis in melanoma cells through G1 cell cycle arrest. J Am Chem Soc Jun 22;127(24): PMID: )Putt KS, Beilman GJ, Hergenrother PJ. Direct quantitation of poly(adp-ribose) polymerase (PARP) activity as a means to distinguish necrotic and apoptotic death in cell and tissue samples. Chembiochem Jan;6(1):53-5. PMID: )Putt KS, Hergenrother PJ. A nonradiometric, high-throughput assay for poly(adp-ribose) glycohydrolase (PARG): application to inhibitor identification and evaluation. Anal Biochem Oct 15;333(2): PMID: )Putt KS, Hergenrother PJ. An enzymatic assay for poly(adp-ribose) polymerase-1 (PARP-1) via the chemical quantitation of NAD(+): application to the high-throughput screening of small molecules as potential inhibitors. Anal Biochem Mar 1;326(1): PMID: <43> <44> <45> <46> <47> <48> <49> 발명의 상세한 설명 본 발명은 아폽토시스 조절과 암 세포의 처치용 화합물 및 관련 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에서 제조된 화합물과 하나 이상의 화학요법 약제와의 결합 요법에 대한 방법을 제공한다. 특정 이론에 의해 뒷받침되지는 않으나, 본 발명의 화합물은 암 세포의 처치에 효과적으로 아폽토시스 및 프로그램 세포사를 조절하는 기전을 통하여 작용하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물 및 방법은 아폽토 시스의 기전을 필수적으로 포함하지 않고도 암을 효과적으로 처치할 수 있는 것으로 생각된다. 바람직한 구현에 의하면, 아폽토시스의 조절은 아폽토시스의 유도에 의한 것이다. 또다른 구현에 의하면, 아폽토시스의 조절은 아폽토시스의 억제에 의한 것이다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물은 암 세포의 세포사 유도 인자가다. 또다른 구현에 의하면, 여기 서 상기 화합물은 복수의 암 세포내 세포사의 유도 인자가다. 일 구현에 있어서, 세포사의 유도는 시험관내(in vitro), 생체내(in vivo), 혹은 체외(ex vivo)에서 일어난다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물은 세포 발 달, 분화, 및/또는 생존 능력을 통제할 수 있다. 구체적인 구현에 의하면, 본 발명의 화합물은 림프종 세포, 백혈병 세포, 비소세포 폐암 세포, 대장암 세포, 뇌 혹은 중추신경계 (CNS) 암 세포, 흑색종 세포, 난소 암 세포, 신장암 세포, 전립선암 세포, 및 유방암 세포중 최소 1종내 세포사의 유도 인자이다. 구체적인 구현에 의하면, 본 발명의 화합물은 림프종내 세포사의 유도 인자이다. 구체적인 구현에 의 하면, 본 발명의 화합물은 백혈병 세포내 세포사의 유도 인자이다. 구체적인 구현에 의하면, 본 발명의 화합물 은 흑색종 세포내 세포사의 유도 인자이다. 구체적인 구현에 의하면, 본 발명의 화합물은 유방암 세포내 세포 사의 유도 인자이다. 구체적인 구현에 의하면, 본 발명의 화합물은 국립 암 연구소에 의해 제조된 60 멤버의 스크리닝 패널의 세포 타입내 세포사의 유도 인자이다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물은 암 세포에 대하여 활성을 갖는 화합물을 확인하기 위하여 스크 리닝하는데 유용하다. 본 발명은 넓게는 일반적으로는 포스포네이트 에스테르로 게시된 화합물을 포함하고, 포스포노클로리드 산로서 게시된 화합물을 포함하며, 특히 임의 치환된 트리페닐메틸 기를 포함하는 화학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이같은 화합물은 예를 들면, 세포사를 유도하기에 유용하다. 특히 본 발명의 일 구현에 의 하면, 이같은 세포사의 유도는 아폽토시스를 매개로 하여 형성된다. 본 발명의 화합물은 암의 임상적 처치내 치료요법 잇점으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 높은 전이성을 갖는, 흑색종을 포함하는 암의 임상적 처치내 치료요법 잇점으로 특히 유용하다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 암 세포주내에서

20 시험되었고, 암 세포사에 선택적 능력을 발휘하였다. <50> 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 하기 화학식 FX1을 갖는 것을 포함하며: <51> <52> <53> <54> 여기서: 아릴 고리 A, B 및 C는 서로 독립적으로, 1 혹은 2개의 탄소 원자가 질소로 치환되었으며 하나 이상의 고리 탄소상에 임의 치환된 페닐 고리 혹은 6-멤버 방향족 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X A, X B, X C 는 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, 아 민 (-N(R') 2 ), R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, R' 2 NSO 2 - 기로 이 루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 일 이상의 수소 혹은 비-수소 고리 치환체를 나타내며, 여기서 이들 치환체 기중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환되며, 여기서 R'는 분 자내 다른 R'와는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 들 모두는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, 아 민 (-N(R') 2 ), R"CO-, R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, (R") 2 N-CONR", R"SO 2 -, 혹은 R" 2 NSO 2 - 기 로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R"는 분자내 다른 R"와는 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아릴, 혹은 헤테로아릴 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; <55> A, B 및 C 고리상에 X A, X B, X C 치환체는 또한 2개의 아릴 고리간 결합 분획을 포함하며, 여기서 상기 결합 분획은 -O-, -S-, -NH-, 혹은 -CR 2 "'- 분획일 수 있고, 여기서 각 R"'는 서로 다른 R"'와는 독립적으로, H 혹은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; <56> <57> OR 2 는 할로겐, 바람직하게는 클로라이드 혹은 플루오라이드인 Y로 임의 대체되며; R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 헤테로시클릭, 아릴 혹은 헤 테로아릴 기로 이루어지고, 여기서 이들은 임의 치환된 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 아민 (-N(R') 2 ), 니트로, 시아노, 이소시아 노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, 혹은 R'NSO 2 - 기로 임의 치환된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R'은 상술 한 바와 같으며 상기 R 1 및 R 2 는 함께 인에 결합된 화학식 FX1내 2개의 산소간 결합된 2이상의 탄소 원자를 갖 는 임의 치환된 알킬렌 혹은 알케닐렌기를 형성할 수 있고 (여기서 "2개의 산소"는 단일 결합에 의해 인에 결 합된 산소 원자를 의미하며); <58> 각 R은 분자내 다른 R과는 독립적으로, 수소, 하이드록사이드, 할로겐, 알킬, 알콕사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 치환체 기중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니

21 트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환되고; <59> n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6이다. <60> <61> 화학식 FX1의 일 구현에 있어서, A, B 및 C 아릴 고리 모두는 페닐 고리이고 상기 화합물은 임의 치 환된 트리페닐메틸 기를 포함한다. FX1의 일 구현에 있어서, R 2 는 H이고, 따라서 (CR 2 ) n 는 (CH 2 ) n 이다. FX1의 일 구현에 있어서, n은 0이고 따라서 (CR 2 )는 존재하지 않는다. FX1의 일 구현에 있어서, 모든 A, B 및 C 아릴 고리는 페닐 고리이고 n은 0이고 상기 화합물은 임의 치환된 트리페닐메틸포스포네이트류이다. <62> <63> 이다. 특정 구현에 의하면, -OR 2 는 화학식 FX1내에서 Y로 대체되며 상기 Y는 할로겐이고 특히 F 혹은 Cl 특정 구현에 의하면, 여기서 A, B 및 C 고리상에 X A, X B, X C 치환은 또한 2개의 아릴 고리간 결합 분획 을 포함할 수 있고, 상기 결합 분획은 -O-이다. <64> 보다 구체적인 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3C의 화합물을 제공하는 것으로: <65> <66> 여기서: <67> <68> <69> <70> Y는 염소 혹은 OR 1 이고; n은 0 혹은 1이고; R 1 및 R 2 는 서로독립적으로, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 1, X 2 및 X 3 는 서로 독립적으로, H, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 혹은 알콕사이드 기이다. <71> 다. FX3C의 특정 구현에 의하면, Y는 염소이고 n은 0이다. 다른 특정 구현에 의하면, Y는 OR 1 이고 n은 0이 <72> FX3C의 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자 를 갖는 알키닐 기이다. 추가 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기이다. 추가 구 현에 의하면, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 메톡시 기이다. <73> FX3C의 특정 구현에 의하면, Y는 염소이고 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄 소 원자를 갖는 알키닐 기이다. 추가 구현에 의하면, Y는 염소이고 R 1 은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기

22 이다. 추가 구현에 의하면, Y는 염소이고 R 1 은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 메톡시 기이다. <74> FX3C의 구체적인 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 모든 이성질체를 포함하는 프로필, 부틸, 펜틸 혹은 헥실 기이다. FX3C의 보다 구체적인 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 1-메틸 프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2- 메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 1, 1-디메틸 부틸, 2, 2-디메틸부틸 혹은 3, 3-디메틸 부틸 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 메틸, 에틸, 이 소-프로필 혹은 네오펜틸 기외의 기이다. <75> 본 명세서내 화합물의 특정 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 메틸, 에틸, 이소-프로필 혹은 네오펜틸 기외의 기이다. 본 명세서내 화합물의 특정 구현에 의하면, R 1 이 메틸, 에틸, 이소-프로필 혹은 네오펜틸 기일 때, Y는 할로겐, 특히 염소이다. 특정 구현에 의하면, 본 명세서내에서 R 1 혹은 R 2 모두가 메틸, 에틸, 이소- 프로필 혹은 네오펜틸 기일 때, 최소 하나의 X 1, X 2 혹은 X 3 는 H, OH 혹은 OCH 3.외의 치환체이다. 본 명세서내 화합물의 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 모두가 알킬 기일 때, 최소 하나의 X 1, X 2 혹은 X 3 는 H, OH 혹은 OCH 3.외 의 치환체이다. <76> <77> <78> <79> <80> <81> <82> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C의 화합물들 및/또는 하기 구조식 1중 하나 이상의 화합물을 제공한다. 특정 구현에 의하면, 본 발 명은 본 명세서내 어떠한 화학식중 신규한 화합물을 제공한다. 특정 구현에 있어서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현에 있어서, 약제학적 조성물은 치료요법 잇점을 제공하는 화합물을 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 화합물은 본 명세서내에서 기술된 화학 식들중 하나 이상의 화합물, 구체적으로는 화학식들 FX1, FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C 의 화합물 및/또는 구조식 1중 하나 이상의 화합물로부터 선택된다. 약제학적 조성물은 이 기술분야에서 이해될 수 있는 하나 이상의 케리어, 부형제, 버퍼등을 포함하여 이루어진다. 특정 구현에 의하면, 약제학적으로 수용가능한 케리어는 물 혹은 수용액외의 캐리어이다. 본 발명은 나아가 조성물 내에 약제학적으로 수용가능한 케리어등과 본 발명의 하나 이상의 화합물을 바람직한 치료요법 잇점을 제공하는 함량 혹은 결합 합량으로 포함하여 이루어지느 약제학적 조성물을 제공한 다. 본 발명은 수성 배합물내 용해된 본 명세서내 기술된 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물을 제 공한다. 일 구현에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 본 명세서에서 정의된 바와 같은 유효량으 로 포함하여 이루어진다. 본 발명은 의학 요법내 용도에 대하여 본 명세서내에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다. 이같은 요법으로는 예를 들면, 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사, 혹은 암 치료내 용도, 바람직하게는 폐 암, 유방암, 전립선암, 기타 암 형태, 림프종, 및 예를 들면, 급성 림프구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML)과 같은 백혈병, 및 기타 증식 질환을 처치하기 위한 용도를 포함한다. 이같 은 요법으로는 아폽토시스 유도용 약물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도뿐 아니라, 인간과 같은 포유동물 내 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도, 혹은 암 치료, 바람직하게는 폐암, 유방암, 전립선암, CML, ALL, AML, 다른 형태의 암 혹은 백혈병, 및 기타 증식 질환을 처치하기 위한 용도를 포함한다 본 발명의 화합물은 또한 아폽토시스가 예를 들면, 심장 질환, 파킨슨 질환, 알쯔하이머 질환등과 같 은 증상중 일종인 질환내 처치에도 유용하다. 본 발명은 본 명세서내 기술된 본 발명의 화합물의 유효량으로 세포를 생체내(in vivo), 체외(ex vivo), 혹은 시험관내(in vitro) 접촉하는 단계를 포함하여 이루어지는 세포내 아폽토시스 혹은 치사를 유도하 는 방법을 제공한다. 바람직한 구현에 의하면, 본 발명의 조성물 혹은 방법에 의해 타겟으로 된 세포는 암 세 포중 어떠한 타입, 예를 들면 백혈병 세포, 림프종 세포, 및 다수의 조직 타입 세포 및 다수의 분화 단계 세포 일 수 있다. 본 발명은 또한 이같은 처치를 필요로 하는 포유동물내에 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명의

23 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 암 처치 혹은 아폽토시스 유도하기 위한 방법을 제공한 다. <83> 일 구현에 있어서, 본 발명은 세포독성 검정내 50% 억제농도(IC 50 )를 갖는 것으로 알려진 값을 달성가 능하고, 여기서 상기 IC 50 값은 300mM 이하인 화학식들 FX1, FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C 중 어떠한 것에 의한 화합물을 제공한다. 바람직한 구현에 의하면, 이같은 IC 50 값은 100mM 이하인 것이다. 보다 바람직한 구현에 의하면, 이같은 IC 50 값은 50 mm 이하인 것이다. 보다 바람직한 구현에 의하면, 이같은 값은 20 마이크로몰 이하인 것이다. 매우 바람직한 구현에 의하면, 이같은 값은 10 마 이크로몰 이하 및/또는 1 마이크로몰 이하인 것이다. 특정 구현에 의하면, IC 50 값은 세포사를 평가하기 위한 술포르호다민 B 검정을 사용하여 측정할 수 있다. <84> <85> <86> <87> <88> <89> <90> <91> <92> <93> <94> 본 발명은 또한 세포를 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명 화합물의 유효량으로 시험관내(in vitro) 혹은 생체(in vivo)내 접촉하는 단계를 포함하여 세포내 캐스파제를 활성화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 기술된 본 발명의 화합물의 유효 캐스파제-조절량으로 이같은 요법을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 캐스파제(예를 들어 캐스파제 3) 활성화와 관련 하여 인간과 같은 포유동물내 병리 질환 혹은 징후를 예방 혹은 처치하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포를 생체내(in vivo), 체외(ex vivo) 혹은 시험관내(in vitro) 본 명세서에서 기술 된 바와 같은 본 발명의 화합물 유효량으로 접촉하는 단계를 포함하여 이루어지는 세포사를 유도하기 위한 치 료 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 세포사의 유도는 최소한 암세포에 대한 부분적인 선택성이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 단계 를 포함하여 이루어지는 이같은 처치를 필요로 하는 포유동물내 세포사를 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 게시된 본 발명의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하 여 이루어지며, 이같은 처치를 필요로 하는 포유동물내에서 암 (예를 들면, 폐 암, 유방 암, 전립선 암, ALL, AML, 고형분 종양, 기타 다른 형태의 암 혹은 백혈병, 및 기타 증식 질환)을 처치하는 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 세포를 본 발명의 화합물과 화학요법 약제의 결합물을 치료학적 유효량으로 접촉하는 단계를 포함하여 이루어지는 암 세포를 처치하는 방법을 제공한다. 바람직한 구현에 의하면, 본 화학요법 약 제는 본 발명의 화합물 이외의 것이다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 화합물과 결합된 화학요법 약제는 본 발명의 화합물의 것과는 다른 기전에 의해 작용하는 것이다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 화합물과 결합된 화학요법 약제는 DNA에 손상을 야기할 수 있는 작용을 하는 것이다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 화합물과 결합된 상기 화학요법 약제는 mitosis에 영향을 미치고 궁극적으로는 G2/M를 구속하는 것이다. 본 발명은 화 학요법 약제의 함량과 본 발명의 화합물의 함량을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 것으로, 여기서 상기 화학요법 약제와 화합물의 결합된 함량은 개체내 암을 처치하기에 유효한 것을 특징으로 하는 개체내 암을 처 치하기 위한 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 상기 약제는 다카르바진, 에토포사이드, 독소루비신, 캄포테 신, 혹은 동족체 혹은 그 유도체 혹은 다른 화학요법 약제를 포함하여 이루어진다. 일 구현에 있어서, 상기 결 합 요법의 성분들은 부가 효과를 갖는다. 또다른 구현에 의하면, 상기 결합 요법의 성분들은 상승효과 혹은 잠 재적 효과를 갖는다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물 및 화학요법 약제는 순차적으로 혹은 동시에 투여되 며, 여기서 성분의 순서를 포함하는 투여는 최적 임상 결과에 따라 임의 선택된다. 본 발명은 항암 치료요법제와 결합될 때 암세포내 아폽토시스를 증가시키는 조절제를 스크리닝하는 방 법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 상기 조절제는 본 발명의 화합물이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 결합 요법에 적절한 항암 치료요법제를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 본 발명은 화합물의 화합물 라이브러리를 생성하는 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 상기 화합물 라이브러리는 조합이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물은 정제되거나 및/또는 실질적으로 정제 형태로 제공된다. 일 구 현에 있어서, 가능한 염을 포함한, 가능한 프로드러그 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 결합되어 있다. 본 발명의 다른 견지 및 구현은 본 명세서에서 제공된 도면, 상세한 설명 및 실시예를 고려하면 명백

24 할 것이다. <95> <96> 일반적으로, 본 명세서내에서 사용된 용어와 문구들은 그 분야에서 인지된 의미를 갖으며, 이는 표준 텍스트에 대하여 참고문헌, 저널 및 이 기술분야에서 잘 알려진 문맥 등에서 찾아볼 수 있다. 다음 정의는 본 발명의 문맥내 특정 용도를 명확히 하기 위하여 제공된 것이다. 용어 화학요법 약제는 본 명세서에서 암세포 혹은 암세포, 종양 혹은 다른 유해 조직의 개체군의 성장, 증식 혹은 확산을 저감 혹은 에방할 수 있는 어떠한 물질을 의미하는 것이다. 상기 용어는 또한 어떠한 항종양 혹은 항암 약제를 포함하는 의미로 해석된다. 전형적인 화학요법 약제로는 이들 중에서도, 시스플라틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 캠포스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론계, 탁소텔, 탁솔, 타모시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS , IRESSA TM (게피니핍), TARCEVA TM (엘로티닙 하이드로클로라이드), EGFR에 대한 항체, GLEEVEC TM (이마 티닙), 인트론, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜파란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, busulfan, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토코신, 데카르바진, floxuridine, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포 스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 도소루비신, 닥티노마이신, 다우노루 비신, 에피루비신, 이다루비신, 미스라마이신, 데옥시코포름이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시 드 17.알파.-데티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스트오스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로 모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드 니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니스렌, 히드록시프로그에스테론, 아미노글루테트이미드, 에스트라무스틴, 메톡시프로그에스테론아세테이트, 루프리드, 플루타미드, 토레미프렌, 고세레린, 카보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미토산트론, 레바미솔, 나벨브렌, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록 사핀, 드로록사핀, 헥사메틸렌아민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 제로다, 비 노렐빈, 포르피머, Erbitux TM (세투시마브), 리포소말, 티오테파, 알트레 아민, 멜파란, 트라쯔주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 에세메스탄, 이포스포미드, 리투시마브, C225, 및 캠패쓰를 포함하며, 보다 일반적으로 어떠한 분야에서 인지된 세포증식 억제 약제를 포함한다. 화학요법 약제는 암세포, 암세포의 개체군, 종양 혹 은 다카르바진, 에토포사이드, 도소루비신 및 캄포테신의 동족체 및 유도체를 포함하는 다른 유해 조직의 성장, 증식 혹은 확산을 저감하거나 방지하는 작용을 발휘하는 상기 구체적으로 열거된 화학요법 약제의 동족 체 및 유도체를 포함한다.용어 화학요법 약제는 현재 분야에서 인지된 것뿐 아니라 장래 이같은 용도로 입증될 이들 약제 또한 포함하는 의미임이 이 기술분야내 당업자에게 명백할 것이다. <97> <98> <99> <100> 일반적으로, 본 발명의 화합물은 어떠한 분야-인지된 화학요법 약제와 결합하여 사용될 수 있다. 일반 적으로, 일 이상의 본 발명의 화합물로의 개별 처치는 어떠한 분야-인지된 화학요법 처치와 결합될 수 있다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 일 이상의 화합물은 DNA 손상을 야기할 수 있는, 예를 들면 시스플라틴, 도소 루비신 혹은 시클로포스파미드와 같은 일 이상의 화학요법 약제 (혹은 이들의 동족체 혹은 유도체)와 함께 사 용될 수 있다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 일 이상의 화합물은 예를 들어 에토프사이드, 탁솔 혹은 콜히친 과 같은 일 이상의 화학요법 약제 (혹은 그 동족체 혹은 유도체)와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 유효량은 약제학적 유효량 혹은 치료학적 유효량과 같은 문맥을 포함 하는 것을 의미한다. 구체적인 구현에 의하면, 상기 문맥은 유효령을 인지하고, 결정하고 설정함에 있어 이 기술분야에서 허용가능할 것임이 명백하다. 예를 들면, 세포사를 유도하거나 혹은 달리 세포 발달, 분화 및/또 는 생존 능력을 조절하는 문맥에 있어 유효량은 일 이상의 측정가능한 파라미터에 대하여 작용적 효과를 갖는 것일 것이다. 치료학적 유효량은 예를 들면, 암 및 그 진행과 같은 임상적 질환에 대하여; 질환을 최소 일시적 으로 및/또는 부분적으로 개선을 제공할 수 있는 양과 같이 이롭게 영향을 미치는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 본 발명의 일 이상의 화합물을 포함하여 이루어지는 약물 및 그 제조방법을 제공한다. 본 발명은 약물 제조 용도를 위하여 일 이상의 화합물을 포함하여 이루어지는 조성물을 제공한다. 본 발명은 세포 내 본 발명의 일 이상의 화합물의 이용 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 이같은 용도 is 시험관내(in vitro), 생체내(in vivo) 혹은 체외(ex vivo)이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "암 세포"는 이 기술분야에서 넓게 이해되는 정의들을 포함하는 것을 의미 한다. 일 구현에 있어서, 상기 용어는 인간 혹은 동물내 암의 임상적 질환에 기여할 수 있는 비정상적으로 조 절된 세포를 의미한다. 일 구현에 있어서, 상기 용어는 배양된 세포 주 혹은 인간 혹은 동물 생체내 혹은 이들 로부터 유래된 세포를 의미한다. 암 세포는 이 분야에서 이해되고 있는 바와 같이, 분화된 세포, 조직, 혹은

25 기관 타입 등으로 폭넓게 다양할 수 있다. 암 세포는 발달 혹은 분화의 연속체 혹은 스펙트럼을 따라갈 수 있 고 전암 증상으로 간주된 초기 단계 형태를 포함할 수 있다. <101> <102> <103> <104> <105> <106> <107> 용어 "알킬"은 분지 혹은 비분지 (직쇄 혹은 선형) 포화 탄화수소의 모노라디컬을 의미하는 것으로 일 이상의 고리를 갖는 시클로알킬 기를 포함한다. 달리 언급이 없는한, 지시된 바람직한 알킬기는 1-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직한 것은 1-22개의 탄소 원자를 포함하는 것이다. 단쇄 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 기를 포함하는 1-6개의 탄소원자를 갖는 것으로, 이들 모두는 그 이성질체를 포함 한다. 장쇄 알킬 기는 8-30개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 12-22개의 탄소원자를 갖을 뿐 아니라 12-20개의 탄소원자를 갖는 것과 16-18개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 혹은 다중 고리를 갖는 3-30개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기가 바람직하다. 시클로알킬 기는 실시예에서 보듯이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리, 혹은 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조를 포함한다. 용어 "알케닐"은 분지 혹은 비분지 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼 및 일 이상의 고리를 갖는 시클 로알케닐 기를 의미하며, 여기서 최소 하나의 고리는 이중결합을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 바람직한 알킬 기는 1-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 1-22개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기는 컨쥬게 이트 혹은 비컨쥬게이트일 수 있는 일 이상의 이중결합 (C=C)을 포함할 수 있다. 바람직한 알케닐 기는 1 혹 은 2개의 이중결합을 갖는 것이고 오메가-알케닐 기를 포함한다. 단쇄 알케닐 기는 에틸렌 (비닐), 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 기를 포함하는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 이들 모두 이성질체를 포함한다. 장쇄 알케닐 기는 8-30개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 12-22개의 탄소 원자를 갖을 뿐 아니라 12-20개의 탄소 원자를 갖는 것과 16-18개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 혹은 다중 축합된 고리를 갖는 3-30개의 탄소 원자로된 시클릭 알케닐 기를 의미하며, 여기서 최소 하나의 고리는 이중결합 (C=C)를 포함한다. 시클로알케닐 기는 실시예에서 보듯이, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜 테닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐 및 시클로옥타트리에닐과 같은 단일 고리 구조를 포함한다. 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 (C C)을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 의미한다. 달 리 언급없는 한, 바람직한 알킬기는 1-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 1-22개의 탄소 원자를 포 함하는 것이다. 알키닐 기는 에티닐, 프로파르길 등을 포함한다. 단쇄 알키닐 기는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 이들 모두의 이성질체를 포함한다. 장쇄 알키닐 기는 8-22개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 12-22개의 탄소 원자를 갖을 뿐 아니라, 12-20개의 탄소 원자를 갖고, 16-18개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는 치환 혹은 미치환될 수 있다. 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는 상술된 바와 같이 임의 치환될 수 있고 기내 탄소원자 수와 기의 불포화도에 따라 비-수소 치환체를 포함할 수 있다. 달린 언급되지 않는한, 지시된 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 바람직하게는 1-10, 그리고 보다 바람직 하게는 1-6, 그리고 가장 바람직하게는 1, 2 혹은 3 비-수소 치환체를 포함한다. 관용어 탄화수소는 원소 탄소 (C) 및 수소 (H) 만으로 이루어진 화합물 혹은 기를 의미하는 것으로 이 기술분야에서 이해된다.. 용어 알콕시 (혹은 알콕사이드)는 -O-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 용어 알켄옥시 (알켄옥사이드)는 -O-알케닐 기를 의미하며, 여기서 알케닐 기는 상술한 바와 같고 여기서 이중 결합은 산소에 결합된 탄소에 위치하지 않는 것이 바람직하다. 용어 알킨옥시 (알킨옥사이드)는 -O-알키닐 기 를 의미하며, 여기서 알키닐 기는 상술한 바와 같고 여기서 삼중 결합은 산소에 결합된 탄소에 위치하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "알킬렌"은 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 의미하며, 달리 언급되지 않는한, 지시된 것은 1-10개의 탄소원자, 혹은 1-6개의 탄소원자, 혹은 2-4개의 탄소 원자를 갖을 수 있다. 상기 용어 는 메틸렌 (-CH 2 -), 에틸렌 (-CH 2 CH 2 -)과 같은 기, 보다 일반적으로는 -(CH 2 ) n -기로 예시되며, 여기서 n은 1-10 이상, 바람직하게는 1-6이거나 혹은 n은 2, 3 혹은 4이다. 알킬렌 기는 예를 들면, 알킬 기 치환체로 치환함 으로써 분리될 수 있다. 알킬렌 기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬렌 기는 탄소 원자별 최대 2개의 비수소 치환체를 갖을 수 있다. 바람직하게 치환된 알킬렌 기는 1, 2, 3 혹은 4개의 비-수 소 치환체를 갖는다. 히드록시-치환된 알킬렌 기는 하나 이상의 OH 기로 치환된 것이다. 할로겐-치환된 알킬 렌 기는 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 하나 이상의 불소로 치환된 것이다. 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐 렌"는 각각 분지 혹은 미분지 알켄 혹은 알킨의 2라디칼을 의미한다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 원자

26 에 결합될 때 혹은 분자내 2개의 원자간 고리를 형성할 수 있다. <108> 일반적으로 용어 "헤테로알킬" 혹은 "헤테로알킬렌"은 각각 알킬 기 혹은 알킬렌 기 (즉, 2라디칼)을 의미하는 것으로, 여기서 하나 이상의 CH 2, CHR 혹은 CR 2 분획 (여기서 R은 비-수소 치환체이다)는 O, NR', N, S, P, PR', -PO 3 - 혹은 다른 비-탄소 원자 (즉, 헤테로원자)로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 각각 유사하게 알 케닐 및 알키닐기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 -CH 2 -, -CHR- 혹은 -CR 2 - 분획 (여기서 R은 비-수소 치환체 이다)은 헤테로원자로 대체된다. 용어 "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은 상응하는 2라디칼을 의미한다. <109> 용어 "헤테로시클릭"는 일반적으로 시클릭 알칸, 알켄, 알킨 혹은 아릴 화합물을 의미하며, 여기서 하 나 이상의 -CH 2 - (혹은 -CHR- 혹은 -CR 2 - 기 혹은 아릴 고리 -CH= (혹은 -CR=) 기는 헤테로원자 혹은 헤테로원 자의 기 (예를 들면, -N=, -NR'-, -O-, -S-, -P-, -PR'-, 혹은 -PO 3 -)로 대체될 수 있다. 전형적인 헤테로시클 릭 고리는 예시적인 헤테로시클릭 2라디칼 Mb-Mp (상기)에 입증되어 있다. 전형적인 헤테로시클릭 모노라디칼 은 Mb-Mp 2라디칼의 open 결합 중 1종이 H 혹은 비-수소 치환체와 결합된 것을 포함한다. <110> <111> <112> 용어 "아릴"은 방향족 분자로부터 수소의 제거에 의해 formally 유래된 라디칼을 의미한다. 방향족 분자는 최소 하나의 방향족 고리를 포함하는 분자이고, 전형적으로는 5- 혹은 6-멤버 고리이다. 용어 " 방향족"은 이 기술분야에서 이해된 바와 같이 넓게 사용된다. 방향족 고리는 4n+2 파이 전자가 고리상에 비편 재화된 평면 고리(탄소 혹은 헤테로원자의)로서 전형적으로 기술된다. 아릴 기는 한쌍의 탄소 혹은 헤테로원자 를 공유하는 2 이상 융합된 방향족 고리를 포함할 수 있다. 방향족 고리내 최소 하나의 헤테로원자를 갖는 아 릴 기를 "헤테로아릴" 기라 한다. 아릴 기의 대표적인 예로는 벤젠, 알킬벤젠, 피롤, 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 이미다졸, 및 피라진이다. 나프탈렌(융합된 고리 방향족) 및 퀴놀린(융합된 고리 헤테로시클릭 방향족)은 추가 예이다. 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 치로 치환된 알킬기를 의미한다. 가장 일반적으로 알킬기는 추가 치환체를 운반할 수 있고 아릴 기는 본 명세서에서 기술된 바와 같고 전형적인 아릴알킬기는 트리페닐메틸기 혹은 페닐 치환된 메틸기이다. 용어 "알킬아릴"은 메틸 치환된 페닐기에 의해 예 시되는 바와 같이, 하나 이상의 알킬기로 치환된 아릴 기(즉, 파라-메틸페닐기)를 의미한다. 용어 "아릴렌"은 방향족 분자로부터 2개의 수소를 제거함으로써 formally 유래된 2라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 헤테로방향족 분자(헤테로아릴 분자)로부터 2개의 수소 제거에 의해 정규적으로 유래된 2라 디컬을 의미한다. 용어 "에테르 기" 또한 "알콕시알킬"는 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -O-로 대체된 알킬 기를 의미한다. 달 리 언급없는 한, 구체적으로 바람직한 알콕시알킬기는 3-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 6-22개 의 탄소 원자를 갖는 것이다. 에테르 기는 화학식: -[(CH 2 ) a -O-] b -CH 3 의 기를 포함하며, 여기서 a는 1-10이고 b는 1-6인 것이다. 보다 구체적으로, a는 2, 3 혹은 4일 수 있고 b는 1, 2 혹은 3일 수 있다. 용어 "티오에 테르 기" 혹은 "티오알콕시알킬"는 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-로 대체된 알킬 기를 의미한다. 달리 언급없는 한, 구체적으로 바람직한 티오알콕시알킬 기는 3-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 6-22개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 티오알콕시알킬 기는 화학식: -[(CH 2 ) a -S-] b -CH 3 의 기를 포함하며, 여기서 a 는 1-10이고 b는 1-6인 것이다. 용어 티오에테르 또한 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-S-로 대체되거나 (혹은 2가지 인접 -CH 2 - 기가 각각 -S-로 대체된) 알킬기를 의미하는 "디티오알콕시알킬" 기를 포함한다. 달리 언급없는 한, 구체적으 로 바람직한 디티오알콕시알킬 기는 3-30개의 탄소 원자를 갖는 것이고, 보다 바람직하게는 3-22개의 탄소 원 자를 갖는 것이다. 디티오알콕시알킬 기는 화학식: -(CH 2 ) a -S-S-(CH 2 ) b -CH 3 의 기를 포함하며, 여기서 a는 1-15 이고 b는 0-25일 수 있다. 알콕시알킬, 티오알콕시알킬 및 디티오알콕시알킬 기는 기중 하나이상의 탄소가 알 킬 기로 치환함으로써 분지될 수 있다. <113> 용어 "알콕시알킬렌"은 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -O-로 대체된 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 의미하며, 달리 언급되지 않는한, 1-10개의 탄소 원자를 갖거나, 1-6개의 탄소 원자를 갖거나, 혹은 2-4개의 탄소 원자를 갖을 수 있다. 상기 용어는 -CH 2 OCH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - 와 같은 기로 예시되며 보다 일반적으로는 -[(CR" 2 ) a -O-] b -(CR" 2 ) c 이고, 여기서 R"는 수소 혹은 알킬이고, a는 1-10이고, b는 1-6이고 c는 1-10 이상이고, 바람직하게는 a 및 c가 1-4이고 b는 1-3이다. 알콕시알킬렌 기는 예를 들면,

27 알킬 기 치환체로 치환됨으로써 분리될 수 있다. 용어 "티오알콕시알킬렌"는 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-로 대 체되고, 달리 언급되지 않는한, 1-10개의 탄소 원자를 갖거나, 1-6개의 탄소 원자를 갖거나, 혹은 2-4개의 탄 소 원자를 갖는 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사실로된 2라디칼을 의미한다. 상기 용어는 -CH 2 SCH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -와 같은 기로 예시되며, 보다 일반적으로 -[(CR" 2 ) a -S-] b -(CR" 2 ) c 이고, 여 기서 R"는 수소 혹은 알킬이고, a는 1-10이고, b는 1-6이고 c는 1-10이상이고, 바람직하게는 a와 c가 1-4이고 b는 1-3인 것이다. 티오알콕시알킬렌 기는 예를 들면, 알킬 기 치환체로 치환함으로써 분지될 수 있다. 용어 "디티오알콕시알킬렌"은 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-S-로 대체되며, 달리 언급되지 않는 한, 1-10개의 탄소 원 자를 갖거나, 1-6개의 탄소 원자를 갖거나, 혹은 2-4개의 탄소 원자를 갖는 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 의미한다. 상기 용어는 -CH 2 S-SCH 2 -, -CH 2 CH 2 S-SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -S-S-CH 2 CH 2 CH 2 -와 같은 기 로 예시되며, 보다 일반적으로 -(CR" 2 ) a -S-S-(CR" 2 ) c 이고, 여기서 R"는 수소 혹은 알킬이고, a는 1-15이고, c는 1-15 이상이고, 바람직하게는 a와 c가 1-6인 것이다. 디티오알콕시알킬렌 기는 예를 들면, 알킬 기 치환체로 치환함으로써 분리될 수 있다. 바람직한 디티오알콕시알킬렌 기는 하나의 -S-S- 기를 갖는 것이다. <114> 용어 "아미노"는 기 -NH 2 혹은 기 -NR'R'를 의미하며, 여기서 각 R'는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선 택되며, 이들 모두는 R'가 모두 수소가 아닌 한 임의 치환된다. <115> 용어 "아미노알킬", "아미노알케닐" 및 "아미노알키닐"은 하나 이상의 아미노 치환체를 운반하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 의미한다. 이들 용어는 또한 알킬, 알케닐 및 알키닐 기, 각각에 적용되며, 여기서 하나 이상의 -CH 3, -CH 2 -, -CH- 혹은 -CH= 기가 -NR'R'- -NR'-, -N- 혹은 -N=로 대체되며, R'는 상술한 바와 같다. <116> <117> <118> 용어 "아미노아릴"은 하나 이상의 아미노 치환체로 치환된 아릴 기를 의미한다. 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 기는 본 명세서에서 언급된 바와 같이 임의 치환되며, 알킬기의 크기에 따라, 바람직하게는 1-10개의 치환체 기를 갖을 수 있다. 치환된 알킬 기는 1-8개의 치환체, 1-5개의 치환체, 1-3개의 치환체, 및 1 혹은 2개의 치환체를 운반하는 것을 포함한다. 아릴 기는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기 로 임의 치환될 수 있고 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 아릴 기로 임의 치환될 수 있다. 알킬, 알케닐, 알 키닐 및 아릴 기내 특정 탄소 원자상에 특정 치환체의 치환은 결과 치환된 종이 분해 혹은 반응하기에 불안정 하거나 혹은 치환된 종의 합성에 유용한 방법을 제공하지 못할 정도로 단순하므로 불가능한 것으로 이 기술분 야에서 잘 이해되고 있다. 본 발명의 화합물내 기의 치환은 공지된 방법에 의해 혹은 공지된 방법의 손쉬운 채 택에 의해 제조될 수 있는 치환체들만을 포함하여 실질적으로 유용한 수명을 갖는 치환된 화합물을 낳는다. "할로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 본 명세서에서 정의된, 하나 이상의 할라이드 (예를 들면, F -, Cl -, I -, Br - )로 치환된 알킬을 의미하며, 이들은 동일하거나 다를 수 있다. 할로 알킬 기는 모든 수 소가 할라이드로 대체된 과할로겐화일 수 있다. 할로알킬 기는 예를 들면, 1-10개의 할라이드 치환체를 포함할 수 있다. 할로알킬 기는 또한 1-5개의 할라이드를 포함하는 것, 1-3개의 할라이드를 포함하는 것 및 1개의 할 라이드를 포함하는 것을 포함한다. 각각의 할로알킬 기는 실시예에 규명된 바와 같이, 트리플루오로메틸, 펜타 플루오로에틸, 3-플루오로도데실, 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸, 플루오로시클로헥실, 3-브로 모-6-클로로헵틸 등을 포함한다. 할로알킬 기는 플루오로알킬 기 및 퍼플루오로알킬 기를 포함한다. 이와 유사 하게 "할로알케닐" 및 "할로알키닐" 각각은 하나 이상의 할라이드 치환체를 운반하는 알케닐 기 및 알키닐기를 의미한다. 이들 기는 예를 들면 1-10개의 할라이드 치환체를 포함할 수 있다. 이들 기는 또한 1-5개의 할라이 드를 포함하는 것, 1-3개의 할라이드를 포함하는 것 및 1개의 할라이드를 포함하는 것을 포함한다. 각각의 할 로알케닐 및 할로알키닐 기는 실시예에서 규명된 바와 같이, 트리플루오로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 3, 3, 3 -트리플루오로-1, 2-프로펜, 및 트리플루오로프로핀(-C C-CF 3 )을 포함한다. 할로알케닐 및 할로알키닐 기는 플 루오로알케닐 및 퍼플루오로알케닐뿐 아니라 플루오로알키닐 기도 포함한다. <119> "할로아릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할라이드 (예를 들면, F-, Cl-, I-, Br-)에 의해 치환된 본 명세서내에 정의된 바와 같은 아릴 기이며, 이들은 동일하거나 혹은 다를 수 있다. 할로아릴 기는 모든 수소가 할라이드로 대체되는 과할로겐화일 수있다. 아릴 기내 어떠한 하나 이상의 수소는 할라이드 로 대체될 수 있다. 페닐 고리는 예를 들면, 고리 상에 최대 5개의 할로겐 치환체를 갖을 수 있다. 할로아릴

28 기는 1-10개의 할라이드를 갖는 것, 1-5개의 할라이드를 갖는 것, 1-3개의 할라이드를 갖는 것 및 1 혹은 2개 의 할라이드를 갖는 것을 포함한다. 할로아릴 기는 플루오로아릴 기 및 퍼플루오로아릴 기를 포함한다. 각각 의 할로아릴 기는 파라-클로로페닐, 파라-플루오로페닐, 오르소, 오르소-디플루오로페닐, 메타, 파라-디클로로 페닐, 오르소, 오르소, 파라-트리플루오로페닐을 포함한다. <120> <121> <122> <123> <124> <125> <126> <127> <128> "히드록시알킬", "히드록시알케닐" 및 "히드록시알키닐"은 하나 이상의 하이드록사이드(히드록시기)로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 의미한다. 이들 기는 1-10개의 수산화물 치환체를 포함할 수 있다. 이들 기는 1-5개의 수산화물을 포함하는 것, 1-3개의 수산화물을 포함하는 것 및 1 혹은 2개의 수산화물을 포 함한 것을 또한 포함한다. 각각의 "히드록시알킬", "히드록시알케닐" 및 "히드록시알키닐" 기는 많은 다른 것 중에서, 3-히드록시프로필, 2, 3-디히드록시프로필, 2, 4-디히드록시부틸, 3, 4-디히드록시-3-메틸부틸, 4-히 드록시-2,3-부테닐, 2-히드록시-4,5-펜테닐 및 5-히드록시-2,3-펜테닐을 포함한다. "히드록시아릴"은 상술된 바와 같이, 동일하거나 다를 수 있는 하나 이상의 수산화물로 치환된 본 명 세서내에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아릴 기는 어떠한 하나 이상의 수소는 수산화물로 대체될 수 있다. 페닐 고리는 예를 들면, 고리상에 최대 5개의 수산화물 치환체를 갖을 수 있다. 히드록시아릴 기는 1-10개의 수산화물을 갖는 것, 1-5개의 수산화물을 갖는 것, 1-3개의 수산화물을 갖는 것 및 1개 혹은 2개의 수산화물을 갖는 것을 포함한다. 각각의 히드록시아릴 기는 파라-히드록시페닐, 오르소, 오르소-디히드록시페 닐, 메타, 파라-디히드록시페닐, 오르소, 오르소, 파라-트리히드록시페닐을 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 상기 기중 어느 것에 대하여, 상기 기는 반응하기에 불안정하거나 및 /혹은 합성적으로 융합되지 않는 어떠한 치환체 혹은 치환 패턴은 포함하지 않을 것으로 여겨진다. 부가하여, 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 치환으로부터 발생한 모든 입체 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 입체 이성체내 풍부한 라세미 혼합물, 디아스테레오머, 에혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 기술되고 청구 된 바와 같은 본 발명의 범위는 화합물의 라세미 형태뿐 아니라 개별 에난티오머 및 비라세미처 혼합물까지 포 함한다. 바람직한 에난티오머는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성과 재결정을 포함하는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 혹은 본 명세서내에 기술된 방법에 의해 제조된 라세믹 혼합물로부터 분 리될 수 있다. 예를 들면, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, N.Y., 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972)을 참조하라. 본 발명은 일반적으로 상술한 화학식 FX1,의 화합물에 관한 것으로 여기서 화학식 변수 또한 상술한 바와 같다. 본 발명은 나아가 화학식 FX1 의 일 이상의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제 를 치료 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 FX1 의 일 이상의 화합물 단 독 혹은 결합물의 타켓 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스를 조절하기 위한, 용도에 관한 것이다. 본발명은 화 학식 FX1 의 일 이상의 화합물 단독 혹은 화학식 FX1의 화합물외의 일 이상의 화학요법 약제와의 결합물의 용 도에 관한 것이다. 본 발명은 FX1 의 일 이상의 화합물 단독 혹은 화학식 FX1 의 화합물외 일 이상의 화학요법 약제와의 결합물의 암 세포의 성장 및/또는 복분해를 억제하기 위한, 용도에 관한 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리가 임의 치환된 페닐 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포함하는, 포스포네이트 에스테르류를 제공한다. 보다 상세하게, 상기 A, B 및 C 고리는 페 닐 고리 혹은 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 것), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 것)을 운반하는 페닐 고리이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피리딜 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포함하 는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개

29 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피리미딜 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포함 하는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. <129> <130> <131> <132> <133> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피리다질 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포 함하는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피라질 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포 함하는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 X A, X B 혹은 X C 는 할로겐 원자, 히드록사이드 기, 단쇄 알킬 기 혹은 단쇄 알콕사이드 기이다. <134> 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 X A, X B 혹은 X C 는 할로겐 원자, 히드록시기, 단쇄 알킬 기 혹은 단쇄 알콕사이드 기이다. <135> 특정 구현에 의하면, X A, X B 혹은 X C 는 A, B 혹은 C 고리상에 메타 및/또는 파라 위치내에 일 이상의 비-수소 치환체를 나타낸다. <136> 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 비-수소 치환체를 나타낸다. 보다 상세 하게, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환 체를 나타낸다. 보다 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 각각은 파라 고리 위치내 단일 치환체를 나타내 며, 특히 고리상에 메타 위치내 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타 낸다. 보다 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 각각은 메타 고리 위치내 단일 치환체를 나타내고 특히 고 리상에 메타 위치내에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타낸다. <137> <138> 특정 구현에 의하면, n은 0이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, X A, X B 및/또 는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 OH 기를 나타내는 것은 제외한다. <139> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, X A, X B 및/또 는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 알콕사이드 기를 나타내는 것은 제외한다. <140> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, X A, X B 및/또 는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 메톡사이드 혹은 에톡사이드 기를 나타내는 것은 제외한다. <141> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 OH 기를 나타내는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <142> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 알콕사이드 기를 나타내는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <143> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 메톡사이드 혹은

30 에톡사이드 기를 나타내는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <144> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 메틸, 에탈 혹은 프로필 기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 OH기를 갖 는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <145> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 메틸, 에탈 혹은 프로필 기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 알콕사이 드 기를 갖는 포스포네이트 <146> <147> 에스테르는 제외한다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 메틸, 에탈 혹은 프로필 기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 메톡사이 드 혹은 에톡사이드 기를 갖는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <148> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬 기이고, X A, X B 및/또는 X C 각각은 수소인 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <149> 특정 구현에 의하면, OR 2 는 할로겐으로 대체되지 않는다. <150> <151> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 R 1 학식 FX1의 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 R 1 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. 및 R 2 가 에틸 혹은 메틸 기외의 기인, 화 및 R 2 가 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 <152> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 는 수소 이고, R 1 및 R 2 가 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. <153> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 는 수소 이고, R 1 및 R 2 가 에틸 및 메틸 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. <154> FX1의 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 R 1 및 R 2 가 미치환 페닐 기외의 기인, 화학식 <155> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, R 1 기인, 화학식 FX1의 것이다. 및 R 2 가 미치환 페닐 기외의 <156> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 는 수소 이고, R 1 및 R 2 가 미치환 페닐 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. <157> 화학식 FX1의 A, B 및 C 고리 상에 고리 위치는 고리 A에 대하여 예시한 바와 같이, 탄소 원자에 연결 된 결합에 대하여 오르소, 메타 혹은 파라 고리 위치로서 정의한다: <158> <159> 여기서 치환체 X 1 및 X 5 는 오르소 치환체이고, 치환체 X 2 및 X 4 는 메타 치환체 이고, 치환체 X 3 는 파라

31 치환체이다. 주어진 고리상에 치환체의 위치를 디자인하는데 다른 명명예가 사용될 수 있다는 점은 명백할 것 이다. <160> 특정 구현에 의하면, 여기서 X A, X B, 및/또는 X C 는 알킬, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 아민 (-N(R') 2 ), R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, 에테르, 티오에테르, 알케닐, 알키닐로 이루 어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 비-수소 고리 치환체를 나타내며, 여기서 그룹내 탄소 원자는 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 임의 치환된 X A, X B, X C 기일 수 있다. 다른 특정 구현에 의하면, 상기 치환체 그룹중 R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 혹은 헥실 기로부터 선택되고 임의 치환될 수 있다. 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 는 알킬, 알콕사이드, R'-CO-, R'O-CO-, R'O-COO-, 에테르, 알케닐, 및/또는 알키 닐 기 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-수소 고리 치환체를 나타내며, 여기서 R'는 수소 혹은 임의 치환된 알킬 기일 수 있다. 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 X A, X B, 및/또는 X C 치환체의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 하이드록사이드 기로 치환된다. <161> 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 는 불소, 염소, 하이드록사이드, 불소화 알킬, 불소화 알콕시, 불소화 알케닐, 불소화 알키닐, 염소화 알킬, 염소화 알콕시, 염소화 알케닐, 및/또는 염소화 알키닐 기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. <162> 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 는 알킬 기, 알케닐 기 및/또는 알키닐 기로 이루어지는 그룹 으로부터 선택되고 특히 1-6개의 탄소 원자를 갖는 것, 그리고 특히 상기 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기는 일 이상의 하이드록사이드기로 치환된 것이다. <163> 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 는 일 이상의 하이드록사이드 기로 치환된 수소, 하이드록사이 드 및/또는 알킬 기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. <164> 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/ 또는 X C 기는 8 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 기는 10개 이상의 탄소 원자를 포함한다. <165> 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 기는 아민 (-N(R") 2 ), R"CO-, R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, 및 (R") 2 N-COO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R"는 서로 독립적으로, 일 이상의 할로 겐 혹은 히드록시기로 임의 치환된 알킬 기이다. 다른 특정 구현에 의하면, X A, X B, 및/또는 X C 기는 아민 (-N(R") 2 ), R"-CO-, R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, 및 (R") 2 N-COO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여 기서 R"는 서로 독립적으로, 일 이상의 할로겐 혹은 하이드록사이드로 임의 치환된 아릴 기이다. <166> <167> <168> 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 혹은 아릴 기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 알킬 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 혹은 아릴 기이고, 이들은 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 혹은 알콕사이드 기로 임의 치환된다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 동일한 기이다. 다른 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 다른 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 할로겐화 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 불소화 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 불소화 알킬 기이다. 특 정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 -CF 3 분획을 포함하여 이루어지는 불소화 알킬 기이다. <169> 특정 구현에 의하면, 최소 하나의 R 1 혹은 R 2 는 [(-CH 2 ) m -M-R 3 ]이고: <170>

32 <171> 여기서, m은 0 혹은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, R 3 는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 알킬, 알케 닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. R 3 는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 아민 (-N(R") 2 ), R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, 니트로, 시아노, 및/또는 이소시아노 기로 이루어지는 그룹으로부터 선택 된 일 이상의 비-수소 치환체로 임의 치환되며, 여기서 R"는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이드록 사이드, 티올, 니트로, 시아노 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 특정 구현에 의하면, R 3 는 -(CH 2 ) r -COOR 5 기이고, 여기서 r은 1-20 (1-3, 1-6, 1-10, 8-20, 기타)의 정수이고, R 5 은 수소 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. <172> 특정 구현에 의하면, 최소 하나의 R 1 혹은 R 2 는 R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, 혹은 (R') 2 N-COO-로 치환된 알킬 기이고, 여기서 R'는 상술한 바와 같으며 특히 알킬 기이다. 보다 상세하게는, 최소 하나의 R 1 혹 은 R 2 는 R'O-CO-로 치환된 알킬 기이고, 여기서 R'는 수소 혹은 알킬 기이다. <173> <174> 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 메 틸 기외 알킬 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 에틸 기외 알킬 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐, 특히 불소, 혹은 하이드록사이드 기로 임의 치환 된 3-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐, 특히 불소, 혹은 하이드록사이드 기로 임의 치환된 6-10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐, 특히 불소, 혹은 하이드록사이드 기로 임의 치환된 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알 킬 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 하이드록사이드 기로 임의 치환된 분지 알킬기이다. <175> <176> <177> <178> <179> 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐, 특히 불소, 혹은 하나 이상의 하이드록사이드 기 로 임의 치환된 단일 이중결합을 포함하는 알케닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐, 특히 불소, 혹은 하나 이상의 하이드록사이드 기 로 임의 치환된 단일 삼중 결합을 포함하는 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 함께 임의 치환되고 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 혹은 알케닐렌 디 라디칼을 형성한다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 함께 1 혹은 2개의 R'-OCO- 기로 치환된 2개의 탄소 원자 를 갖고, 여기서 R'는 수소 혹은 알킬 기이고, 특히 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 혹은 알케닐 렌 기를 형성한다. 특정 구현에 의하면, 화학식 FX1 내 n은 0이고 다른 구현에 있어서, n은 1이다. 특정 구현에 의하면, R 1 혹은 R 2 중 어느 일종도 뉴클레오시드가 아니거나 혹은 이를 포함하지 않는다. 다른 특정 구현에 의하면, R 1 혹은 R 2 중 어느 일종도 아미노산 혹은 펩타이드가 아니거나 혹은 이를 포함하지 않는다. <180> 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 둘다 메틸 기가 아니다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 둘다 에틸 기 가 아니다. 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 중 일 혹은 2종이 하이드록사이드일 때, R 1 및 R 2 둘다 메틸 일 수 없다. 다른 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 중 일 혹은 2종이 파라-하이드록사이드 치환체, R 1 및 R 2 둘다 메틸일 수 없다. 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 중 일 혹은 2종이 하이드록사이드일 때, R 1 및 R 2 둘다 에틸일 수 없다. 다른 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 중 일 혹은 2종이 파라-하이드록사

33 이드 치환체일 때, R 1 및 R 2 둘다 에틸일 수 없다. <181> <182> 특정 구현에 의하면, Y는 염소이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX2의 화합물을 제공한다: <183> <184> 화학식 FX2 여기서, R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같으며, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX2의 화합물을 제공하며, 여 기서 R 1 및 R 2 는 메틸, 에틸 혹은 프로필 기외의 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐 혹은 하나 이상의 하이드록사이드로 치환된 알킬 기이다. <185> 다른 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX2A의 화합물을 제공한다: <186> <187> <188> 화학식 FX2A 여기서 n은 1-6, 바람직하게는 1-2이고; R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같고 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹 은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이 상의 할로겐 혹은 하나 이상의 하이드록사이드로 치환된 알킬 기이다. 다른 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX2B의 화합물을 제공한다: <189> <190> 화학식 FX2B 여기서, Y는 할로겐, 특히 Cl 혹은 F이고; n은 1-6, 바람직하게는 1-2이고; 그리고 R 1 은 상술한 바와 같고, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특 정 구현에 의하면, R 1 은 하나 이상의 할로겐 혹은 하나 이상의 하이드록사이드로 치환된 알킬 기이다. <191> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공한다:

34 <192> <193> 화학식 FX3 여기서, X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 열거된 기 중 어느 것일 수 있고 R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같다. 특정 구현에 의하면, X 1-3 중 어느 일종 이상은 할로겐, 특히 불소 혹은하이드록사이드이고, 잔부 X 1-3 는 수소이다. 다른 구현에 의하면, 모든 X 1-3 는 할로겐, 특히 불소이거나, 혹은 모든 X 1-3 가 하이드록사이드이다. <194> 다른 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐 혹은 하나 이상의 하 이드록사이드로 치환된 알킬 기이다. <195> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 여기서 R 1 및 R 2 는 알킬 기외의 기이 다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 여기서 R 1 및 R 2 는 메틸 에틸 혹은 프로 필 기외의 기이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 여기서 2 혹은 3종의 X 1, X 2 및 X 3 는 OH, 혹은 알콕시 기외의 기이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 여기서 2 혹은 3종의 X 1, X 2 및 X 3 는 OH, 메톡시 혹은 에톡시 기외의 기이다. 특정 구현에 의하면, 1 혹은 2종 의 X 1-3 는 OH 기이고 나머지 X 1-3 는 수소외의 기이다. 특정 구현에 의하면, 1 혹은 2종의 X 1-3 는 OH 기이고 나머 지 X 1-3 는 할로겐외의 기이다. 특정 구현에 의하면, 1 혹은 2종의 X 1-3 는 OH 기이고 나머지 X 1-3 는 염소외의 기이 다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 모든 X 1-3 는 OH 기 혹은 알콕시 기일 수 있다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 모든 X 1-3 는 OH 기, 메톡시 기 혹은 에톡시 기이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3의 화합물을 제공하며, 여기서 1 혹은 2종의 X 1-3 는 OH, 메톡시 혹은 에톡시 기이고, R 1 및 R 2 는 메틸, 에틸 혹은 프로필 기외의 기이다. <196> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3A의 화합물을 제공한다: <197> <198> 화학식 FX3A 여기서, n은 1-6 혹은 특히 1 혹은 2이고; X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기중 어떠한 것일 수 있고; 그리고 R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같다. 특정 구현에 의하면, 어떠한 하나 이상의 X 1-3 는 할로겐, 특히 불소 혹은 하이드록사이드이고, 나머지 X 1-3 는 수소이다. 다른 구현에 있어서, 모든 X 1-3 는 할로겐, 특히 불소이거나, 혹은 모든 X 1-3 는 하이드록사이드이다. 다른 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상

35 의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 하나 이상의 할로겐 혹은 하나 이상의 하이드록사이드로 치환된 알킬 기이다. <199> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3B의 화합물을 제공한다: <200> <201> 화학식 FX3B 여기서, Y는 할로겐, 특히 염소 혹은 불소이고; n은 0, 1-6, 혹은 특히 0 혹은 1 혹은 2이고; X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술된 기중 어느 것일 수 있고; 그리고 R 1 은 상술한 바와 같다. 특정 구현에 의하면, 어떠한 하 나 이상의 X 1-3 는 할로겐, 특히 불소이거나 하이드록사이드이고, 나머지 X 1-3 는 수소이다. 다른 구현에 있어서, 모든 X 1-3 는 할로겐, 특히 불소이거나, 혹은 모든 X 1-3 는 하이드록사이드이다. 다른 특정 구현에 의하면, R 1 은 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다. 특정 구현에 의 하면, R 1 은 하나 이상의 할로겐 혹은 하나 이상의 하이드록사이드로 치환된 알킬 기이다. <202> 본 발명은 나아가 화학식 FX3D의 포스포네이트 에스테르를 제공한다: <203> <204> 화학식 FX3D 여기서, R, n, R 1, R 2, Y, 아릴 고리 A, B 및 C는 일반적으로 상술한 바와 같거나, 상기 정의한 어떠한 조합이며, 여기서 XA 1-5, XB 1-5, 및 XC 1-5 은 각각 A, B 및 C 고리상에 위치한 치환체들이다. A, B 혹은 C 고리의 구조에 따라, 상기 고리들은 5개 미만의 치환체를 수용할 수 있다. 특정 구현에 의하면, 모든 XA 1-5, XB 1-5, 및 XC 1-5 는 수소일 수 있어 상기 고리는 미치환된다. 상기 A, B 및 C 고리들은 동일하거나 혹은 달리 치환될 수 있 다. 각각의 XA 1-5, XB 1-5, 및 XC 1-5 은 동일하거나 혹은 다른 치환체일 수 있다. 일반적으로, 각각의 XA 1-5, XB 1-5, 및 XC 1-5 은 X A, X B 혹은 X C 기에 대한 상술한 정의중 어떠한 것을 취할 수 있다. 각 고리들은 상기 고리의 구조 에 따라 그리고 특히 치환체를 운반할 수 있는 고리내 탄소 혹은 헤테로원자 수에 따라 1, 2, 3, 4 혹은 5종의 비-수소 치환체를 포함할 수 있다. 바람직하게 치환된 A, B 및 C 고리는 1, 2, 혹은 3종의 치환체를 갖는다. 특정 구현에 있어서, 치환된 A, B 혹은 C 고리는 단일 파라-치환체 (XA 3, XB 3 혹은 XC 3 )를 운반한다. 특정 구현 에 의하면, 1,2 혹은 3종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 는 하이드록사이드 기 혹은 알콕사이드 기일 수 있다. 특정 구현 에 의하면, 1,2 혹은 3종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 는 나머지 XA 1-5, XB 1-5 및 XC 1-5 기가 수소인 하이드록사이드 기 혹

36 은 알콕사이드 기일 수 있다. 특정 구현에 의하면, 1,2 혹은 3종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 는 할로겐일 수 있다. 특 정 구현에 의하면, 1,2, 혹은 3종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 는나머지 XA 1-5, XB 1-5 및 XC 1-5 기가 수소인 할로겐일 수 있다. <205> 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고, 2종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 가 OH이고, 나머지 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 가 할로겐 혹은 탄화수소 기외의 치환체이다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고 2종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 가 OH 기일 때, R 1 및 R 2 는 미치환된 알킬, 아릴알킬 혹은 아릴 기외의 기 및 할로겐, 혹은 탄 화수소 기로 치환된 알킬, 아릴알킬 혹은 아릴 기외의 기이다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0일 때, 모든 3종의 XA 3, XB 3 및 XC 3 는 OH 기이다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고, 2종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 가 OH일 때, OR 2 는 Y로 대체된다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고 2종의 XA 3, XB 3 혹은 XC 3 가 OH일 때, 1종 이상의 A, B 혹은 C 아릴 고리는 하나 이상의 헤테로원자, 특히 하나 이상의 N 원자를 포함 한다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고 XA 3 및 XC 3 는 모두 OH일 때, XA 2 혹은 XA 4 은 어느 것도 할 로겐 혹은 메틸 기가 아니다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고, XA 3 및 XC 3 가 모두 OH일 때, XA 2 혹은 XA 4 는 어느 것도 할로겐 혹은 탄화수소 기가 아니다. 화학식 FX3D의 특정 구현에 의하면, n이 0이고, XA 3 및 XC 3 가 모두 OH일 때, 최소 1종의 XA 1-2, XA 4-5, XB 1-5, XC 1-2, 및 XC 4-5 는 할로겐, 하이드록사이드 혹은 탄화수소 기외의 치환체이다. <206> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX4의 화합물을 제공한다: <207> <208> 화학식 FX4 여기서, X A-C 는 상술한 바와 같고, R'은 분자내 다른 R'와 독립적으로, 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이고, p는 2-6개의 정수이고, p는 바람직하게는 2, 3 혹은 4이다. R'는 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 아민 (-N(R") 2 ), R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, 니트로, 시아노, 및/또 는 이소시아노 기로부터 선택된 기로 임의 치환되고, 여기서 R"는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이 드록사이드, 티올, 니트로, 시아노 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기 이다. 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 R'는 R"O-CO- 기이고, 여기서 R"는 수소 혹은 알킬 기이다. <209> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX4A의 화합물을 제공한다: <210> <211> 화학식 FX4A 여기서, X A-C 는 상술한 바와 같고, R'는 분자내 다른 R'와는 독립적으로, 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이고, p는 2-6의 정수이고, p는 바람직하게는 2, 3 혹은 4이다. R'는 할로 겐, 하이드록사이드, 티올, 아민 (-N(R") 2 ), R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, 니트로, 시아노, 및/또는 이소시아노 기 로부터 선택된 기로 임의 치환되고, 여기서 R"는 서로 독립적으로, 하나 이상의

37 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로, 시아노 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 R'는 R"O-CO- 기이고, 여기서 R"는 수소 혹은 알킬 기이 다. <212> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX5의 화합물을 제공한다: <213> <214> 화학식 FX5 여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같고, m은 0 혹은 1-6의 정수(바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 알킬 렌, 알케닐렌, 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 알콕시알킬, 알콕시알킬렌, 아미노알킬, 아미노알킬렌, 헤테 로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, R 3 는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. R 3 는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 아민 (-N(R") 2 ), R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, 니트로, 시아노, 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환되도록 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 비-수소 치환체로 임의 치환되고, 여기서 R"는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로, 시아노 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 특정 구현에 의하면, R 3 는 -(CH 2 ) r -COOR 5 기이고, r은 1-20 (그중에서 특히 1-3, 1-6, 1-10, 8-20)의 정수이고, R 5 은 수소 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. <215> 다른 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX5A의 화합물을 제공한다: <216> <217> 화학식 FX5A 여기서, X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 바와 같고, n, m, M 및 R 3 는 화학식 FX5내에서 상술한 바와 같 다. <218> 다른 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX5B의 화합물을 제공한다: <219> <220> 화학식 FX5B 여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같고, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 혹은 불소이고, m은 0 혹은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, 그리고 R 3 는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴

38 기이다. R 3 는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 아민 (-N(R") 2 ), R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, 니트로, 시아노, 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환되어 이루어지는 기로부터 선택된 하나 이상 의 비-수소 치환체로 임의 치환되며, 여기서 R"는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티 올, 니트로, 시아노 및/또는 이소시아노 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 특정 구 현에 의하면, R 3 는 -(CH 2 ) r -COOR 5 기이고, 여기서 r은 1-20 (그중에서 특히 1-3, 1-6, 1-10, 8-20)의 정수이고 R 5 은 수소 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. <221> M 2라디칼의 예로는 이에 한정하는 것은 아니나 이중에서 다음을 포함한다: <222> <223> <224> 특정 구현에 의하면, M은 이들중1, 2 혹은 3종이 질소 원자인 5 혹은 6 고리 원자를 갖는 헤테로시클 릭 알킬렌 혹은 헤테로아릴렌이다. 보다 특정 구현에 의하면, M은 1, 2, 3-트리아졸렌 디라디칼 혹은 1, 2, 4 트리아졸렌 디라디칼이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX5C의 화합물을 제공한다: <225> <226> 화학식 FX5C 여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같으며, m은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, R 3 는 1-20개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. R 3 는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사 이드, 티올, 아민 (-N(R") 2 ), R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, 니트로, 시아노, 및/또는 이소시 아노 기로 임의 치환되어 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 비-수소 치환체로 임의 치환되며, 여기

39 서 R"는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로, 시아노 및/또는 이소시아노 기 로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 특정 구현에 의하면, R 3 는 -(CH 2 ) r -COOR 5 기이고, 여 기서 r은 1-20 (그중에서 특히, 1-3, 1-6, 1-10, 8-20)의 정수이고 R 5 은 수소 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. <227> 본 발명은 나아가 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, 혹은 FX5C 중 하나 이상의 화합물 및 결합물과 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제를 치료 유 효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식s FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, 혹은 FX5C 의 하나 이상의 화합물 단독 혹은 결합물의 타겟 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스를 조절하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, 혹은 FX5C 의 하나 이상의 화합물 단독 혹은 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, 혹은 FX5C의 화합물외 일 이상 의 화학요법 약제와의 결합물의 용도에 관한 것이다. <228> <229> <230> <231> <232> <233> 본 발명은 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, 혹은 FX5C 의 일 이상의 화합물 단독 혹은 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, 혹은 FX5C의 일 이상의 화합물외 하나 이상의 화학요법 약제와 결합하여 암 세포의 성장 및/또는 복분해(metathesis)를 억제하기 위한 용도에 관한 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화합물 CX1-CX17 뿐 아니라 CX 20, CX40, RPhos2,및 RPhos4, RPhos5, RPhos6, RPhos7, 및 RPhos8를 포함하는 구조식 1로서 도시된 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 암의 어떠한 타입을 치료하기에 일반적으로 유용하다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 다른 타입의 암 세포에 대하여 효능을 발휘한다. 본 발명의 화합물은 흑색종; 백혈병, 예를 들면, 만 성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML); 림프종; 폐, 신장, 혹 은 뇌 암; CNS 암; 신경아세포종; 고형분 종양 및 혈액 종양; 의 치료에 일반적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 흑색종 세포내에서 특히 효능을 발휘한다. 흑색종 세포는 화학요법 약제에 내성있 는 것으로 일반적으로 공지되어 있으므로 특히 관심있게 된다. 흑색종은 매우 전이성이 높다. 흑색종 세포내 세포사를 유도하는 본 발명의 화합물의 효능은 흑생종과 같은 전이성 암을 치료함에 있어 이들 화합물의 유용 성을 지시하는 것이다. 다음 약어들이 본 명세서내 적용가능하다: TPMP, 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르; IC 50, 활성 레벨 50%에서의 억제농도

40 <234> 구조식 1 <235> <236> <237> 본 발명의 화합물은 싱업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 시약 및 출발 물 질을 이용하여 화학 합성 분야에서 일반적으로 알려진 견지에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법을 사용하 여 합성될 수 있다. 추가적으로 상기 방법들은 미국 특허 제 3,847,866호 및 제3,702, 879호 (모두 Bredereck, Iliopulos and Wieder에 의함) 뿐 아니라 아래 참고문헌에 기술된 바에 따라 공급될 수 있다: Bhattacharya A.K. and Thyagarajan, G. (1981) The Michaelis-Arbuzov Rearrangement, Chem. Rev. 81: ; Hatt, H.H. (1933) The Constitutions of Some Phosphorous Derivatives of triphenylmethane, J. Chem. Soc., ; Iliopulos, M.I. and Wieder, H. Angew, Chemie (1965) 77: ; Lecouvey, M. (2005) Synlett., 3: ; Shermolovich, Yu. G. et al. (1980) J. Gen. Chem. USSR (Engl. Translation) 50(4): : Tetradedron (1997) 53(37): ; Boisselle, P. and Meinhardt N.A. (1962) J. org. Chem. 27(5): ; 및 Anderson, G.W. (1956) J. Am. Chem. Soc. 78: 이들 각 참고문헌들은 전체적 으로 본 명세서내에 편입되어 본 발명의 화합물의 합성을 위한 추가 정보를 제공한다. 특히 다수의 이들 참고 문헌은 Michaelis-Arbuzov 반응내 유용한 포스파이트 출발 물질의 합성에 대하여 상세히 기술하고 있다. 미국 특허 제3,702,879호 및 제3,847,866호는 축합 중합체의 제조에 유용한 것으로 보고된 비스-(p-히 드록시페닐) 알킬포스폰산 디에스테르에 관한 것이다. 미국 특허 제 호 및 제 호는 특정 포스포

41 네이트 에스테르 화합물을 기술할 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다: <238> <239> 여기서 R 1 은 수소, 혹은 할로겐, 예를 들어, Cl, Br, F, 혹은 I, 혹은 알킬의 원자를 나타내고, R 4 는 수소, 혹은 할로겐, 예를 들어, Cl, Br, F, 혹은 I, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 혹은 아릴의 원자 를 나타내고, 이들은 제조 비활성 조건하에 치환체로서 예를 들어, Cl, Br, F, I, 혹은 탄화수소 치환체로 치 환되거나 치환되지 않을 수 있고, 그리고 R 2 및 R 3 는 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴이고, 이들은 제조 비활 성 조건하에 치환체로서 예를 들어, Cl, Br, F, 혹은 I, 혹은 탄화수소 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 개시된 바대로, R 1, R 2, R 3, 및/또는 R 4 가 지방족일 때, 이들은 직쇄- 혹은 분지-쇄일 수 있고, 할로겐과 같은 치환체로 치환되거나 포함할 수 있고; 상기 라디칼 R 1, R 2, R 3, 및 R 4 는 동일하거나 다를 수 있다. 상기 특허는 또한 하기 화학식: <240> <241> 의 디 에스테르가 하기 화학식: <242> <243> 의 화합물과 AlCl 3, ZnCl 2, SnCl 4, TiCl 4, SO 3, 혹은 보론 할라이드와 같은 비-양자성 루이스산의 존재하에 반응 하는 것을 특징으로 하는 상기 식의 디에스테를 제조방법에 관한 것이다. <244> <245> <246> 본 발명은 나아가 구조식 1의 일 이상의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 케리어, 부형제 혹은 희석 제와의 결합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 구조식 1의 일 이 상의 화합물 단독 혹은 결합물을 타겟 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스의 조절에 사용하는 용도에 관한 것이 다. 본 발명은 구조식 1의 일 이상의 화합물 단독 혹은 구조식 1의 화합물외 일 이상의 화학요법 약제와의 결 합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 구조식 1의 일 이상의 화합물 단독 혹은 구조식 1의 화합물외 일 이상 의 화학요법 약제와의 결합물을 암세포의 성장 및/또는 복분해를 억제하는데 사용하는 용도에 관한 것이다. 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 일 이상의 화합물 혹은 상기 일 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여 이루어진다. 특정 구현 에 의하면, 본 명세서내 상기 화합물 및 조성물은 암을 치료하기에 유용하며, 상기 화합물 및 조성물은 암으로 진단된 환자에게 투여된다. 이 기술분야에서 이해된 바와 같이, 주어진 화합물의 치료학적 유효량은 최소 일부, 투여 방식, 공급된 어떠한 케리어 혹은 비히클 (예를 들면, 용액, 에멀젼 등), 구체적인 장애 혹은 질환, 및 화합물이 투여될 개체 특이 (나이, 몸무게, 상태, 성별 등)에 따를 것이다. 상기 투여량 요건은 공 급된 구체적인 조성물, 투여 경로, 나타난 징후의 심각성 및 처치될 구체적인 개체에 따라 "치료학적 유효량" 을 조절할 필요가 있다. 표준 약학적 테스트 절차에서 얻어진 결과에 기초하여, 계획된 활성 화합물의 매일의 투여량은 이 기술분야에서 이해된 바에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 정제 혹은 캡슐과 같은 단위 투여량 형태내일 수 있다. 이같 은 형태내에서, 상기 조성물은 적당량의 활성성분을 함유하는 단위 투여량내에서 세분되고; 상기 단위 투여량 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 포장된 파우더, 바이알, 앰플, 사전 충진된 시린지 혹은 액체 함유

42 사케(sachets)일 수 있다. 상기 단위 투여량 형태는 예를 들면, 캡슐 혹은 정제 그 자체일 수 있으며, 혹은 패 키지 형태내 어떠한 적당한 수의 조성물로 이루어질 수도 있다. <247> <248> <249> <250> <251> <252> <253> <254> <255> <256> 주어진 질환 혹은 장애에 대하여 주어진 환자에게 공급되는 상기 투여량은 넓은 한계내에서 다양할 것 으로, 이 기술분야에서 이해되는 바와 같이 각 특정 경우내 개별 필요량에 따라 조절될 것이다. 투여의 어떠한 적절한 형태는 본 명세서내 방법에서 공급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 그래뉼, 엘릭시르, 팅커(착색), 서스펜션, 시럽 및 에멀젼을 포함하는 경구 투여량 형태내에서 투 여될 수 있다. 경구 투여량 형태는 서방 방출형 혹은 지효 방출 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥 투여, 복강 투여, 피하 투여, 혹은 근육 투여로 투여될 수 있으며, 이들 모두는 약제학적 분야에서 당업자에게 잘 알려진 투여량을 사용한다. 본 발명의 화합물은 적당한 케리어를 사용하여 국소적으로 투여될 수도 있다. 이같은 적용처는 피부함, 특히 흑색종을 처치하기에 특히 적당할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 적절한 비강내 비히클의 국소적인 용도에 의해 비강내 형태로 투여될 수 있 다. 비강내 혹은 기관지내 흡입 혹은 차단을 위하여, 본 발명의 화합물은 수성 혹은 특히 수용액내로 배합될 수 있고 그런다음 에어로졸 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 눈에, 바람직하게는 국소적인 안(opthalmic) 배합물로서 투여될 수 있다. 본 발명 의 화합물은 또한 보존제 및 광유 혹은 액체 라놀린과 같은 적당한 비히클과 결합되어 안 연고를 제공할 수 있 다. 본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장으로 혹은 질내로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성이고, 피부에 비독성인 케리어를 포함하는 경피 패치의 용도를 통해 경피 로 투여되어 피부를 매개로 하여 약제를 배달하게끔하여 혈관내로 시스템적 흡수될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 밀봉 장치를 사용하여 투여될 수도 있다. 다수의 밀봉 장치는 케리어를 갖거나 갖지 않고 활성 성분을 함유하는 반투막 커버 저장기, 혹은 활성성분 함유 매트릭스와 같은 혈관내로 성분을 방출하도록 제조될 수 있다. 다른 밀봉 장치들은 문헌에도 공지되어 있다. 이 기술분야에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 형태로 주어진 질환을 처치하기 위하여 주어진 환자에게 투여될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여는 정맥 투여와 결합될 수 있고 혹은 국소적 으로 투여는 경구 혹은 정맥 투여와 결합될 수 있다. 이같은 경우에 있어서, 일 형태내 적용되는 투여량은 다 른 형태내 투여된 투여량을 감안하여 조정될 수 있다. 본 발명의 치료학적 활성 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 투여의 선택된 경로 및 표준 약제학적 진료에 기초하여 선택된 약제학적 케리어, 부형제 혹은 희석제와 함께 투여될 것이다. 본 발명 의 약제학적 조성물 및 약물은 예를 들면, 본 발명내에 참고문헌으로 편입된 Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)내 언급된 내용와 같은 수용가능한 약제학적 절차에 따르는 것이 바람직하다. 약제학적으로 수용가능한 케리어는 배합물내 다른 성분과 융화가능하고 생물학적으로 수용가능한 케리 어이다. 케리어는 고형분 혹은 액체일 수 있다. 고형분 케리어는 향료 약제, 윤활제, 가용화제, 서스펜딩 약제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제, 바인더, 붕괴정 약제, 혹은 캡슐화 제제로서 작용할 수 있는 일 이상의 인자를 포함할 수 있다. 액체 케리어는 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르을 제조하는데 사용될 수 있 다. 상기 활성 성분은 물 (피로겐프리, 멸균 등과 같은 적당한 순도의), 유기 용매, 이들의 혼합물, 혹은 약제 학적으로 수용가능한 오일 혹은 지방과 같은 약제학적으로 수용가능한 액체 케리어내에서 용해되거나 부유될 수 있다. 상기 액체 케리어는 예를 들면, 가용화제, 에멀션화제, 버퍼, 보존제, 감미제, 향료 약제, 서스펜딩 약제, 농축 약제, 색상, 점도 조절제, 안정화제 혹은 오스모(osmo)-조절제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가 제를 포함할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 혹은 고형분 형태일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 치료 유효량으로 치료 혹은 예방을 필요로 하는 개체에 투여함으로써 포유동물, 특히 인간일 수 있는 환자내 장애, 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 결과로서, 장애, 질환 혹은 일 이상의 징후를 부분적으로 혹은 완전히 완화, 억제, 방지, 개량 및/또는 경감시킬 수 있다. 상기 투여 는 질환 혹은 장애의 주어진 타입에 효과적인 것으로 이 기술분야에서 공지된 어떠한 투여 형태를 포함하며, 적당한 투여량 형태내 투여를 포함하는 것으로 의도되며 나아가 신체내에 활성 화합물 혹은 인자의 등가량을 형성할 수 있는 화합물, 약제학적 수용가능한 염, 용매 화합물의 투여, 혹은 에스테르 단독 혹은 약제학적 수

43 용가능한 케리어내 투여, 혹은 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체 혹은 동족체의 투여를 포함한다. <257> <258> <259> <260> <261> <262> 본 발명은 정확하게는 본 명세서내 다수의 화학식 (예를 들면, FX1 등)에 따른 화합물의 약제학적 유 용한 용매 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 상기 용매 화합물은 제 조공정 도중 발생하거나 혹은 본 발명의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 (수화) 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물은 어떠한 적당한 투여량 형태내, 특히 정제, 캡슐, 알약, 분말, 그래뉼, 엘릭시르, 팅크, 서스펜션, 시럽 및 에멀젼을 포함하는 경구 투여량 형태내로 투여될 수 있다. 경구 투여량 형태는 서방 방출형 혹은 지효 방출형 배합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥내, 복막내, 피하내, 혹은 기관지내 투여될 수 있으며, 모든 사용하는 투여량 형태는 약제학적 분야내 통상의 기술에 따라 잘 알려진 바 와 같다. 약제학적으로 수용가능한 케리어는 배합물내 다른 성분과 융화가능하고 생물학적으로 수용가능한 케리 어이다. 케리어는 고형분 혹은 액체일 수 있다. 고형분 케리어는 향료 약제, 윤활제, 가용화제, 서스펜딩 약제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제, 바인더, 붕괴정 약제, 혹은 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 일 이상의 인자를 포함할 수 있다. 분말에 있어서, 케리어는 미분된 활성 성분과 혼합된 미세 분쇄된 고형분이다. 정제에 있어서, 상기 활성 성분 적절한 비율로 필요한 압축성을 갖는 케리어와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된 다. 상기 파우더 및 정제는 바람직하게는 최대 99%의 활성 성분을 포함한다. 적절한 고형분 케리어는, 예를 들 면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈가, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포 함한다. 액체 케리어는 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 활성 성분은 물 (예를 들어, 피로겐프리, 멸균 등, 적당한 순도의), 유기 용매, 이들의 혼합물, 혹은 약제학적으로 수용가능한 오일 혹은 지방과 같은 약제학적으로 수용가능한 액체 케리어에 용해되거나 부유될 수 있다. 상기 액체 케리어는 예를 들면, 가용화제, 에멀션화제, 버퍼, 보존제, 감미제, 향료 약제, 서스펜딩 약제, 농밀화 약제, 색상, 점도 조절제, 안정화제 혹은 오스모-조절제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가제를 포함할 수 있 다. 경구 및 비경구 투여용 액체 케리어의 적절한 실시예로는 적당한 순도의 물, 수용액 (특히 예를 들어, 셀 룰로오스 유도체, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액와 같은 상술한 첨가제 함유), 알코올류 (예를 들어, 글리콜과 같은 모노하이드릭 알코올 및 폴리하이드릭 알코올 포함) 및 이들의 유도체와 오일류를 포함한다. 비 경구 투여용으로, 상기 케리어는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 케리어류는 비경구 투여용으로 멸균 액체 형태 조성물내에 사용된다. 상기 압압 조성물용 액 체 케리어는 할로겐화 탄화수소 혹은 다른 약제학적으로 수용가능한 압축 불활성 가스일 수 있다. 멸균 용액 혹은 서스펜션의 액체 약제학적 조성물류는 예를 들면, 근육내, 복막내 혹은 피하내 주입에 의해 투여될 수 있 다. 멸균 용액은 또한 정맥으로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 혹은 고형분 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태를 갖을 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 본 발명의 방 법내에서 유용하다. 생체내(in vivo)에서 전환되어 생물학적으로, 약제학적으로 혹은 치료학적 활성 형태를 제 공할 수 있는 본 발명의 화합물은 프로드러그이다. 프로드러그의 다수의 실시예 및 형태들은 이 기술분야에 공 지되어 있다. 프로드러그의 실시예로는 이중에서도, Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), Methodss in Enzymology, Vol. 42, at pp , edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, at pp , 1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); and Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages )내에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 방법에 유용한 화합물로는 본 명세서에 기술된 화학식을 갖는 것 및 약제학적으로-수용가능한 염 및 이들 화합물의 에스테르를 포함한다. 염은 본 명세서내 화학식의 산으로부터 유래된 어떠한 염을 포함하는 것으로 인간 혹은 수의학 적용처내 용도에 대하여 수용가능한 것이다. 약제학적 으로 수용가능한 염은 이 기술분야에서 공지된 바와 같이 제조될 수 있으며, 예를 들면, 약제학적으로-수용가 능한 음이온 및/또는 양이온을 포함하여 이루어질 수 있다. 약제학적으로-수용가능한 양이온으로는 다른 것중 에서도, 알칼리금속 양이온 (예를 들면, Li +, Na +, K + ), 알칼리 토금속 양이온 (예를 들면, Ca 2+, Mg 2+ ), 비-독성

44 + + 중금속 양이온 및 암모늄 (NH 4 )과 치환된 암모늄 (N(R')4 을 포함하며, 여기서 R'는 수소, 알킬, 혹은 치환된 알킬, (즉 메틸, 에틸, 혹은 히드록시에틸을 포함하고 특히, 트리메틸 암모늄, 트리에틸 암모늄, 및 트리에탄 올 암모늄 양이온)을 포함한다. 약제학적으로-수용가능한 음이온으로는 다른 것중에서도, 할라이드류 (예를 들 면, Cl -, Br - ), 술페이트, 아세테이트류 (예를 들면, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트), 아스코르베이트류, 아스파르테이트류, 벤조에이트류, 시트레이트류 및 락테이트를 포함한다. 일 구현에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화합물 및 각 화합물에 대하여 약제학적으로 수용가능한 염 혹은 그 에스테르를 포함하여 이루어지는 치료요법 조성물을 제공하며; 여기서 상기 화합물은 원하는 치료요법 잇점을 수득하기에 효과적인 함량 혹은 결합량으로 조성물내에 포함되게 된다. 본 발명의 상기 치료요법 조성물은 임의로 나아가 이 기술분야에서 공 지된 약제학적으로 수용가능한 케리어를 포함하여 이루어진다. <263> <264> <265> <266> <267> <268> <269> <270> <271> 어떠한 구체적인 이론에 의해 뒷받침되려는 바없이도, 본 발명 관련 믿음 에 대하여 논의되거나 혹은 지지 원리에 대하여 이해될 수 있다. 어떠한 기전적 설명 혹은 가설의 궁극적 정확성과 관계없이, 본 발명의 실시예는 효력있고 유용할 수 있다는 점이 인식되어져 있다. 치환체의 그룹이 본 명세서내에 개시될 때, 상기 그룹 및 이성질체, 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한 모든 부속 그룹의 모든 개별 멤버가 분리하여 개시된 것으로 이해되어진다. 마쿠쉬 그룹 혹은 다른 그 룹이 본 명세서내에 개시될 때, 상기 그룹의 개별 멤버와 그룹 멤버의 모든 결합 및 부속결합물이 개별적으로 게시에 포함된 것으로 의도되어진다. 화합물의 특정 이성질체, 에난티오머 혹은 디아스테레오머가 예를 들어, 화학식 혹은 화합물 명칭으로 본 명세서내에 특정하여 개시되지 않더라도, 각 아이소머 및 에난티오머까지 개 별적으로 혹은 결합하여 포함하는 것으로 의도되어진다. 부가하여, 달리 특정되지 않더라도, 본 명세서내에 게 시된 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 게시에 의해 포함되는 것으로 의도되어진다. 예를 들면, 게시된 분 자내 어떠한 하나 이상의 수소가 듀테륨 혹은 트리튬으로 대체될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 분자의 동위 원소 변위체는 분자 및 화합물에 대한 검정 및 상기 분자 혹은 그 용도 관련 생물학적 연구에 대한 표준으로서 일반적으로 유용하다. 이같은 동위원소 변위체 제조방법은 이 기술분야에서 공지되어 있다. 화합물, 화학 그룹 혹은 화학 분획의 특정 분획은 예시적인 것으로 의도되는 것으로, 따라서 이 기술분야내 당업자라면 동일한 화 합물, 그룹 혹은 분획을 달리 명명할 수도 있다. 본 명세서에 게시된 많은 분자들은 일 이상의 이온화가능한 기 [즉, 양성자가 제거되거나(예를 들면, -COOH) 혹은 부가되거나 (예를 들면, 아민류) 혹은 4원소화될 수 있는(예를 들면, 아민류)기]를 포함한다. 이 들 분자의 모든 가능한 이온 형태 및 그 염은 본 명세서내에 개별적으로 포함된 것으로 의도되어진다. 본 명세 서내 화합물의 염과 관련하여, 이 기술분야의 당업자라면 주어진 적용처에 대하여 본 발명의 염을 제조하기에 적당한 매우 다양한 입수가능한 카운터이온으로부터 선택할 수 있다. 특정 적용처에 있어서, 염을 제조하기 위 하여 주어진 음이온 혹은 양이온의 선택은 염의 증가 혹은 저감된 용해도를 낳을 수 있다. 본 명세서에서 기술되거나 예시된 성분들로된 모든 배합물 혹은 결합물은 달리 언급되지 않는 한, 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 이들 적용처를 통해 언급된 모든 참고문헌, 예를 들면 등록된 특허 혹은 등가물을 포함하는 특허 서류; 특허출원 공개; 미공개 특허 출원; 및 비-특허 문헌 서류 혹은 다른 출처 문헌;들은 전체적으로 참고문 헌으로 편입될 뿐 아니라 개별적으로도 편입될 수 있다. 인용 문헌과 본 출원의 개시물간 어떠한 불일치의 경 우, 본 명세서내 개시가 우선권을 갖는다. 본 명세서내에 제공된 몇몇 참고문헌은 정보, 예를 들어, 출발물질 공급원 관련 명세, 추가 출발 물질, 추가 시약, 추가 합성법, 추가 분석법, 추가 생물학적 물질, 추가 세포 및 추가 용도를 제공하기 위하여 참고문헌으로 편입되어진다. 특정 포스포네이트 화합물을 개시하고 있는 참고문헌들은 다음과 같다: Hornung, H. -D.; Klinkhammer, K. -W.; Schmidt, A. CH-π effect in dinuclear antimony(v) complexes with bridging phosphonato ligands. Main Group Metal Chemistry (1997), 20(3), ; Shi, Min; Okamoto, Yoshiki; Takamuku, Setsuo. Photolysis of diaryl triphenylmethylphosphonates. Bulletin of the Chemical Society of Japan (1990), 63(4), ; Shi, Min; Okamoto, Yoshiki; Takamuku, Setsuo. Photolysis of (triarylmethyl)phosphonic acids and their esters. Bulletin of the Chemical Society of Japan (1990), 63(2), ; <272> Min, Shi; Okamoto, Yoshiki; Takamuku, Setsuo. Photolysis of triphenylmethylphosphonic acid and its

45 dimethyl esters: a novel photochemical generation of dimethoxyphosphinyl(phenyl)carbene by α,αelimination of phenyl groups. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1989), (3), 151-3; <273> <274> <275> Hatt, Harold H. Constitution of some phosphorus derivatives of triphenylmethane. Journal of the Chemical Society (1933), ; Johansson, Tommy; Stawinski, Jacek. Studies on the synthesis of picolylphosphonate diesters. Collection Symposium Series (2002), 5(Chemistry of Nucleic Acid Components), 81-86; Kondo, Akihiro; Obata, Takashi. Electrophotographic photoreceptor containing benzofuran-styryl compound and method of preparing ther compound. Published Japanese Patent application ; <276> Zhou, Yeping; Wroblewski, Andrzej E.; Verkade, John G. Reactions of 4-alkyl-1-trityl-1-phospha-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane cations with bases. and Silicon and the Related Elements (1998), ; Phosphorus, Sulfur <277> <278> <279> <280> <281> <282> <283> <284> <285> <286> <287> Kers, Annika; Stawinski, Jacek; Dembkowski, Leszek; Kraszewski, Adam. Aryl H-phosphonates. 7. Studies on the formation of phosphorus-carbon bond in the reaction of trityl and benzyl halides with dialkyl and diphenyl H-phosphonates. Tetrahedron (1997), 53(37), ; Witt, Dariusz; Rachon, Janusz. Reactivity of the acids of trivalent phosphorus and their derivatives. Part VIII. Reactivity of the >P-O- nucleophiles toward arylmethyl bromide systems. Further evidence for the X-philic substitution/set tandem mechanism. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (1996), ; Shi, Min; Okamoto, Yoshiki; Takamuku, Setsuo. Photolysis of (triarylmethyl)phosphonic acids and their esters. Bulletin of the Chemical Society of Japan (1990), 63(2), ; Gramstad, Thor; Tjessem, Kjell. Studies of hydrogen bonding. Part XXVIII. Hydrogen bond association of phenol with 5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinanes and diethylphosphonates. Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry (1977), B31(5), ; Malatesta, P. Phosphoric acid esters with high anticholinesterase activity. II. Paroxon analogs. Farmaco, Edizione Scientifica (1963), 18(10), ; Arbuzov, A. E.; Chang, Ching-Ling. Reaction of some substituted triarylhalomethanes with salts of dialkyl phosphonates. III. Reaction of crystalline triphenylchloromethane with sodium diethyl phosphonate. Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1963), (11), ; Arbuzov, A. E.; Chang, Ching-Ling. Reaction of some substituted triarylchloro- and -bromo- methanes with salts of dialkyl phosphonates. Doklady Akademii Nauk SSSR (1962), ; Arbuzov, A. E.; Abramov, V. S. Action of halo-substituted ethers on salts of dialkyl phosphites. Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1959), 35-40; and Kopel'tsiv, Yu. A.; Kolesnikov, V. T.; Shermolovich, Yu. G.; Trotsenko, S. I.; Klep, V. Z. Phosphorylation of methylenequinones. IV. Reaction of fuchsone and naphthofuchsone with di- and trialkyl phosphites. Zhurnal Obshchei Khimii (1986), 56(3), ; Shermolovich, Yu. G.; Markovskii, L. N.; Kopel'tsiv, Yu. A.; Kolesnikov, V. T. Reaction of fuchsone with di- and trialkylphosphites. Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 이들 각 참조문헌 은 본 명세서내에 포스포네이트 및 그 합성을 개시하는데 전적으로 편입된다. 상기 참조문헌 중 어느 일종에 개시된 어느 일종 혹은 그 이상의 포스포네이트 화합물은 본 명세서내 어떠한 청구범위에서 제외될 수 있다. 명세서내에 언급된 모든 특허 및 공개는 발명이 속하는 한 이 기술분야에서 숙련된 자의 레벨을 지시 한다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 이 기술분야의 상태를 지시하도록 몇몇 경우 참고로 편입되는 것으 로, 이같은 정보는 필요로 하다면 종래 기술분야에서 특정 구현을 배제(예를 들어, 권리 포기)하도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 청구될 때, 본 명세서내에 개시된 참고문헌내 개시된 특정 화합물을 포함하는

46 종래 기술(특히 인용된 특허 서류내)내 알려진 화합물은 본 발명의 청구범위내에 포함되지 않는 것으로 의도된 다. <288> <289> <290> 어떠한 약어들은 명세서 및/또는 도면의 일부로서 참고문헌으로 편입되어진다. 용어 "포함하여 이루어지는(comprise...)"은 본 명세서내에 사용되는 경우, 인용하는 특징, 정수값, 단계, 혹은 성분의 존재를 구체화하도록 해석되는 것이나 그 이상의 어떠한 특징, 정수, 단계, 성분 혹은 그룹 의 존재 혹은 첨가를 배제하려는 의미는 아니다. 범위가 본 명세서내에 개시되는 경우, 예를 들어, 온도 범위, 시간 범위, 조성물 혹은 농도 범위 혹은 기타 값 범위등의 경우, 모든 중간 범위 및 소 범위뿐 아니라 각 개별 값 또한 주어진 범위내에 포함되며 게시물내에 포함되는 것으로 의도되어진다. 본 발명은 다수의 특정 및 바람직한 실시예 및 기술을 참고로 하여 개시되었다. 그러나, 많은 변동 및 개량이 발명의 사상을 해치지 않는 범위내에서 가능하다는 점이 이해되어야 한다. 본 명세서내에 구체적으로 개시된 것외에 방법, 장치, 장치 요소, 물질, 절차 및 기술이 과도한 실험에 의존함없이 본 명세서내에 넓게 개시됨에 따라 본 발명의 실시예에 적용될 수 있음은 명백할 것이다. 본 명세서에 기술된 것과 등가물의 방법, 장치, 장치 요소, 물질, 절차 및 기술 모두 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 범위가 개시될 때마다 모든 소범위 및 개별값도 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 명세서내 도면내 도시되거나 혹은 예시된 것을 포함 하는 개시된 실시예에 한정되는 것은 아니며, 이는 예시적인 것에 불과한 것이다. <295> <296> 실 시 예 실시예 1. 화합물의 합성 본 발명의 화합물은 트리틸 클로라이드 혹은 브로마이드 및 트리알킬 포스파이트의 반응을 포함하는 Michaelis-Arbuzov 반응에 의해 제조될 수 있다. 다음 구조식 2를 참조하라: <297> <298> <299> 또한, 예를 들면, Chem. Rev. 1981, 81, ; Tetrahedron., Vol. 53, No. 37, , 1997; Hatt; J. Chem. Soc.; 1933; 776; and Shermolovich, Yu. G.; Markovskii, L. N.; Kopel'tsiv, Yu. A.; Kolesnikov, V. T.; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 50; 4; 1980; 를 참조하라. 상기 Michaelis-Arbuzov 반응은 적당한 출발 포스파이트류로 치환된 트리틸 할라이드를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. <300> 다: 하기 도시된 유도체로 예시된 바와 같은 파라-히드록시 유도체는 하기 구조식 3에 의해 합성될 수 있 <301> <302> Shermolovich, Yu. G.; Markovskii, L. N.; Kopel'tsiv, Yu. A.; Kolesnikov, V. T.; JGCHA4; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); EN; 50; 4; 1980; ; ZOKHA4; Zh. Obshch. Khim.; RU; 50; 4; 1980; 를 참조하라

47 <303> <304> 구조식 4: 화합물 RPhos6은 구조식 4내에 예시된 바와 같이 합성되었다: <305> <306> 2개의 페닐 고리를 결합하는 분획이 -CR"' 2 -, -CH 2 -, -NH-, 혹은 -S-인 화합물 RPhos6의 동족체는 출발 물질의 적당한 선택으로 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. <307> <308> 구조식 5: 화합물 CX8 및 CX14는 구조식 5내 도시된 바와 같이 제조되었다: <309> <310> <311> 화합물 CX8 및 CX14는 이 기술분야에서 공지된 기술을 사용하여 분리 및 정제되었다. 디-히드록시 유도체 (하기 도시됨)는 Iliopulos and Wieder; Angew. Chem.; 77; 1965; 618내 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. <312> <313> <314> <315> 도 1 내지 4에 도시된 바와 같은 실시예는 포스파이트류를 포함하는 출발 물질 및 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로서 유용한 포스파이트류는 이 기술분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 특히 그 구체적인 실시예가 도 1-4에 제공되었다. 실시예 2. 활성, 세포사멸 특성 및 독성에 대한 스크리닝. 단일 혹은 다중-중층 시스템은 암 세포내 아폽토시스를 선택적으로 유도하는 화합물을 식별하는데 사 용될 수 있다. 첫째, 모든 화합물을 선택된 농도, 예를 들면, 100 μm에서 HL-60 (백혈병) 및 U-937 (림프종) 와 같은 일 이상의 암 세포주내 치사를 유도하는 능력에 대하여 고속처리 방식으로 스크리닝할 수 있다. 그런 다음 일 이상의 세포 주내 세포독성을 발휘하는 분자에 대하여 세포사멸 대 괴저성 특성에 대하여 평가하였다

48 아폽토시스를 유도하는 화합물은 비-암성 세포, 예를 들면, 백혈구에 대한 독성을 갖을 수 있다. 잠재적 화합 물은 재합성되고, 정제되고, 일 이상의 세포주, 세포 혹은 조직의 맥락에서 IC 50 값을 측정하도록 다중 농도에 서 테스트하였다. <316> <317> <318> <319> 테스트 화합물로부터 관찰된 치사가 아폽토시스 혹은 괴사로 인한 것인지에 대하여 추가 실험을 수행 할 수 있다. 테스트 화합물에 노출된 세포를 캐스파제-3 활성의 강한 유도를 포함하는 세포사멸 세포사의 일 혹은 다수의 특질을 유체 세포측정법, 혹은 다른 견지에서 검정으로서 세포사멸-특이 염료 JC-9로 염색하여 조 사하였다. JC-9는 미토콘드리아 탈분극에 대한 민감한 해독을 제공하며, 이같은 종류의 염료는 아폽토시스를 정량화하도록 통상 제조되는 것 (Cossarizza, A.; Salvioli, S. Methods 세포 Biol. 2001, 63, )으로 이해되어진다. 아폽토시스의 증거는 예를 들면 현미경을 사용하여 막 수포와 세포 수축을 관찰함으로써, 현미 경에 의해 제공될 수 있다. 테스트 화합물의 비-암성 백혈구가 아닌 암성 백혈구에 대한 민감도가 조사되었다. 이같은 실험을 위 하여, 안락사시킨 마우스로부터 비장을 수득하고, 비장 림프구를 분리하였다. 마우스의 비장 림프구는 통상적 으로 제조되어 단쇄 분자의 독성을 평가하였다. 예를 들면, (a) Prater, M. R.; Gogal, R. M.; Blaylock, B. L.; Longstreth, J.; Holladay, S. D. Food Chem. Toxicol. 2002, 40, (b) Blake, C. A.; Nair-Menon, J. U.; Campbell, G. T. Endocrine 1997, 6, (c) Yamaura, K.; Ogawa, K.; Yonekawa, T.; Nakamura, T.; Yano, S.; Ueno, K. Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, (d) Li, Q.; Hirata, Y.; Piao, S.; Minami, M. Toxicology 2000, 150, 를 참조하라. 그런 다음 T-세포를 자극하고 콘카나발린 A의 첨가에 의해 성장시켰다. 예를 들면, T-세포를 불균일 비장림프구 혼합물로부터 정제하고, 자극하여 콘카 나발린 A로 성장시키고, 선택된 농도의 테스트 화합물 (예를 들면, μm)의 존재 혹은 부재하에 72시간 후 치사에 대하여 평가하였다. 따라서, 본 발명자들은 암성 백혈구내 아폽토시스를 선택적으로 유도하지만 비-암성 백혈구에 대하여는 비독성인 단쇄 분자를 확인할 수 있었다. 실시예 3. 생물학적 검증 일반적인 세포 배양 조건: U-937 및 HL-60 세포 주를 10% FBS가 보충된 RPMI 1640내에서 성장시키고, 37 O C 에서 5% CO 2, 95% 공기 분위기하에 배양시키고, 예를 들면, 2-3일마다 필요한 만큼씩 분리하였다. ATCC 에 따르면, U-937은 단핵세포 조직을 갖는 조직구 림프종 조직의 인간 세포주이다. Sundstrom C, Nilsson K, Int. J. Cancer 17: , 1976를 참조하라. 또한 ATCC에 따르면, HL-60는 골수 형태를 갖는 말초혈관, 혈 액암, 및 급성 전골수성 백혈병로서 기술된 조직 타입의 인간 세포주이다. Gallagher R, et al., Blood 54: , 1979를 참조하라. <320> <321> <322> <323> <324> 테스트 화합물상에서 고속처리 세포사 검정 I: 세포 배양물로부터 U-937 및 HL-60 세포를 250 x g에서 5분간 원심분리하여 수득하였다. 그런 다음 세 포를 RPMI % FBS내에 재부유하고, 혈구 계산기를 사용하여 계수하고, 20,000 세포가 96-웰 편평한 바 닥 마이크로타이터 플레이트 (Fisher, Chicago IL)의 각 웰 내로 시드되도록 희석시켰다. 그런 다음 배지를 첨 가하여 각 웰의 총 부피가 100 μl가 되도록 하였다. 테스트 화합물을 화합물 0.2 μl를 운반하는 96-핀 운반 장치 (V & P Scientific, San Diego CA)를 사용하여 웰 내로 운반하였다. 상기 화합물을 100% EtOH내 50 mm 모액 용액으로 만들고, 일 운반에 최종 농도 100 microm을 부여하였다. 대조군으로는 EtOH 단독(화합물 미함 유)을 세포 함유 웰 내로 핀-운반시켜 수행하였다. 상기 세포는 화합물로 24시간동안 배양한 다음 세포사를 정 량화하였다. 이같은 정량화는 MTS/PMS 세포타이터 96 세포 증식 검정 시약 (Promega, Madison WI) 20 microl을 각 웰내에 첨가하여 수행하였으며; 상기 시약은 3-(4,5-디메틸thi아졸-2-yl)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2- (4 -술포페닐)-2H-테트라아졸륨, 분자내 염 (MTS), 및 전자 커플링제, 페나진 메트로술페이트 (PMS)이었다. Promega Technical Bulletin TB169, April, 2005을 참조하라. 상기 플레이트를 37 O C에서 대략 1시간동안 칼라 생성물이 형성될 때까지 배양시켰으며, 그런 다음 흡 광도를 Spectra Max Plus 384 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale CA)를 사용하여 490nm에서 측정 하였다. 테스트 화합물에 대한 IC 50 값 측정: 세포 배양물로부터 U-937 및 HL-60 세포를 250 x g에서 5분간 원심분리하여 수득하였다. 그런 다음 세

49 포를 RPMI % FBS내에 재부유시키고, 혈구계산기를 사용하여 계수하고 10,000 세포가 Corning 96-웰 편편한 바닥 마이크로타이터 플레이트(Fisher, Chicago IL)의 각 웰내로 시드되도록 희석시켰다. 그런 다음 배 지를 첨가하여 각 웰의 총 부피가 100 μl가 되도록 하였다. 각 화합물을 칭량한 다음 EtOH로 희석시켜 100 mm 모액 용액을 제조하였다. 상기 화합물을 9가지 이상 다른 농도에서 EtOH 1 μl내에 첨가하였다. 72시간 배양 (5% CO 2, 95% 공기 분위기내 37 O C)한 다음, 각 웰에 MTS/PMS 세포타이터 96 세포 증식 검정 시약 (Promega, Madison WI)를 20 μl씩 첨가하고 세포사를 정량화하였다. 상기 플레이트를 37 O C에서 칼라 생성물이 형성될 때 까지 대략 1시간동안 배양한 다음 Spectra Max Plus 384 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale CA) 를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 50% 세포사를 일으키는 농도로서 IC 50 값을 취하였다. <325> <326> 캐스파제-3 활성 검정: 캐스파제-3유사 프로테아제 활성 함량은 세포 용해물에 의해 분당 분열된 Ac-DEVD-pNA (N- 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp p-니트로아닐리드)의 함량에 의해 결정될 수 있다. 이를 달성하기 위하여, 테스트 화 합물 100 microm을 수확전 72, 48, 36, 24, 12 및 0 시간에서 10 x 10 6 U-937 세포/mL 50 ml를 함유하는 세포 배양 플라스크에 첨가하였다. 세포를 원심분리에 의해 수확한 다음 계수하고, RPMI 1640 배지로 희석시켜 4 x 10 6 세포/mL의 농도가 되도록 하였다. 희석시킨 세포 100 μl를 96-웰 플레이트의 웰내에 4회 첨가하였다. 상 기 플레이트를 그런 다음 1000 x g에서 5분간 교반하고 세포를 펠릿화하였다. 상기 세포를 PBS (137 mm NaCl, 2.7 mm KCl, 4.3 mm Na 2 HPO 4, 1.4 mm KH 2 PO 4, ph 7.4) 100μl로 수세하고 얼음 냉각 캐스파제 검정 버퍼 (50mM HEPES, 100mM NaCl, 10mM DTT, 0.1mM EDTA, 0.1% CHAPS 및 10% 글리세롤, ph 7.4) 150 μl내에 재부유시켰다. 그런 다음 각 웰에 초음파를 쐬어 세포를 용해시켰다. 세포 용해물 90 μl를 각 웰로부터 새로운 플레이트로 운 반하였다. 캐스파제 검정 버퍼를 웰에 대조군으로서 첨가하였다. Ac-DEVD-pNA (Sigma, St. Louis MO)를 각 웰 에 첨가하여 최종 농도 200 μm가 되도록 하였다. 그런 다음 상기 플레이트를 Spectra Max Plus 384 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale CA)내에서 2시간동안 405 nm에서 2분마다 판독하였다. 각 화합물의 선 형 부분중 경사도를 측정하고 대조 웰내 배양기의 어떠한 분열을 가감하였다. Ac-DEVD-pNA 분리된 함량(pmol/min)을 계산하고 플롯화하였다. <327> <328> 유체 세포측정법에 의한 미토콘드리아 탈분극 분석: 미토콘드리아 막의 탈분극은 JC-9 염료 (Molecular Probes, Eugren or)에 의해 방출되는 형광에 의해 평가될 수 있다. EtOH 1μl내 테스트 화합물 100 μm 혹은 10 μm 에토포사이드를 10 x 10 6 U-937 세포/mL 50 ml 함유 세포 배양 플라스크에 첨가하였다. 72 시간동안 성장시킨 다음 (5% CO 2, 95% 공기 분위기내 37 O C 하에), 세포를 원심분리에 의해 수확하고 계수하고 RPMI 1640 배지내 1 x 10 6 세포/mL까지 희석시켰다. JC-9 염 료 10 microg을 1 ml내 1 x 10 6 세포에 첨가하고 실온에서 10분간 배양시켰다. 상기 세포를 PBS로 2회 수세하 고 최종 부피 500 μl PBS내로 재부유시켰다. 각 세포의 형광 세기는 유체 세포측정법에 의해 525nm (채널 1 그 린)에서 그리고 675nm (채널 4 레드)에서 측정하였다. 50,000 세포를 각 실험에서 분석하엿다. 그런 다음 얻 어진 데이터를 Summit 소프트웨어 (Cytomation, Fort Collins CO)를 사용하여 분석하고 상부 좌측 영역내 생존 가능한 세포 수를 계측하였다. <329> <330> <331> 비장 림프구 독성 검정: 비장 림프구를 7개월령 수컷 C57Black/6 마우스의 비장으로부터 분리하고 1 ml RPMI % FBS microg/ml 콘카나발린 A내에 부유시켰다. 이들 세포를 계수하고 희석시켜 2.5 x 10 5 세포가 배지 총 200 μl 함유 각 웰내에 시드되도록 하였다. EtOH 1 μl내에 다수 농도의 테스트 화합물을 첨가한 다음 플레이트를 72시 간동안 5% CO 2, 95% 공기 분위기하에 37 O C에서 배양시켰다. EtOH 1 μl를 첨가하여 대조 웰을 분리하였다. 72 시간 배양 후, MTS/PMS 세포타이터 96 세포 증식 검정 시약 (Promega, Madison WI) 20 μl를 각 웰에 첨가하였 다. 상기 플레이트를 칼라 생성물이 형성될 때까지 대략 2시간동안 37 O C 에서 배양시킨 다음, 흡광도를 Spectra Max Plus 384 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale CA)내에서 490 nm하에 측정하였다

50 <332> <333> T-세포 분리 및 독성 검정: 비장 림프구를 3-월령 나이든 수컷 C57Black/6 마우스의 비장으로부터 분리하고 1mL RPMI % FBS내에 부유시켰다. 마우스 적혈구 용해 킷트 및 마우스 T 세포 풍부 컬럼 (R & D Systems, Minneapolis MN) 을 사용하여 T세포가 매우 풍부한 적혈구를 선택적으로 용해시켰다. FITC 라벨된 항-TCR 항체는 전- 및 후-컬 럼 샘플내 T 세포의 순도를 측정하는데 사용되었다. 상기 T 세포는 총 세포 개체군중 대략 35%-90% 풍부하였다. 그런 다음 정제된 T 세포를 계수하고 희석하여 2.5 x 10 5 세포가 배지 200 μl를 함유하는 96-웰 플 레이트의 각 웰내로 시드하도록 하였다. 이들 세포는 자극하여 성장시키거나(2.5 microg/ml 농도로 ConA의 첨 가에 의해) 혹은 미처리로 남겨두었다. 1 μl의 EtOH내 다수 농도의 테스트 화합물 혹은 대조군으로서 1 μl의 EtOH를 첨가하고 플레이트를 72시간동안 5% CO 2, 95% 공기 분위기내에서 37 O C하에 배양시켰다. 72시간 배양후, 200 μl의 세포를 300 μl PBS내에 희석시켰다. 그럼다음 프로피움 요오다이드를 1microg/mL 농도로 첨가하였다. 그런 다음 세포를 실온에서 5분간 배양하고 유체 세포측정법으로 분석하였다. 각 세포의 형광 세기를 620 nm (채널 3)에서 측정하고 최소 50,000 세포를 각 실험에서 분석하였다. 그런 다음 상기 데이터를 Summit 소프트 웨어 (Cytomation, Fort Collins CO)를 사용하여 분석하고 생존가능한 세포수를 측정하였다. 비-콘카나발린로 자극한 T 세포를 또한 테스트 화합물로 처리하고, 이들 샘플내 생존가능한 세포를 PI 염색 (상술됨)에 의해 측 정하였다. FITC 라벨화된 항-TCR 항체는 정제 전후 T세포의 순도를 측정하는데 사용되었다. <334> <335> <336> <337> <338> <339> <340> <341> 현미경 검사: 세포 배양물로부터 U-937 세포를 250 x g 에서 5분간 원심분리하여 수득하였다. 세포를 RPMI % FBS내에서 재부유하고, 혈구계산기를 사용하여 계수하고 20,000 세포가 96-웰 플레이트의 각 웰내에 시드 되도록 희석시켰다. 그런 다음 배지를 첨가하여 각 웰의 총 부피가 100μl이 되도록 하였다. 테스트 화합물을 첨가하여 최종 농도 100μl이 되도록 하였다. 세포 사진은 Carl Zeiss 공초점 현미경 (Carl Zeiss, Thornwood NY)을 사용하여 다수의 시간대에 찍을 수 있다. 실시예 4. 흑생종 세포내 치사를 잠재적으로 유도하는 소분자 확인 대다수 암의 공통 특징은 자연적 세포사 프로세스를 피하는 능력에 있다. 건강한 세포는 아폽토시스, 혹은 프로그램 세포사에 대한 기전을 빈틈없이 조절할 수 있지만, 암성 세포는 이들 경로를 방해하고 불멸을 달성하는 다중 수단을 종종 갖는다. 실제, 세포사멸 캐스캐이드에 있어 실재적으로 모든 포인트는 DNA 손상을 감지하는 p53 종양 억제자로부터 암에 의해 정복되었으며, 세포사멸 프로그램을 정규적으로 실행하는 캐스파제 에 대하여 인간 암 50% 이상을 불활성화시키고 특정 환경하에 돌연변이되었다. 따라서, 많은 항암 처치의 목표 는 적절한 아폽토시스및 세포사멸 세포사를 유도함으로써 현저한 수의 항암제 기능을 복구하려는데 있다. 세포 주기는 4상, G1, S (DNA 합성), G2, 및 M (유사분열)으로 나뉘어진다. 항암제는 전형적으로, 그 DNA를 신속하게 복제하고 분열하는 암 세포의 성향을 타겟으로 하며, 따라서 세포 주기중 합성 (S) 혹은 유사 분열 (M) 상내 세포 성장을 저지하게 된다. 일예로, 시스플라틴, 독소루비신, 및 시클로포스파미드는 DNA 손상 및 S 상 저지를 유도하는데 반해, 에토포사이드, 탁솔, 및 콜히친 모두는 유사분열에 영향을 미치는 작동을 타 겟으로 하며 궁극적으로는 G2/M 저지를 낳는다. 현재, 암 치사중 75%가 상피 암에 기인한 것이다; 이들 암 형태중 촉진된 악성 흑생종과 같은 몇몇은 대부분 치료불가하다. 흑색종의 치사율은 통상의 항암제에 의해 유도된 세포사멸 치사의 기전에 대하여 악성 흑색종의 고유 내성에 기인한 것이다. 전이된 흑색종에 대한 5년 생존율은 6-10달 평균 생존율 대비 5% 미만이 다. 화학용버의 흑색종에 대한 민감성 부족은 잘 보고되어져있다. 탁솔, 시스플라틴, 에토포사이드, 독소루비 신 및 기타 다수와 같은 통상의 항암제는 대개 임상 실험에 효능을 보이지 않으며, 심지어 인기있는 결합 요법 도 흑색종 환자에게는 덜 이득을 제공하는 편이다. 이같은 임상적 효능 부족은 흑색종 세포 주에 대한 약제를 테스트한 시험관내(in vitro) 연구에 의해 지지되고 있다. 실제, 단지 하나의 단일-통일 약제, 다카바진 (DTIC)은 흑색종의 치료를 위하여 FDA에 의해 승인되었으며, 상기 약제는 단지 2%의 환자에서만 완전한 경감을 제공한다. 따라서, 통상의 항암제가 전이된 흑색종의 처치시 효과없는 것으로 판명되었으므로, 이들 세포를 효 과적으로 치사시키고 비-표준 항암 기전을 통하여 작용하는 화합물에 대한 필요성이 절실한 실정이다. 흑색종 에 대한 수명 위험이 증가함에 따라 이와 관련하여 몇몇 긴급성이 피요시되며 현재 75내 1로 추정된다. 태양에 대한 유해 효과로부터 보호제로서의 자체 역할에 있어, 멜라닌 형성세포는 효력있는 DNA 손상

51 제제인 UV 광으로 폭격을 받았다. 따라서, 흑색종 세포가 복사 및 알킬화 약제와 같은 DNA 합성 및 복제를 타 겟으로 하는 치료요법에 예민하게 내성이 있다는 것은 그다지 놀라운 것은 아닌 것으로; 실제, 몇몇 증거상, 이같은 처치는 흑생종 세포를 치사 대신 증식으로 유도하는 것을 확인하였다.세포사멸 및 세포 검사점 단백질 의 시험은 흑색종 세포가 세포사를 어떻게 피해서 증식을 계속하는지에 대하여 조사해왔다. 특정 흑색종은 메 틸화-불활성화 Apaf-1 신호 복합체, 및/또는 캐스파제-억제 생존 단백질의 상향 제어를 갖는다. 부가하여, 흑 생종 세포내 통상의 염색체 결함은 9p21 영역내 삭제이고, 그 결과, p16ink4a 단백질의 제거를 통한 G1/S 검사 점의 불활성화를 낳는다. <342> <343> <344> 말기 흑색종 암에 대한 불량한 장기간 생존 전망과 부족한 유효 처치에 따라, 본 발명자들인 발견한 화합물은 중요한 화학요법 약제를 제공할 수 있고 나아가 흑생종 및 다른 암의 결합에도 사용가능할 수 있다. 본 명세서에 기술된 다수의 화합물들이 합성되고 상술한 고-처리량 세포사 검정 I을 통한 암세포내 세 포사의 유도와 연관된 활성에 대하여 시험되었다. 상기 세포 주 UACC-62는 흑색종 세포주 (공급원 국립암센터; 예를 들면, Plowman J., 1995, Cancer Res. 55(4): 를 참조하라)의 실시예로서 사용되었다. 화합물 CX1-CX17은 시험되고 UACC-62 세포에 노출시 IC 50 값이 측정되었다; 하기표 1을 참조하라. 서브마이크로몰 범위내 효능이 있는 다수의 화합물이 확인되었다. 표 1 <345> 화합물 72시간에서 IC 50 (μm) CX CX CX CX CX CX CX7 2.3 CX8 2.5 CX CX CX CX CX , 13.8 CX CX CX CX17 51 <346> <347> 화합물 CX1-CX17의 구조를 구조식 1에 기재하였다. 화합물 CX5는 다수의 암 타입을 나타내는 다중 세포주내 치사를 유도하는 활성에 대하여 동일한 고-처 리량 세포사 검정 I을 사용하여 추가 시험하였다. 이들 TPMP 화합물은 암성 세포의 범위에 상당한 효능을 갖는 것으로 입증되었다. 하기표 2를 참조하라. 참고로, 표 2는 다수의 암 타입을 나타내는 다중 세포주내 시험 화합 물 CX5(디에틸 유도체)의 결과를 정리한 것이다. 표 2 <348> 세포주 암 타입 디에틸 TPMP IC 50 (μm) B16-F10 흑색종 (마우스) 0.81 MDA-MB-231 흑색종 (인간) 1.09 UACC-62 흑색종 (인간) 0.67 SK-MEL-5 흑색종 (인간) 3.39 CRL-1782 흑색종 (인간)

52 U-937 림프종 (인간) HL-60 백혈병 (인간) K562 백혈병 (CML, 인간) 3.27 NCI-H226 폐 (인간) 6.56 Hs578t 유방 (인간) ACHN 신장 (인간) 9.69 SK-N-SH 신경아종 (인간) 1.80 <349> <350> 실시예 5: 세포사의 유도 효능에 대한 추가 검정 구조식 6은 본 발명의 전형적인 화합물에 대하여 특정 흑색종 세포주내 세포사의 유도에 대한 IC 50 값을 보고한 것이다. 세포사는 술포르호다민 B 검정(V. Vichai and K. Kirtikara (2006) Nature Protocols Vol. 1(3): )을 사용하여 세포 세기를 72시간후 측정함으로써 평가되었다. 구조식 6내 주어진 구조식 하단에 열거된 값들은 UACC-62 및 SK-MEL-5 흑색종 세포주에 대한 화합물의 효능에 대한 값의 범위를 나타낸 것이다. <351> 구조식 6: 흑색종 세포내 세포사 <352>

53 <353> 구조식 6 (계속됨) <354> <355> <356> 세포사를 평가하기 위한 술포르호다민 B 검정은 다음과 같이 수행되었다: 세포 (RPMI1640 배지 198uL내 3000)을 96 웰 플레이트의 각 웰내로 피펫팅하였다. 200 proof 에탄올 (일련의 희석에 의해 수득됨)내 화합물 모액 용액(10mM, 5mM, 1mM, 0.5mM, 0.1mM, 0.05mM, 0.01mM, 0.005mM, 0.001mM, mM, mM, mM)중 2microliter를 플레이트에 3회 첨가하여 다음과 같은 최종 농도를 수득하였 다: 100microM, 50microM, 10microM, 5microM, 1microM, 0.5microM, 0.1microM, 0.05microM, 0.01microM, 0.005microM, 0.001microM, microM. 상기 플레이트는 37 o C에서 5% CO 2 배양기내에서 72시간동안 배양시 켰다. <357> 배지를 상기 플레이트로부터 제거되고 각 웰을 PBS 200microL로 온화하게 수세시켰다. 냉각 10 % 트리 클로로아세트산(200microL)을 첨가하고 플레이트를 1시간동안 4 o C 냉장고내에 재치시켰다. 상기 트리클로로아 세트산을 제거하고 플레이트를 200uL 탈이온수 (5회)로 수세하였다. 1% 아세트산내 술포르호다민 B 소디움 염 (200microL of 0.4 %)을 첨가하고 상기 실온에서 30분간 재치시켰다. 그런 다음 상기 플레이트를 1% 아세트산 으로 (5회) 수세하였다. 미완충 트리스 염(200uL, 0mM)을 첨가하고 상기 플레이트를 30분 후 흡광도 플레이트 판독기 상에서 510nm에서 판독하였다. <358> 산업상 이용 가능성 본 발명은 다수의 특정 및 바람직한 실시예 및 기술을 참고로 하여 개시되었다. 그러나, 많은 변동 및 개량이 발명의 사상을 해치지 않는 범위내에서 가능하다는 점이 이해되어야 한다. 본 명세서내에 구체적으로 개시된 것외에 방법, 장치, 장치 요소, 물질, 절차 및 기술이 과도한 실험에 의존함없이 본 명세서내에 넓게 개시됨에 따라 본 발명의 실시예, 예를 들면, 예시된 것외에 다른 출발 물질, 생물학적 물질, 시약, 합성방법, 정제방법, 분석방법, 검정 방법, 및 생물학적 방법 에 적용될 수 있음은 명백할 것이다. 본 명세서에 기술된 것과 등가물(예를 들면, 조성물, 방법, 장치, 장치 요소, 물질, 절차 및 기술 등)이 모두 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 범위가 개시될 때마다 모든 소범위 및 개별값도 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 명세

54 서내 도면내 도시되거나 혹은 예시된 것을 포함하는 개시된 실시예에 한정되는 것은 아니며, 이는 예시적인 것 에 불과한 것이다. 용어 및 표현들은 기술서의 관점에서 사용된 것으로 이에 한정되는 것은 아니고, 도시되고 기술된 등가물의 용어 및 표현을 배제하려는 것은 아니나, 청구된 본 발명의 사상 범위내에서 가능한 다른 개 질이 가능한 것으로 인지된다. 따라서, 본 발명이 실시예, 바람직한 구현 및 임의의 특질에 의해 특히 개시되 지 않았다 하더라도, 본 명세서내 개념의 개질 및 변동은 이 기술분야에서 숙련된 자에 의해 재분류될 수 있으 며, 이같은 개질 및 변동은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 범위내에 있는 것으로 간주되어질 것이다. <291> <292> <293> 도면의 간단한 설명 도 1은 CX1, CX2, 및 CX4와 같은 특정 잠재력있는 TPMP 화합물을 합성하는데 사용할 수 있는 구조식을 포함하는 화합물에 대한 합성 방법을 예시한 도면이다. 도 2는 다수의 히드록시 유도체를 합성하기 위한 구조식을 포함하는, 화합물에 대한 합성 방법을 예시 한 도면이다. 도 3은 나아가 TPMP 유도체에 대한 구조식을 포함하는 합성 방법을 예시한 도면이다. <294> 면이다. 도 4는 나아가 파라-트리히드록시 TPMP 유도체에 대한 구조식을 포함하는 추가 합성 방법을 예시한 도 도면 도면1-54 -

55 도면2 도면3-55 -

56 도면4-56 -