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주연 강
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1 대한내과학회지 : 제 73 권제 2 호 2007 혈장교환술치료를받은신장내과환자들의임상적고찰 충남대학교의과대학내과학교실 이수윤 김난희 정사라 장동석 이영모 나기량 이강욱 신영태 =Abstract= Clinical outcomes of renal patients treated with therapeutic plasma exchange Soo Youn Lee, M.D., Nan Hee Kim, M.D., Sarah Jeong, M.D., Dong Seok Jang, M.D., Young Mo Lee, M.D., Ki Ryang Na, M.D., Kang Wook Lee, M.D. and Young Tai Shin, M.D. Department of Internal Medicine, Chungnam National University College of Medicine, Daejeon, Korea Background : Therapeutic plasma exchange (TPE) is a procedure by which plasma is removed from whole blood and this can be used in the treatment of some renal diseases. Methods : We reviewed the medical records for the chief complaints, underlying diseases, clinical courses and treatment outcomes of 23 patients who had been treated with TPE at the Renal Division of Chungnam National University Hospital from January 1995 to June Results : Patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), microcopic polyangitis, lupus nephritis, hyperacute humoral rejection after kidney trasnplantation and rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) secondary to subacute bacterial endocarditis were included in this study. Among the 11 patients with TTP, six patients improved and two patients progressed to end-stage renal disease (ESRD). Three patients with TTP died. Seven patients with microscopic polyangitis and two patients with lupus nephritis had pulmonary hemorrhage at the time of TPE. Eight of the 11 TTP patients showed improvement of their pulmonary hemorrhage after TPE. One of the two patients with hyperacute humoral rejection after kidney transplantation and one patient with secondary RPGN were improved after TPE. Hypotension (three cases) was the most common adverse effect of TPE, followed by two cases of itching sensation and one case of fever with chills. Conclusions : Therapeutic plasma exchange was an effective treatment for patients with TTP, microscopic polyangitis, lupus nephritis with pulmonary hemorrhage and hyperacute humoral rejection after kidney transplantation. (Korean J Med 73: , 2007) Key Words : Therapeutic plasma exchange, Thrombotic thrombocytopenic purpura, Microscopic polyangitis, Pulmonary hemorrhage Received : Accepted : Correspondence to : Young Tai Shin, M.D., Internal Medicine, Renal division Chungnam National University Hospital, 640 Daesadong, Jung-gu, Daejeon , Korea ytshin@cnu.ac.kr

2 -Soo Youn Lee, et al : Clinical outcomes of renal patients treated with therapeutic plasma exchange - Table 1. Disease entities of the patients treated with plasma exchange Disease No. of patients % TTP Microscopic polyangitis Lupus nephritis (class IV) Acute humoral rejection Subacute bacterial endocarditis with RPGN Total RPGN, rapidly progressive glomerulonephritis; TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura 서론혈장반출법 (Plasmapheresis) 은혈장을제거하고남은혈구는공여자에게되돌려주는치료법으로 1914년 Abel 등 1) 에의해처음으로사용되었으며, 현재는자동세포분리기를이용하여다량의혈장을제거하면서동시에새로운혈장이나혈장단백을보충해주기때문에혈장교환이라는용어가더정확한의미로사용되고있다. 치료적혈장교환술 (Therapeutic Plasma Exchange, TPE) 은혈액에있는항체, 면역복합체, 고분자량의단백이나이와결합된독성물질을제거할목적으로시행되고있으며혈액투석으로는불가능한거대분자량을지닌독성물질이나특히단백과결합된거대복합체를제거해낼수있는것이큰장점이다 2). 혈장교환술의임상적응범위는매우다양하여자가면역질환, 대사성질환및과점도증후군등이포함되며완화및보조요법으로사용되고있다 3). 연구자는 1995년 1월부터 2005년 6월까지충남대학교병원신장내과에서치료적혈장교환술을시행받은신장질환환자들을대상으로질환명과이에따른임상양상및치료결과를알아보고자본연구를수행하였다. 대상및방법 1995년 1월부터 2005년 6월까지충남대학교병원신장내과에입원하여혈장교환술을시행한 23명의환자를대상으로하였다. 환자들의의무기록을후향적으로검토하여내원시주소, 기저질환, 임상경과, 병용치료, 치료결과를조사하였다. 치료적혈장교환술은모두 CS3000 plus (Baxter, IL, U.S.A) 를이용하였으며치료적혈장교환술의교환혈장 량은총혈장량 = 총혈액량 (1-환자헤마토크리트 ) 의공식에의해계산하였다. 치료적혈장교환술에관한시행횟수, 혈장교환량, 사용된교환액및시행시간을조사하였으며 23명중 6명은혈장교환술에대한자료의부족으로통계에서제외하였다. 결과 1. 원인질환혈장교환술을시행한환자를질환별로분류하면혈전성혈소판감소성자반증 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP) 11명, 현미경적다발성혈관염 (Microscopic Polyangitis) 7명, 루푸스신염 (Lupus nephritis) 2명, 신이식후급성체액성거부반응 2명, 아급성세균성심내막염 (Subacute bacterial pericarditis) 에병발된이차성급속진행성사구체신염 (Rapidly Progressive Glomerulonephritis, RPGN) 1명이있었다 ( 표 1). 2. 질환에따른임상적특징및치료결과 ( 표 2) 1) 혈전성혈소판감소성자반증내원당시의주소는점상출혈 6명, 두통, 시각장애, 구음장애등신경학적인이상을호소하는환자가각각 1명씩있었으며, 전신쇠약감및호흡곤란을호소하는환자가각각 1명씩있었다. 환자의평균나이는 45±10 세 (21-74 세 ) 였으며, 평균혈장교환횟수는 8.4±2.0회 (3-18회), 1회평균혈장교환량은 2,783±133 ml, 1회평균교환시간은 100±12분이었다. 혈장교환액으로는모두신선동결혈장을사용하였다. 혈장교환술은혈소판이이틀연속 50,000/μL이상으로유지되고, 혈청 LDH가증가하지않을때까지매일시행하였다

3 - 대한내과학회지 : 제 73 권제 2 호통권제 564 호 Table 2. Clinical characteristics of the 23 patients treated with plasma exchange Case Replacement No. of Age Gender Dx Other Tx No. solution exchange Adverse effect Outcomes 1 21 F TTP S, CTX, HD FFP 18 Fever,chills Improved 2 27 F TTP S FFP 5 Itching Improved 3 27 M TTP S, HD FFP 8 - ESRD 4 35 F TTP S??? Improved 5 35 F TTP S??? Improved 6 41 M TTP S FFP 7 - Died 7 46 F TTP S FFP 5 Hypotension Improved 8 59 F TTP S FFP 13 - Died 9 62 F TTP S??? Improved M TTP HD FFP 3 Itching Died M TTP S??? ESRD F MPA S, CTX, HD Albumin 5 - Improved F MPA S, CTX, HD Albumin 7 - Improved F MPA S, CTX, HD Albumin 2 Hypotension Improved M MPA S, CTX, HD Albumin, FFP 6 - Died F MPA S, CTX Albumin 2 - Improved M MPA S Albumin, FFP 13 - Died F MPA S, CTX, HD Albumin 4 Hypotension Died F Lupus nephritis S, CTX, HD M Lupus nephritis S, CTX, HD F Acute humoral rejection S, CsA, MMF, HD Albbumin, FFP Albumin, FFP 4 - ESRD 9 - Improved Albumin, FFP 9 - Improved Acute humoral S, CTX, ATG F Albumin 4 - ESRD rejection FK506,HD F SBE with RPGN - Albumin 6 - Improved ATG, thymoglobulin; CsA, cyclosporine A; CTX, cyclophosphamide; Dx, diagnosis; FFP, fresh frozen plasma; HD, hemodialysis; MMF, mycophenolate mofetil; MPA, microscopic polyangitis; RPGN, rapidly progressive glomerulonephritis; S, steroid; SBE, subacute bacterial endocarditis; TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura; Tx, treatment;?, unavailable data due to insufficient record 병용약물로 10명에서스테로이드를투여하였으며, 1 명은 cyclophosphamide를추가로투여하였다. 심한신기능부전이동반되어혈액투석치료를함께시행한환자는 3명이있었다. 혈장교환술후 6명이호전되었으며, 3명은사망하였고, 2명은 ESRD로진행하였다. 사망원인은각각간경변증악화에의한간부전, 비호지킨림프종의악화에동반된심부전, 폐렴에의한패혈증이었다. 2) 현미경적다발성혈관염및루푸스신염현미경적다발성혈관염으로진단받은 ANCA 양성소혈관염환자 7명과루푸스신염으로진단받은환자 2 명은모두폐출혈이있어서혈장교환술을시행하였다. 이들중 8명이호흡곤란을호소하였으며, 1명은발열과오한을호소하였다. 환자들의평균나이는 55.4±5.0세 (27-76세 ) 였으며혈장교환술시행횟수는 5.6±1.2회 (2-13회), 1회평균혈장

4 - 이수윤외 7 인 : 혈장교환술치료를받은신장내과환자들의임상적고찰 - Table 3. Renal pathologic diagnosis of patients with ANCA associated small vessel vasculitis Cases Renal Pathologic Diagnosis 12 Focal Endocapillary Proliferative GN 13 Crescentic GN 14 Focal Segmental Proliferative GN 15 Diffuse Endocapillary Proliferative GN 16 Crescentic GN 17 Focal Proliferative GN 18 Crescentic GN ANCA, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; GN, glomerulonephritis 교환량은 2,494±99.0 ml, 1회평균교환시간은 111±6 분이었다. 혈장교환술은폐출혈이더이상진행하지않고, 환자의임상증상이호전될때까지시행하였다. 병용치료로모두스테로이드를사용하였으며, 1명을제외하고모두 cyclophosphamide 를 75 mg에서 100 mg 을투여하였으며혈액검사상백혈구숫자에따라서조절하였다. ANCA 양성소혈관염환자 7명중에서 4명이호전되었고, 3명이사망하였다. 사망한현미경적다발성혈관염환자중 1명은치료에반응이없어서폐출혈에의한호흡부전으로사망하였고, 다른 2명은폐출혈은호전되었으나폐렴에의한패혈증으로사망하였다. 루프스신염환자중 1명은호전되었고, 다른 1명은 ESRD로진행하여서지속적으로투석치료를시행하였다. ANCA 양성혈관염환자들의신조직검사결과는표 3과같다. 3) 신이식후급성체액성거부반응 2명모두핍뇨가있었으며, 평균나이는 30.5세였으며평균시행횟수는 6.5±2.5회, 1회평균혈장교환량은 2,390±110 ml, 1회평균교환시간은 123±4 분이었다. 혈장교환술은혈청크레아티닌이감소하고, 핍뇨가해결될때까지시행하였다. 2명중 1명은혈장교환술이외에스테로이드, mycophenolate mofetil 1,500 mg, FK mg 및혈액투석치료를병용한후에호전되었고, 다른 1명은혈장교환술및스테로이드충격요법, cyclophosphamide 100 mg, cyclosporine 200 mg, thymoglobulin 100mg을투여하였으나반응이없어서수술 5일째에이식신을제거하였다. Table 4. Adverse effects of plasma exchange Adverse effects No. of patients % Fever, chills Itching sensation Hypotension None Total ) 아급성세균성심내막염에병발된이차성급속진행성사구체신염환자는호흡곤란을호소하였으며, 6회의혈장교환술을시행한후에혈중크레아티닌은 8.3 mg/dl 에서 4.0 mg/dl 로감소하였고, 임상증상도호전되었다. 3. 혈장교환술의부작용혈장교환술에의한부작용은 6명에서관찰되었다. 교환액으로신선동결혈장을사용한환자에서발열과오한이 1명, 소양증이 2명있었고, 유입과유출량의균형을조절하지못해서오는저혈압이 3명있었으나보존적요법으로모두호전되었다. 저칼슘혈증에의한감각이상등다른부작용은없었다 ( 표 4). 고찰혈장반출법 (plasmapheresis) 은혈장을제거하고남은혈구는공여자에게되돌려준다는의미로 1914년 Abel 이처음으로사용했으며그말의유래는그리스어의 apairesos와라틴어의 aphairesis에서유래하며제거해낸다는의미를지니고있다 4). 이보다앞서 1902년에 Hedon 등 5) 이실험동물에서적혈구를세척한후수혈했다는보고가있으며 1910년에는 Fileig가요독증환자를대상으로 3차례에걸쳐서 600 ml의혈장을제거하고환자의혈구는세척후다시환자에게넣어주었는데그후상당한임상적호전을보게되었다. 그러나임상적으로이치료법이널리알려지게된계기는 1970년대중반 Goodpasture's disease 에서의치료효과가보고되면서부터이다. 최근에는자동세포분리기를이용하여다량의혈장을제거하기때문에혈장반출법 (plasmapheresis) 보다는혈장교환 (plasma exchange) 이라는용어가더정확한의미로사용되고있다 6). 치료적혈장교환술의기본목적은자동화된세포분

5 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 2, 리기구와체외순환을통하여혈장에서자가면역항체, 보체, 지단백, 면역복합체, 내독소, von Willabrand factor 등의큰분자량을가진단백을제거하는데있다 3). 아직다른치료와비교연구된성적자료가충분하지않아서신질환의치료로서혈장교환술의효과에대해서는의견이다양하다. 그러나병인이되는자가항체의제거가치료기전으로알려진 Goodpasture's disease, ANCA 연관소혈관염이나 von Willabrand factor 의제거가치료의기전으로알려진혈전성혈소판감소성자반증의경우에는근간이되는치료법으로알려져있다 7). 혈장의면역복합체의제거를기전으로하는 Cryoglbulinemia 의치료에있어서도비교적효과가입증되었으며신이식후급성체액성거부반응, 신이식후의재발성 FSGS의치료에있어서도치료적혈장교환술의효과가입증되었다 8). 본연구에서는세균성심내막염에병발된급속진행성사구체신염 1예를제외하고는 ANCA 양성소혈관염, TTP, 급성체액성신이식거부반응의경우와같이일반적으로혈장교환술의효과가입증된질환에이를치료법으로적용하였다. 혈장교환술이처음 ANCA 양성소혈관염의치료에사용된배경은신조직소견이 Goodpasture's disease의그것과유사성을보여면역복합체의침착이주요병인일것이라는추측에서였다 9) 년 Glockner 이후항체와관련이없는급속진행성사구체신염환자에서혈장교환술의효용성에관한많은연구가있었다. 이를종합하면투석치료를받은신기능의저하가심한환자군에서혈장교환술을시행했을때면역억제약물치료만시행한환자군에비해서우월한신기능회복을보임이입증되었고, 이를바탕으로투석치료가필요한심한신기능장애를보인항체와관련이없는급속진행성사구체신염환자들에서는혈장교환술이효용성이있다는사실에의견일치를보았다 10-12). 한가지더고려할것은미만성폐포출혈이동반된 ANCA 양성소혈관염에서의혈장교환술의효용성이다. Ohtsuka 등 13) 에의하면현미경적다발성혈관염, Wegener 육아종증, Churg-Strauss 증후군이주로미만성폐포출혈을동반하는소혈관염들이다. Klemmer 등 14) 에의하면폐출혈에있어서 ANCA는직접적으로모세혈관염을유발시키므로신속하게혈장교환술을통해서이를제거하고면역억제치료를병용한후 20명의모든환자에서미만성폐포출혈이호전됨을보고하였다. 이에반해 Lauque 등 15) 은 24% 의환자만이혈장교환술에반응을 보였다고다르게보고하였으나현재는일반적으로폐출혈이동반된 ANCA 양성소혈관염에서도혈장교환술을시행하는것이정설로받아들여진다. 본연구에서는 7명의 ANCA 양성소혈관염환자들모두가폐출혈이동반되었으며, 그중 6명은혈장교환술후에폐출혈이호전되었고 1명은치료에반응을보이지않았다. TTP와유사한발생기전을보이는소아의설사와연관된용혈성요독증후군경우에는심한신기능부전을보인경우에도예후가양호하며혈장교환술의장점은없다 16). 반면성인에서는적극적인치료시에도높은사망률을보이며예후도좋지않다고한다. Canadian Apheresis Study Group 에의하면유병인자를제거하는혈장교환술과치료인자를보충해주는혈장주입술의비교연구시치료효과와생존률에있어혈장교환술이우수하다고하였다 17). 최근 Moake 등 18) 에의하면 TTP 환자에서 von Willabrand factor 를분해시키는단백효소의결함이발견되었으며이로인해정상적으로분해되지않은거대한 von Willabrand factor가전신적으로혈소판의활성화와미세순환계의스트레스를조장하는것이병인의하나라고주장하였다. 이는혈장교환술이 von Willabrand factor 분해단백효소를새로공급하고거대한 von Willabrand factor 를제거해서혈행을원할케하는역할을수행함으로 TTP의치료로서의효용성을입증하는보다완전한이론적근거를마련했다고할수있다. 대규모의환자대조연구를통해치료적혈장교환술이치료방법으로도입된후 95% 에이르던 TTP의사망률은 15% 까지감소하였으며현재치료적혈장교환술은기본치료방법으로확립되었다 19). 본연구에서는 11명의 TTP 환자중 6명에서임상증상의호전을보였고, 3 명은사망하였으며 2명은말기신부전증으로진행하였다. 그러나사망환자중 2명은각각만성간질환과비호지킨성림프종진단을받은환자였으며기저질환의악화에의해서사망하였고, 다른한명도폐렴에의한패혈증으로사망하였다. 혈장교환술시대량의콜로이드공급이필요한데주로알부민이사용된다. 혈장량을 1회교환시혈장내거대분자들은약 60% 가제거되며 10일동안 5회를교환하면체내총면역글로블린의 90% 가제거된다 6). 이를위해선 1회시행시환자의체중 (kg) 당약 50 ml의혈장의제거가요구된다. 알부민에는응고인자가부족하므로혈장교환술후소모성지혈장애가유발될수있으며이의보완

6 -Soo Youn Lee, et al : Clinical outcomes of renal patients treated with therapeutic plasma exchange - 을위해신선동결혈장을같이사용하는경우도있으며출혈의위험성이있는경우에는더욱그렇다. 혈장을교환함으로인해서정상성분에변화가일어나는데, 변화양상이각성분마다다르게나타난다. 한번혈장교환술을시행하면응고인자는 25~50%, fibrinogen, 면역글로불린, 보체성분 (C3) 은 65% 정도제거되나전해질이나요산, 제8응고인자등은제거율이낮다 20). 혈장교환술을시행한후 2주일이지나면혈장성분의 80% 가회복되나매일혈장교환술을시행하면병적물질뿐만아니라정상혈장성분도계속해서감소되기때문에합병증이생길위험이증가된다 21). 혈장교환술의합병증으로는저혈압, citrate 에의한저칼슘혈증, 담마진, 호흡곤란, 응고장애, 감염, 신선동결혈장에대한 anaphylactic 반응등이있으나 Reuter 등 22) 에의하면대부분의합병증은교환액으로알부민보다신선동결혈장을사용했을때많이발생하였다 (20% vs 1.4%) 23). 혈장교환술의순수한합병증에의한치료관련사망률은 0.03~0.05% 으로보고되었다 24). 본연구에서도 23명중저혈압 3예, 소양증이 2예, 발열이 1예있었으나모두큰문제없이보존적요법시행후호전되었다. 혈장교환술을시행한후에사망한환자는 6명이있었다. 이들중 4명이 60세이상이었으며, 5명이당뇨병, 만성간질환, 심질환, 림프종등의기저질환이있어서나이와기저질환이치료결과에영향을주었을것으로생각되었다. 요약목적 : 연구자는 1995년 1월부터 2005년 6월까지충남대학교병원신장내과에서치료적혈장교환술을시행받은신장질환환자들을대상으로질환명과이에따른임상양상및치료결과를알아보고자하였다. 방법 : 1995년 1월부터 2005년 6월까지충남대학교병원신장내과에입원하여혈장교환술을시행한 23명의환자를대상으로환자들의의무기록을후향적으로검토하여내원시주소, 기저질환, 임상경과, 병용치료내용, 치료결과를조사하였다. 결과 : 환자의성별은남자가 8예, 여자가 15예가있었다. 질환별로는혈전성혈소판감소성자반증 11예, 현미경적다발성혈관염 7예, 루프스신염 2예, 신이식후급성체액성거부반응 2예, 세균성심내막염에병발된급속진행성사구체신염 1예. 11명의혈전성혈소판감소성자 반증환자중 6명이호전되었으며, 3명은사망하였고, 2 명은 ESRD로진행하였다. 현미경적다발성혈관염 7예및루프스신염 2예에서는치료적혈장교환술을시행할당시폐출혈이있었으며혈장교환술을시행후에 1예를제외하고모두폐출혈의호전이있었다. 신이식후급성체액성거부반응 2명중 1명은혈장교환술후에호전되었고, 1명은반응이없어서이식신을제거하였다. 세균성심내막염에병발된급속진행성사구체신염환자는치료후에호전되었다. 부작용으로는저혈압 3예, 소양증 2예, 오한 1예가있었다. 결론 : 혈장교환술은혈전성혈소판감소성자반증뿐만아니라폐출혈을동반한 ANCA 양성혈관염과루프스신염의치료에효과가있으며, 신이식후발생한초급성체액성거부반응및이차성급속진행성사구체신염의치료로고려할수있다. 중심단어 : 혈장교환술, 혈전성혈소판감소성자반증, 현미경적다발성혈관염, 폐출혈 REFERENCES 1) Mollison PL, Engelfriet CP. Blood transfusion in clinical medicine. 8th ed. p. 14, Oxford, Blackwell Scientific Publicaton, ) Federici AB, Mannucci PM. Diagnosis and management of acquired von Willebrand syndrome. Clin Adv Hematol Oncol 1: , ) 최종원, 김선희, 서진태, 조경삼, 이정국. 혈장교환요법 56 예에대한임상적고찰. 대한진단검사의학회지 10: , ) McCullough J, Chopek M. Therapeutic plasma exchange. Lab Med 49: , ) Petz LD, Scott N. Clinical practice of transfusion medicine. 2nd ed. p. 635, New York, Churchill Livingstone, ) Derksen RH, Schuurman HJ, Meyling FH, Struyvenberg A, Kater L. The efficacy of plasma exchange in the removal of plasma components. J Lab Clin Med 104: , ) Nguyen TC, Stegmayr B, Busund R, Bunchman TE, Carcillo JA. Plasma therapies in thrombotic syndromes. Int J Artif Organs 28: , ) Pradhan M, Petro J, Palmer J, Meyers K, Baluarte HJ. Early use of plasmapheresis for recurrent posttransplant FSGS. Pediatr Nephrol 18: , ) Pusey CD, Rees AJ, Evans DJ, Peters DK, Lockwood CM. Plasma exchange in focal necrotizing glomer

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( )Kjbt014.hwp 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호, 2007 항호중구세포질항체양성혈관염환자에서시행한혈장교환술 1 예 이윤수 1 ㆍ박정란 1 ㆍ송규섭 1 ㆍ김용림 2 ㆍ서장수 1 = Abstract = 경북대학교병원진단검사의학과 1, 내과 2 Plasma Exchange in a Patient with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated