중독성 약물의 보상 기억과 PKMzeta 에 속하는 의 아형 들 중의 하나이다 는 크게 조절부위 와 촉매부위 - 로 구성되어 있는데 조절부위는 이차 전령자 와 결합할 수 있는 반면 촉매부위는 기질 - 과 결합할 수 있다 한편 조절부위는 유사기질 - 을 가지고 있음으로

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찬우 허
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1 종 설 대한정신약물학회지 2012;23:83-87 pissn / eissn online ML Comm 중독성 약물에 대한 보상 기억에서 PKMzeta의 역할 송 민 지 김 정 훈 연세대학교 의과대학 생리학교실, BK21 의과학사업단 The Role of PKMzeta in Drug Reward Memory Min Ji Song, BS and Jeong-Hoon Kim, PhD Department of Physiology, Brain Korea 21 Project for Medical Sciences, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Drug addiction is a chronic brain disease with a high incidence of relapse. Environmental cues that previously and repeatedly associated with drugs of abuse easily evoke relapse to addicts even after long period of drug-free state. Such a long lasting property of conditioning is considered a form of long-term memory and has a strong correlation with synaptic plasticity like long-term potentiation (LTP). Protein kinase M zeta (PKMzeta) has been known to play an important role in the maintenance of long-term memory as well as LTP in various brain areas. Likewise, in a few brain areas examined out of the rewarding circuit, PKMzeta seems to play a similarly important role in the maintenance of conditioned memory. These results suggest that PKMzeta may become a new target to manipulate to reverse pre-formed drug-related memory and accompanied behaviors. Korean J Psychopharmacol 2012;23:83-87 Key WordszzPKMzeta Addiction Reward memory Nucleus accumbens CPP CPA. Received: May 22, 2012 Revised: June 7, 2012 Accepted: June 8, 2012 Correspondence author: Jeong-Hoon Kim, PhD Department of Physiology, Brain Korea 21 Project for Medical Sciences, Yonsei University School of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , jkim1@yuhs.ac 약물 중독은 재발성 이 매우 높은 만성 뇌 질환이 다 약물을 중단하고 오랜 기간이 지난 후에도 과거에 약물과 짝지어졌던 어떤 환경 자극에 노출이 되면 쉽게 재발이 일어 날 수 있다 이와 같은 현상은 동물실험에서도 유사하게 나 타나는데 가령 반복적인 약물 투여를 한 뒤 일정 기간 약물을 중단하고 나서 다시 약물을 주었던 장소로 데려오면 약물을 투여 받은 장소를 현저하게 선호하는 행동을 보이거나 약물 과 짝지어졌던 지렛대를 눌러 약물을 찾는 행동이 증가하여 나타난다 이것은 약물이 제공하는 보상 자극 이 어떤 환경 단서 이를테면 물 건 혹은 장소 와 강한 관계성을 형성하고 이것이 하나의 장 기 기억 의 형태로 뇌에 남아 일어나는 것이라고 생각된다 하지만 어떤 분자적 기전을 통하여 이 와 같이 중독성 약물과 혹은 그것과 짝 지어진 환경 단서들에 대하여 형성된 장기적인 보상 기억 이 유지 되는지에 대해서 모르고 있다 약물 중독은 중격측좌핵 이하 을 중심으로 복측피개영역 이하 과 전전두 피질 그리고 편도체 등이 연결되는 구조로 이루어져 있는 소위 대뇌보상회로 - 라고 알려진 신경망을 통해서 매개되고 있 다 이 중에서 는 다시 와 이라는 두 소구역 으로 나뉘어져 있으며 이들은 각기 다른 구심성 및 원심성 신경 경로를 가지고 있고 그 역할 또한 다른 것으 로 알려져 있다 본 논문에서는 최근에 장기 기억 및 장기 강화 이하 의 유지에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 주목을 받고 있는 이하 에 대하여 알아보고 이 단백질이 를 중심으 로 몇몇 대뇌보상회로 부위 등에서 중독성 약물에 대한 보상 기억이 유지되는 과정에 어떤 역할을 하는지 고찰해 보고자 한다 PKMzeta 이하 는 비전형 타입 Copyright c 2012 대한정신약물학회 83

2 중독성 약물의 보상 기억과 PKMzeta 에 속하는 의 아형 들 중의 하나이다 는 크게 조절부위 와 촉매부위 - 로 구성되어 있는데 조절부위는 이차 전령자 와 결합할 수 있는 반면 촉매부위는 기질 - 과 결합할 수 있다 한편 조절부위는 유사기질 - 을 가지고 있음으로 촉매부위에 결합하여 스스로의 활성을 억제할 수 있다 흥미롭게도 는 의 촉매부위만을 가지고 있는 구조로 되어있어 차 전령자 에 의한 조절을 받지 않으며 독립적으로 지속적인 활성을 가질 수 있는 특징을 가지고 있다 년대 말 가 연구되던 초창기에 를 상 태에서 인위적으로 단백질 가수분해 를 통해 조 절부위를 제거하고 촉매부위만을 남겨둔 형태를 만들 수 있 었는데 이 형태를 가리켜 이라고 명명하였다 하지 만 은 상에서만 존재할 뿐 실제 조직 내에서는 발견되지 않고 있었는데 년에 등 이 쥐의 해마 에서 의 여러 아형 가운데 하나인 - 가 형태를 가지고 있음을 발견하였고 이를 - 라고 명명하였다 초기 연구에서는 가 조직 내에서 발현되기 위해 서 세포 내에 존재하는 의존성 단백질 가수분해효소인 칼파인 에 의해 로부터 잘려져 나올 것으로 예측하였다 하지만 놀랍게도 가 양적으로 증가 되는 것이 새로운 단백질합성과 관련이 있음을 알게 되었고 후속 연구 결과 의 유전자 안에는 서로 다른 두 개의 프로모터 를 가지고 있어서 하나의 프로모터를 통 해 가 만들어지며 유전자 중간에 위치한 또 다른 프로모터를 통해서는 촉매부위만을 갖고 있는 - 가 생성됨을 알게 되었다 는 현재까지 뇌에만 존재하는 것으로 알려져 있 는 특이한 단백질이며 면역염색법 을 통해 다양한 대뇌에서의 발현 여부를 조사해 본 결과에 의하면 대 뇌피질 선조체 그리고 해마 - 와 같은 뇌 앞쪽 에 위치한 구조에서 대체 로 높은 발현을 보이는 반면에 연수 나 소뇌 와 같은 뒤쪽 에 위치한 구조에서는 상대적으로 낮은 발현을 보인다 PKMzeta LTP 해마에서 가 유도되는 동안 세포질 내에 비활성화 형 태로 존재하던 다양한 종류의 아형들은 세포막으로 이 동하면서 일시적으로 활성이 증가하게 되지만 일단 가 형성이 되고 난 후에는 이들 단백질들은 원래의 비활성화 상 태로 돌아가게 된다 이외에도 형성에 관여하는 다른 종류의 단백질들 예를 들면 - 등 또한 마찬가지로 일단 형성이 이루어지고 나면 본래의 비활성화 상태로 돌아간다 따라서 이들 인산화효소 들은 의 형성에는 관여하지만 를 장시간 유지시키 는 데에는 아무런 효과를 내지 못한다 하지만 형성에 관여하는 다양한 인산화효소들은 흥 미롭게도 가 유도되는 동안 의 합성을 증가시켜 준다 가령 이러한 인산화효소들의 저해제 를 각각 해마의 절편에 처리하여 주면 가 유도될 때 증가하여 나 타나는 의 양이 현저하게 감소된다 가 형성 될 때 세포 내 골격 단백질인 액틴 의 중합반응 - 이 수반되어 나타나는데 만일 이 과정을 저해하 게 되면 의 형성이 저해됨과 동시에 의 양 또한 현저히 감소하게 된다 이러한 결과들은 형성에 관여 하는 인산화효소들이 의 합성을 증가시키고 있음을 분명히 보여 준다 한편 이렇게 새로이 합성된 는 이하 에 의해 인산화되고 지속적인 활성을 나타나게 된다 형성이 유도되는 동안 양적으로 증가된 는 비록 형성에는 특별한 관여를 하지 않지만 흥미롭게도 를 장시간 유지하는데 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀 졌다 가령 낮은 농도에서 만을 선택적으로 저해할 수 있는 을 처리하여 주거나 의 유사 기질 역할을 하여 선택적으로 를 저해할 수 있는 이하 를 처리하여 주면 이미 가 형성되고 난 후에 처리를 하여도 가령 감축현상 - 유도 후 시간 후 를 원상태로 되돌려 놓는 다 이와 같은 결과는 다른 인산화효소를 저해하였을 때는 나타나지 않고 오직 를 선택적으로 저해하였을 때 만 관찰된다 는 에 의해 활성화가 되면 - 이하 이라고 불리는 단백질 이합 체 와 결합하여 세포 내 - 이하 수용체의 이동 을 조절한다 보통 은 수용체를 세포막으로부 터 세포질 안쪽으로 떨어지게 하는 역할을 하는데 와 결합하게 되면 이 기능이 떨어진다 한편 활성화된 - 는 라는 단백질의 기능을 향상시켜 그 결과 수용체가 좀 더 많이 그리고 오랫동안 시냅스의 세포막 주변에 존재하도록 도와준다 84 대한정신약물학회지 2012;23:83-87

3 송민지 김정훈 는 그 구조 상 조절부위가 존재하지 않기 때문에 일 단 활성화가 이루어지고 난 뒤에는 항상 그 상태를 유지할 수 가 있다 결국 이러한 과정을 통하여 시냅스의 세포막 주변에 수용체를 많이 유지하도록 조절함으로써 는 의 유지에 중요한 역할을 할 수 있다 PKMzeta PKMzeta 중독성 약물은 약물 그 자체에 의한 효과뿐만 아니라 그 것과 관련된 환경자극을 통해서도 조건화된 강한 보상 기억 는 를 유지하는 역할을 할 뿐만 아니라 학습 된 기억을 장기간 유지하는 데 있어서도 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 가령 특정 장소에 들어가게 되었을 때 전기충격을 주고 학습을 통해 그 장소를 기억했다가 회피 하게 하는 능동적 장소 회피 훈련을 시행한 후 를 선택적으로 저해하는 펩타이드 을 쥐의 해마 내에 국소주입 하여 주면 장소 회 피에 대한 장기기억이 사라지게 된다 이 같은 결과는 단기 기 억이나 새로이 형성하게 되는 기억에는 영향을 미치지 않고 오직 과거에 형성된 장기 기억에만 나타난다 앞서 설명한 것과 같은 특정 장소에 대한 기억은 해마를 통 해서 매개된다 그렇다면 해마 이외의 대뇌 부위에서도 과연 가 다른 형태의 장기 기억을 유지하는 데 있어서 비 슷한 역할을 할 것인가 등 은 조건화된 미각 회피 이하 학습을 통해 특정 미 각에 대한 회피 기억이 미각을 기억하는 뇌섬엽 피질 에서 에 의하여 유지되는지를 관찰하였다 그 결과 뇌섬엽 피질 내에 의 저해제인 을 국소 주입하면 적어도 개월까지 훈련을 통해 얻어진 특정 미각 회피에 대한 장기 기억의 손실을 가져오는 반면에 뇌섬엽 피질 내에 바이러스성 벡터 를 이용하여 - 를 과발현 하여 주면 훈련을 통해 얻어진 특정 미각 회피에 대한 장기 기억이 더욱 촉진될 수 있음을 밝혔다 그 외에도 다른 연구자들에 의하여 편도체 내에서 의 활성억제는 조건화된 공포 기억 을 약화시킨다는 보고도 된 바 있다 이와 같은 결과들은 장기 기억을 유지하는데 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있는 가 뇌의 다양한 부위를 통 해서 매개되는 다양한 형태의 기억에 광범위하게 관여하고 있음을 보여 준다 을 유도할 수 있다 를 비롯한 대뇌 보상회로의 주요 부위들에서도 와 유사한 형태의 시냅스 가소성을 통하여 약물 혹은 그와 짝 지어진 환경 자극에 대한 기억을 형성하는 것으로 알려져 있다 따라서 앞에서 살펴 본 바와 같이 가 중독성 약물에 의하여 형성되는 장기적 보상 기 억에도 관여하는지 살펴보는 것은 매우 흥미 있는 일이 될 것이다 조건화된 장소 선호 이하 는 어떤 약물이 보상 효과를 일으키는지를 알아보는데 널리 쓰이는 행동 측정 방법 중의 하나다 최근에 등 은 모르핀 또는 코카인으로 를 유도하고 훈련이 끝난 후 일 일 또는 일 후에 각각 의 내에 을 국소 주입하여 의 활성을 억제 시켰을 때 점수가 훈련받기 이전의 상태로 현저하게 감소함을 관찰하였다 하 지만 이러한 결과가 에서는 나타나지 않음으로 는 를 통하여 주로 매개될 뿐만 아니라 이때 가 선택적으로 관여하고 있음을 알 수 있다 그러나 이와는 달리 또 다른 연구그룹의 경우는 와 내에서 의 활성을 억제시켰을 때 두 부위 모두에서 코카인에 의한 점수를 감소시켰으나 테스트 하고 일 후에 다시 코카인을 주게 되면 에서는 여전히 점수가 낮게 나오는 반면에 에서는 코카인과 짝지어진 장소에 대한 점수가 다시 증가되는 것이 보고되었다 두 그룹 간의 실험결과에서 차이가 나타나는 것은 유도 후 테스트하는 스케쥴에서 오는 방법 상의 차이 혹은 캐뉼 라의 위치에 따라 약물이 인접 부위로 확산되었을 가능성 등 을 고려해 볼 수는 있겠지만 현재로서는 더 많은 연구를 통 하여 보다 분명한 실험적 결과가 나와야만 알 수 있을 것으로 보여진다 한편 이번에는 저측면 편도체 내에 의 저해제인 을 처리하였을 때 모르핀과 관련된 와 이하 의 기억이 손 실됨이 보고되었는데 이러한 결과는 동일한 조건으로 중앙 편도체 내에 을 넣어 주었을 때는 나 타나지 않았다 마찬가지로 와 에 대한 소거 기억 의 유지를 알아 보는 실험에서도 전전두 피질 의 변연하영역 피질 - 내에 의 저해제인 을 국소주입하면 소거 기 억이 손실되지만 변연전영역 피질 에서는 이러한 현상이 나타나지 않는 것으로 보고가 되었다 또 다 른 대뇌 보상회로의 중요한 부위인 내에 을 넣어 준 다른 연구자의 실험에서도 코카인으로 유도한 가 저해 될 뿐만 아니라 이 부위에서 나타나는 도 같이 사라진다 85

4 중독성 약물의 보상 기억과 PKMzeta 는 것이 보고되었다 최근에 보고된 또 다른 연구에서는 활주로 를 달려 가 목표 지점 상에서 의 효현제 인 - 을 섭취하도록 조건화된 실험동물에게 내에 을 국소주입하면 이러한 조건화된 기억의 인출 - 및 재응고 과정을 억제할 수 있음이 밝 혀졌다 이상의 결과들은 대뇌 보상회로를 구성하는 다양한 부위에 서 중독성 약물에 의해 유도되는 보상과 관련된 기억의 장기 적 유지에도 가 관여하고 있음을 시사한다 하지만 다른 종류의 중독성 약물에 대한 결과도 동일하게 나타날 지 그리고 약물 중독이 진행되는 과정에 있어서 가 어 떠한 메커니즘을 통해 약물과 관련된 기억을 유지하는 지 등 에 대해서는 아직 모르고 있다 약물 중독은 약물이 가져다 주는 쾌락적 인 보상 효과뿐만 아니라 이와 짝 지어진 어떤 환경적 요소들이 불러 일으키는 조건화된 갈망 반응으로 인하여 매우 치료가 어려 운 만성 뇌질환이다 중독이 형성되는 과정에는 대뇌 보상회 로를 구성하는 여러 부위에서 일어나는 와 같은 시냅스 가소성이 중요한 역할을 하며 실제로 한번 형성된 보상 기억 은 매우 오래도록 유지가 된다 최근에 와 그에 따른 장기 기억의 유지에 필수적인 역할을 한다고 알려진 에 대한 관심이 점차 증가하고 있다 이러한 배경을 고려할 때 약물 중독이 형성되어 장기간 유지되는 과정에서도 - 가 어떤 역할을 할 가능성이 높다고 생각된다 최근에 보고된 중독과 관련된 의 연구 결과들을 살펴보면 대뇌 보상회로에서도 다른 뇌 부위에서 나타나는 여러 가지 다양한 종류의 기억과 유사하게 약물에 대하여 유 도된 보상 기억이 에 의하여 장기간 유지되고 있음 을 알 수 있다 이러한 사실은 앞으로 중독이라는 만성 질환을 이해하고 그 해결 방법을 찾고자 접근하는 데 있어서 장기 기 억의 유지라고 하는 새로운 관점의 변화를 불러 일으킬 수 있 으며 가까운 미래에는 어쩌면 이러한 내용들을 토대로 보상 기억을 재구성하여 중독질환을 치료하고자 하는 시도가 요구 될지도 모른다 하지만 이제까지 발표된 중독과 관련된 의 연구 결과는 매우 제한적이다 모르핀과 코카인에 대하여 유도된 조건화된 반응 모델 을 통한 실험이 손에 꼽힐 정도로 진행된 바 있을 뿐이다 중독과 관련한 장기 기억 유지에 대한 보다 정확한 이해를 얻기 위해서는 좀 더 다양한 중독성 약물에 대하여 여러 가지 중독 동물모델을 통한 연구 가 수행되어야만 할 것이다 또한 가 어떠한 기전을 통하여 약물과 관련한 보상 기억을 오랫동안 유지하고 지속 적으로 중독 행동들을 나타내는지 밝혀내는 일이 미해결 과 제로 남아 있다 중심 단어 중독 보상 기억 중격측좌핵 Acknowledgments 이 논문은 교육과학기술부의 재원으로 한국연구재단 기초연구 사업의 지원을 받아 수행된 연구임(과제번호: ). REFERENCES 1. O Brien CP, Childress AR, McLellan AT, Ehrman R. Classical conditioning in drug-dependent humans. Ann N Y Acad Sci 1992;654: O Brien CP, McLellan AT. Myths about the treatment of addiction. Lancet 1996;347: Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Incubation of cocaine craving after withdrawal. Nature 2001;412: Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Stimuli associated with a single cocaine experience elicit long-lasting cocaine-seeking. Nat Neurosci 2004;7: Nestler EJ. Neurobiology. Total recall-the memory of addiction. Science 2001;292: Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci 2006;29: Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. Drug addiction and the memory systems of the brain. Ann N Y Acad Sci 2008;1141: Koob GF. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci 1992;13: Everitt BJ, Robbins TW. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat Neurosci 2005;8: Robbins TW, Cador M, Taylor JR, Everitt BJ. Limbic-striatal interactions in reward-related processes. Neurosci Biobehav Rev 1989;13: Zahm DS. Functional-anatomical implications of the nucleus accumbens core and shell subterritories. Ann N Y Acad Sci 1999;877: Lee AM, Messing RO. Protein kinases and addiction. Ann N Y Acad Sci 2008;1141: Newton AC. Protein kinase C: structural and spatial regulation by phosphorylation, cofactors, and macromolecular interactions. Chem Rev 2001;101: Sacktor TC, Osten P, Valsamis H, Jiang X, Naik MU, Sublette E. Persistent activation of the zeta isoform of protein kinase C in the maintenance of long-term potentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90: Ling DS, Benardo LS, Serrano PA, Blace N, Kelly MT, Crary JF, et al. Protein kinase Mzeta is necessary and sufficient for LTP maintenance. Nat Neurosci 2002;5: Takai Y, Kishimoto A, Inoue M, Nishizuka Y. Studies on a cyclic nucleotide-independent protein kinase and its proenzyme in mammalian tissues. I. Purification and characterization of an active enzyme from bovine cerebellum. J Biol Chem 1977;252: Inoue M, Kishimoto A, Takai Y, Nishizuka Y. Studies on a cyclic nucleotide-independent protein kinase and its proenzyme in mammalian 86 대한정신약물학회지 2012;23:83-87

5 송민지 김정훈 tissues. II. Proenzyme and its activation by calcium-dependent protease from rat brain. J Biol Chem 1977;252: Sacktor TC. PKMzeta, LTP maintenance, and the dynamic molecular biology of memory storage. Prog Brain Res 2008;169: Hernandez AI, Blace N, Crary JF, Serrano PA, Leitges M, Libien JM, et al. Protein kinase M zeta synthesis from a brain mrna encoding an independent protein kinase C zeta catalytic domain. Implications for the molecular mechanism of memory. J Biol Chem 2003;278: Naik MU, Benedikz E, Hernandez I, Libien J, Hrabe J, Valsamis M, et al. Distribution of protein kinase Mzeta and the complete protein kinase C isoform family in rat brain. J Comp Neurol 2000;426: Kelly MT, Crary JF, Sacktor TC. Regulation of protein kinase Mzeta synthesis by multiple kinases in long-term potentiation. J Neurosci 2007;27: Kelly MT, Yao Y, Sondhi R, Sacktor TC. Actin polymerization regulates the synthesis of PKMzeta in LTP. Neuropharmacology 2007;52: Serrano P, Yao Y, Sacktor TC. Persistent phosphorylation by protein kinase Mzeta maintains late-phase long-term potentiation. J Neurosci 2005;25: Sacktor TC. How does PKMζ maintain long-term memory? Nat Rev Neurosci 2011;12: Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC. Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP. Science 2006;313: Shema R, Sacktor TC, Dudai Y. Rapid erasure of long-term memory associations in the cortex by an inhibitor of PKM zeta. Science 2007; 317: Shema R, Haramati S, Ron S, Hazvi S, Chen A, Sacktor TC, et al. Enhancement of consolidated long-term memory by overexpression of protein kinase Mzeta in the neocortex. Science 2011;331: Serrano P, Friedman EL, Kenney J, Taubenfeld SM, Zimmerman JM, Hanna J, et al. PKMzeta maintains spatial, instrumental, and classically conditioned long-term memories. PLoS Biol 2008;6: Hyman SE, Malenka RC. Addiction and the brain: the neurobiology of compulsion and its persistence. Nat Rev Neurosci 2001;2: Bardo MT, Bevins RA. Conditioned place preference: what does it add to our preclinical understanding of drug reward? Psychopharmacology (Berl) 2000;153: Li YQ, Xue YX, He YY, Li FQ, Xue LF, Xu CM, et al. Inhibition of PKMzeta in nucleus accumbens core abolishes long-term drug reward memory. J Neurosci 2011;31: Shabashov D, Shohami E, Yaka R. Inactivation of PKMζ in the NAc Shell Abolished Cocaine-Conditioned Reward. J Mol Neurosci 2012; 47: He YY, Xue YX, Wang JS, Fang Q, Liu JF, Xue LF, et al. PKMζ maintains drug reward and aversion memory in the basolateral amygdala and extinction memory in the infralimbic cortex. Neuropsychopharmacology 2011;36: Ho SY, Chen CH, Liu TH, Chang HF, Liou JC. Protein kinase mζ is necessary for cocaine-induced synaptic potentiation in the ventral tegmental area. Biol Psychiatry 2012;71: Crespo JA, Stöckl P, Ueberall F, Jenny M, Saria A, Zernig G. Activation of PKCzeta and PKMzeta in the nucleus accumbens core is necessary for the retrieval, consolidation and reconsolidation of drug memory. PLoS One 2012;7:e

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