Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4): 치매는 점진적인 인지기능저하와 독립적인 생활 기능의 소실을 유발하여 노인 사망률에 영향을 미치는 임상 증후군이다 치매의 가장 흔한 원인으로 알려진 알츠하이머병은 뉴런과 시냅스의 점진적 소실

online ML Comm ORIGINAL ARTICLE ISSN 1225-8709 / eissn 2005-7571 Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4):223-232,,,,, 인제대학교의과대학해운대백병원정신건강의학과, 1 인제대학교의용공학과, UHRC, 2 인제대학교해운대백병원정신건강의학과임상심리학실, 3 인제대학교의과대학해운대백병원영상의학과 4 이상준 1 김태형 2 허ㅔ량 1 최승은 3 이봉주 1 김경미 1 이정구 1 김홍대 4 문치웅 2 김영훈 1 The Correlation of Levels of Serum Lipid, Homocysteine, and Folate with Volumes of Hippocampus, Amygdala, Corpus Callosum, and Thickness of Entorhinal Cortex in Patients with Amnestic Mild Cognitive Impairment or Dementia of Alzheimer s Type Sang Jun Lee, MD, 1 Tae Hyung Kim, MS, 2 Lyang Huh, MD, 1 Seung Eun Choi, MA, 3 Bong Ju Lee, MD, 1 Gyung Mee Kim, MD, 1 Jung Goo Lee, MD, 1 Hong Dae Kim, MD, 4 Chi Woong Mun, PhD, 2 Young Hoon Kim, MD 1 1 Department of Psychiatry, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea 2 Department of Biomedical Engineering, and U-Health Care Research Center, Inje University, Gimhae, Korea 3 Department of Psychology, Inje University Haeundae Paik Hospital, Busan, Korea 4 Department of Radiology, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea ObjectivesZZIn this study, the authors evaluated the correlation between levels of serum lipid, homocysteine, and folate with volumes of hippocampus, amygdala, corpus callosum, and in patients with amnestic mild cognitive impairment (amci) or Alzheimer s disease (AD) type. MethodsZZThe study recruited patients who visited the dementia clinic of Haeundae Paik Hospital in Korea between March 2010 and June 2014. Among those, patients who had taken the neurocognitive test, brain magnetic resonance imaing, tests for serum lipid, homocysteine, folate, and apolipoprotein E (APOE) genotyping and diagnosed with amci or AD were included for analysis. Bilateral hippocampus, entorhinal cortex, amygdala and corpus callosum were selected for region of interest (ROI). The cross-sectional relationships between serum lipid, homocysteine, folate and ROI were assessed by partial correlation analysis and multiple linear regression analysis. ResultsZZIn patients with amci, old age (> 80) and APOE ε4 carrier were associated with AD [odds ration (OR) : 12.80 ; 95% confidence interval (CI) : 2.25-72.98 and OR : 4.48 ; 95% CI : 1.58-12.67, respectively]. In patients with amci or AD, volumes and thickness of ROI were inversely correlated with levels of serum lipid and homocysteine. In multiple linear regression analyses, higher total cholesterol level was related to lower left, right hippocampus volume and left amygdala volume ; higher low-density lipoprotein cholesterol was related to lower right entorhinal cortex thickness ; higher homocysteine level was related to lower corpus callosum volume. ConclusionsZZHigher serum lipid and homocysteine levels are associated with decreased volume of hippocampus, amygdala, corpus callosum and entorhinal cortex thickness in patients with amci or AD. These findings suggest that serum lipid and homocysteine levels are associated with AD as a modifiable risk factor. Key WordsZZAlzheimer s disease ㆍ Mild cognitive impairment ㆍ Cholesterol ㆍ Homocysteine. Received: October 10, 2015 / Revised: October 21, 2015 / Accepted: October 29, 2015 Address for correspondence: Young Hoon Kim, MD Department of Psychiatry, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 875 Haeundae-ro, Haeundae-gu, Busan 48108, Korea Tel: +82-51-797-1236, Fax: +82-51-797-0298, E-mail: npk@chol.com Copyright 2015 Korean Society of Biological Psychiatry 223

Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4):223-232 치매는 점진적인 인지기능저하와 독립적인 생활 기능의 소실을 유발하여 노인 사망률에 영향을 미치는 임상 증후군이다 치매의 가장 흔한 원인으로 알려진 알츠하이머병은 뉴런과 시냅스의 점진적 소실 신경원섬유매듭 베타 아밀로이드 판의 축적 현저한 콜린성 결핍을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 으로 전 세계적인 고령화 추세로 알츠하이머병에 의한 치매의 유병률이 급격히 증가하면서 보건의료뿐만 아니라 사회적인 측면에서도 심각한 문제로 부각되고 있다 국내의 경우 보건복지부가 시행한 년 치매 유병률 조사에 따르면 세 이상 노인 인구의 가 치매 진단을 받았고 이 중 가 알츠하이머 치매에 해당하였으며 치매의 유병률은 매 년마다 약 배씩 증가할 것으로 추산되었다 경도인지장애의 유병률은 로 세 이상 노인의 이상이 해당하였다 증가하는 유병률과 이와 관련한 사회경제적 비용 질병 이환이 가져오는 기능 손실과 삶의 질 저하 증가하는 사망률 등은 치매의 진단과 평가를 위한 생체 표지자 및 관련 위험요인 발견의 필요성을 더욱 강조하고 있다 치매의 진단 기준이 확립된 이후 치매로 정의하기에는 불충분한 인지기능장애를 두고 이러한 상태가 정상적 노화과정의 연장선인지 점차 진행하는 신경정신질환의 초기단계인지 혹은 독립적인 증후군인지에 대해 여러 논란이 있어 왔다 등 은 일반적인 치매 증후군이나 특정질환으로 정의하기에 충분하지 않지만 명확하게 객관적인 인지기능 저하가 있는 상태를 일컬어 경도인지장애라고 명명하였고 이를 위한 임상적 진단 기준으로 기억력 저하 호소 나이에 따른 변화보다 심함 객관적인 검사에서 확인되는 인지기능의 저하 일상생활 기능의 보존 임상적으로 치매가 아님을 제시하였다 정상노인 대조군이 매년 의 비율로 치매로 진행하는 데 비해 경도인지장애 환자는 매년 의 비율로 치매로 진행한다는 결과를 보였다 또한 이어진 연구에서 등 은 기억력 저하 유무 및 인지기능 손상영역 수에 따라 경도인지장애를 가지 아형으로 분류하였는데 다영역 기억성 및 비기억성 경도인지장애는 알츠하이머 치매 루이소체 치매 혈관성 치매와 연관성이 높으며 단일 영역 비기억성 경도인지장애는 전두측두엽치매와 연관성이 높고 단일 영역 기억성 경도인지장애의 경우에는 알츠하이머 치매와 연관성이 높다는 아형에 따른 경과를 예측하였다 기억성 경도인지장애 환자들을 대상으로 시행된 다른 여러 종적 연구에서도 매년 알츠하이머 치매로의 진행률이 약 로 나타났다 여러 뇌 영상 연구에서 경도인지장애 환자가 보이는 뇌 구 조의 변화가 알츠하이머 치매 초기 환자들이 보이는 양상과 비슷하며 또한 정상 대조군 환자가 알츠하이머 치매로 전환되면서 보이는 변화양상과도 비슷한 것이 확인되었다 또한 이하 - 등의 기능적 뇌 영상 연구에서도 경도인지장애 환자의 뇌 대사 및 관류변화가 알츠하이머 치매 환자와 비슷한 양상을 보였고 정상 대조군보다 침착이 많았으며 침착의 정도가 심할수록 알츠하이머 치매로 전환되는 경우가 많다는 결과를 보였다 이외에 경도인지장애 환자에서 나타나는 신경병리 소견 유전학 및 생체 표지자 등도 알츠하이머 치매 환자와 유사성을 보였다 경도인지장애는 - 이하 부록에서 연구 기준으로 존재하는 진단이었으나 에서는 경도신경인지장애라는 개념으로 제시되었으며 알츠하이머병으로 인한 경도신경인지장애가 세부 진단으로 제시되면서 그 의미가 강조되었다 이러한 결과들은 기억성 경도인지장애와 알츠하이머 치매가 병인학적 연관성을 가지고 있다는 것을 의미하며 이는 곧 기억성 경도인지장애가 알츠하이머 치매로 진행하는 알츠하이머병의 임상적 경과에 해당하는 것이라고 볼 수 있다 본 연구에서는 단일 영역 기억성 경도인지장애와 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 이들의 뇌 영상학적 특징과 알츠하이머병의 위험요인으로 거론되는 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도 와의 연관성에 대해 알아보고 그 의미를 찾고자 하였다 대상 본 연구에서 저자들은 년 월 일부터 년 월 일까지 인제대학교 해운대백병원 정신건강의학과 치매 클리닉에 인지기능저하를 주소로 내원한 명에 대한 후향적 의무기록검토를 시행하여 정신상태검사를 포함한 정신건강의학과적 면담 인지기능검사 뇌 자기공명영상검사 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도를 포함하는 혈액학적 검사 - 이하 유전자형 검사를 모두 시행한 경우를 선별하였다 이들 중에서 및 - 이하 의 진단 체계에 따라 알츠하이머 치매를 진단받은 경우와 및 - 에 따라 단일 기억성 경도인지장애를 진단받은 224

Modifiable Risk Factors for Alzheimer s Disease Lee SJ, et al 경우를 대상으로 선정하였다 두부 외상의 과거력이 있거나 증후성 뇌혈관질환의 과거력이 있는 경우 섬망이 동반된 경 우 인지기능평가에 영향을 줄 수 있는 심각한 내과적 질환 이 동반된 경우 진단 체계에 따라 알츠하이머 치매와 단일 기억성 경도인지장애 외의 다른 정신건강의학과 적 장애가 있는 경우는 배제하였다 위 과정을 통해 선정된 대상자는 모두 명이었다 본 연구는 해운대백병원 기관생 명윤리위원회의 승인을 받은 후 시행하였다 인지기능평가및진단 치매 클리닉에 방문한 환자들의 진단과 평가는 단계에 걸 쳐 이루어졌다 우선 숙련된 임상심리사가 한국판 - 이하 와 - 이하 를 사용하여 평가하였다 를 사용 한 검사 항목으로 이하 단어유창성검사 보스턴이름 대기검사 구성행 동검사 구성회상검사 단어목록기억검사 단어목록회상검사 단어목록재인검사 길 만들기 검사 길 만들기 검사 를 시 행하였고 를 사용한 검사 항목으로 숫자 바로 외우기 검사를 시행하였다 정신건강의학과 전공의가 이하 이하 검사를 시행하였다 단계로는 정신건강의학과 전공의가 및 진단체계에 따라 알츠하이머 치매를 진단하였고 이 제시한 진단 기준에 따라 단일 영역 기억성 경도 인지장애를 진단하였다 최종적인 진단은 정신건강의학과 전 문의와 협의하여 결정하였다 검사 숫자 거꾸로 외우기 검사 스트룹 검사 - - 뇌자기공명영상검사, 혈중지질, 호모시스테인, 엽산농도검사, APOE 유전자형검사대상자에 대한 뇌 자기공명영상은 장비 에서 획득하였다 뇌 자기공명영상은 강조영상 펄스열을 이용하여 획득하였다 - 명의 영상의학 과 전문의가 해당 영상을 판독하였고 증후성 뇌혈관질환이 있는 경우에는 대상군에서 배제하였다 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도는 시간 이상 공복을 유지한 대상자의 상박 정맥에서 채혈하여 측정하였다 혈중 지질 농도는 장비를 통해 분석하였고 혈중 호모시스테인 농도는 - 장비를 통해 분석하였다 혈중 엽산 농도는 장비를 통해 분석하였다 유전자형 검사는 서울의과학연구소에 의뢰하여 - 과정을 거쳐 분석하였다 관심영역의설정본 연구는 알츠하이머병과 관련한 인지기능저하 환자에서 뇌 영상학적 특징과 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도와의 연관성을 알아보고자 하였다 이를 위해 곳의 관심영역을 선택하였다 우선 알츠하이머병 초기부터 변화가 나타나는 것으로 알려진 해마와 내후각 피질을 관심영역으로 선택하였다 다음으로 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군과 알츠하이머 치매 환자군의 비교에서 유의한 차이를 보인 편도체 영역을 선택하였고 혈중 농도와의 편상관분석에서 가장 높은 상관성을 보인 뇌들보를 관심영역으로 선택하였다 뇌들보는 개의 분할 영역으로 제시되었다 통계처리변수들의 모든 통계학적 분석은 을 사용하여 시행하였다 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군과 알츠하이머 치매 환자군의 임상적 특징 비교를 위해 및 나이를 통제한 공분산분석 을 시행하였고 단일 영역 기억성 경도인지장애에서 알츠하이머 치매로의 위험 요인들을 알아보기 위해 로지스틱 회귀분석을 시행하였다 관심영역과 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도와의 연관성을 알아보기 위하여 나이를 통제한 편상관분석을 시행하였고 혈중 농도의 변화가 관심영역에 어떠한 영향을 주는지 알아보기 위해 다중선형회귀분석을 시행하였다 독립 변수들은 정규성 검정을 시행하였다 혈중 중성지방 호모시스테인 엽산 농도는 정규분포를 따르지 않아 로그 변환을 통해 정규성을 확보하였다 대상자들의 뇌 자기공명영상은 - 파일 형태로 저장되었고 관심영역의 부피와 피질 두께를 측정하기 위하여 이를 - journal.biolpsychiatry.or.kr 225

Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4):223-232 파일 형태로 변환하여 영상 처리 및 분석하였다 강조영상 을 이용한 관심영역에 대한 영상 전처리 및 분석은 - 을 통해 수행되었다 는 자동적 뇌 영상 영역 분할을 통해 표 부피 분석이 가능한 도구이다 부피 분석은 좌표공간으로 공간 정규 화된 뇌 영상을 수동 분할된 하부 구조 표준판 - 과의 공간적 관계에 대한 정보와 영상 신호강도의 확률적 분포 정보를 결 합하여 반복적으로 계산하는 방법 을 통해 측정되었다 대상자들의임상적특성 본 연구의 대상자들에 대한 임상적 특성을 에 정리 Table 1. The clinical characteristics of total subjects n 88 Mean SD Gender male/female 29/59 Age 75.94 6.21 Educational age 06.79 5.46 MMSE-KC 20.75 5.77 CDR 00.76 0.47 Brain volume Lt. hippocampus 3124.331 624.1616 Lt. amygdala 1135.517 242.3841 Rt. hippocampal 3229.283 644.9220 Rt. amygdala 1202.648 239.3728 Corpus callosum posterior 0836.669 164.4564 Corpus callosum mid-posterior 0294.806 061.3244 Corpus callosum central 0328.892 057.1045 Corpus callosum mid-anterior 0337.274 063.8474 Corpus callosum anterior 0692.352 130.6819 Cortex thickness Left entorhinal cortex 0002.835 000.526 Right entorhinal cortex 0003.002 000.523 Total cholesterol 0191.860 038.991 Triglyceride 0116.989 064.230 HDL cholesterol 0049.989 013.005 LDL cholesterol 0115.575 032.275 Homocysteine 0009.939 004.022 Folic acid 0008.551 004.587 MMSE-KC Mini-Mental Status Examination in the Korean version of the CERAD Assessment Packet, CDR Clinical Dementia Rating, Lt. left, Rt. right, HDL cholesterol high-density lipoprotein cholesterol, LDL cholesterol low-density lipoprotein cholesterol 하였다 대상자들은 총 명이었으며 이 중 남성이 명 여 성이 명이었다 대상자들의 평균 연령은 ± 이었 으며 평균 교육연수는 ± 이었다 와 평균 점수는 각각 ± ± 이었다 단일영역기억성경도인지장애환자군과알츠하이머치매환자군의임상적특성비교대상군 명 중에서 단일 영역 기억성 경도인지장애로 진단받은 환자는 명이었으며 이 중 남성이 명 여성이 명이었다 알츠하이머 치매로 진단받은 환자는 명으로 남성이 명 여성이 명이었다 두 군을 비교하였을 때 알츠하이머 치매 환자군이 단일 영역 경도인지장애 환자군보다 나이와 점수가 유의하게 높았으며 점수는 유의하게 낮았다 나이를 통제한 관심영역의 부피와 피질 두께 비교에서 알츠하이머 치매 환자군의 좌측 편도체의 부피는 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군보다 유의하게 낮았다 이하 ± - 이하 ± 그 이외의 관심영역의 부피와 피질 두께는 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않았다 나이를 통제한 두 군의 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도 비교에서 알츠하이머 치매 환자군이 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군보다 이하 콜레스테롤 수치가 유의하게 높았다 ± ± 혈중 엽산 호모시스테인 농도는 두 군에서 유의한 차이가 없었다 성별과 교육연수를 통제하였을 때 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군에서 대는 대보다 알츠하이머 치매로의 위험도가 배 높았다 또한 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군에서 ε 대립 유전자가 있는 환자는 없는 환자보다 알츠하이머 치매로의 위험도가 배 높았다 단일영역기억성경도인지장애및알츠하이머치매환자군에서의혈중호모시스테인, 엽산, 지질농도와관심영역의뇌부피, 피질두께와의연관성단일 영역 기억성 경도인지장애 및 알츠하이머 치매 환자군에서 혈중 호모시스테인 농도는 앞 뇌들보 중간앞 뇌들보 중심 뇌들보 중간뒤 뇌들보의 부피와 음의 상관관계를 보였다 혈중 엽산 농도는 관심영역의 뇌 부피나 피질 두께와는 상관관계를 보이지 않았다 혈중 지질 농도 중에서 총 콜레스테롤 농도는 좌측 및 우측 해마 좌 226

Modifiable Risk Factors for Alzheimer s Disease Lee SJ, et al Table 2. The clinical characteristics of amci, AD subjects amci AD p-value N M/F 40 12/28 48 17/31 0.590 Age year 073.93 ± 5.07 77.63 ± 6.62 60-70 9 5 70-80 27 25 80-90 4 18 0.005 APOE 4 carrier 9 24 0.008 Educational age year 006.98 ± 5.89 006.64 ± 5.13 0.773 MMSE-KC 023.78 ± 4.29 018.23 ± 5.66 CDR 000.50 ± 0.00 000.98 ± 0.56 Brain volume* mm 3 0.000 0.000 Lt. hippocampus 3244.111 ± 90.606 3030.697 ± 85.186 0.097 Lt. amygdala 1203.125 ± 36.303 1082.375 ± 34.131 0.020 Rt. hippocampus 3339.882 ± 96.536 3147.991 ± 90.761 0.161 Rt. amygdala 1255.390 ± 38.085 1156.109 ± 35.807 0.067 CC. posterior 0833.106 ± 25.996 0857.233 ± 24.441 0.511 CC. mid-posterior 302.082 ± 9.438 295.190 ± 8.874 0.605 CC. central 330.141 ± 8.897 0334.423 ±.8.365 0.733 CC. mid-anterior 337.334 ± 9.742 343.599 ± 9.159 0.648 CC. anterior 0698.800 ± 21.045 0697.902 ± 19.786 0.976 Cortex thickness* mm Lt. entorhinal cortex 002.914 ± 0.074 002.764 ± 0.070 0.154 Rt. entorhinal cortex 003.098 ± 0.077 002.925 ± 0.072 0.114 Total cholesterol* mg/dl 183.403 ± 6.232 198.914 ± 5.665 0.075 Triglyceride* mg/dl 0123.716 ± 10.477 111.382 ± 9.524 0.397 HDL cholesterol* mg/dl 0048.654 ±.2.126 051.101 ± 1.932 0.407 LDL cholesterol* mg/dl 106.706 ± 5.094 122.965 ± 4.631 0.023 Homocysteine* umol/l 009.832 ± 0.649 010.028 ± 0.590 0.828 Folic acid* nmol/l 009.618 ± 0.725 007.662 ± 0.659 0.054 * : analysis of covariance (ANCOVA) age-adjusted, : p < 0.05. amci amnestic mild cognitive impairment, AD Alzheimer-type dementia, MMSE-KC Mini-Mental Status Examination in the Korean version of the CERAD Assessment Packet, CDR Clinical Dementia Rating, Lt. left, Rt. right, CC. corpus callosum, HDL cholesterol high-density lipoprotein cholesterol, LDL cholesterol low-density lipoprotein cholesterol Table 3. Logistic regression results for predicting Alzheimer s dementia Age B SE Wald OR 60-69 8.822 70-79 0.551 0.662 0.691 1.73 0.47-6.35 0 80 2.258 0.830 7.405 9.56 1.88-48.61 APOE ε4 carrier 1.410 0.511 7.621 4.10 1.51-11.14 OR odds ratio, SE standard error 측 편도체 중간뒤 뇌들보의 부피와 음의 상관관계를 보였다 혈중 지질 농도 중에서 콜레스테 롤 농도는 좌측 및 우측 해마의 부피와 우측 내후각 피질의 두께와 음의 상관관계를 보였다 혈중 지질 농도 중에서 는 중간뒤 뇌들보 뒤 뇌들보의 부피와 음의 상관관계를 보였다 앞서 나온 상관분석의 결과를 바탕으로 관심영역의 부피 피질 두께를 종속 변수로 하여 다중선형회귀분석을 시행하였다 혈중 총 콜레스테롤 농도가 증가할수록 좌측 및 우측 해마 좌측 편도체의 부피가 감소하였고 콜레스테롤이 증가할수록 우측 내후각 피질의 두께가 감소하였다 혈중 호모시스테인의 농도가 증가할수록 뇌들보의 부피가 감소하였다 나이가 증가할수록 양측 해마 편도체의 부피와 양측 내후각 피질의 두께 뇌들보의 중간앞 부피가 감소하였다 journal.biolpsychiatry.or.kr 227

Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4):223-232 본 연구는 알츠하이머병과 관련한 인지기능저하를 보이는 Table 4. Partial correlations between ROI-volume, ROI-thickness and selected variables Variables Variables r p-value Lt. hippocampal V. Total cholesterol -0.239 0.026 LDL cholesterol -0.219 0.042 Lt. amygdala V. Total cholesterol -0.251 0.019 Rt. hippocampal V. Total cholesterol -0.246 0.022 LDL cholesterol -0.231 0.031 CC. ant. V. Homocysteine* -0.258 0.016 CC. mid-ant. V. Homocysteine* -0.257 0.016 CC. central V. Homocysteine* -0.339 0.001 CC. mid-post. V. Homocysteine* -0.328 0.002 Triglyceride* -0.230 0.032 Total cholesterol -0.241 0.024 CC. post V. Triglyceride* -0.241 0.024 Rt. entorhinal cortex T. LDL cholesterol -0.216 0.045 * : log-transformed values were used for analyses, : partial correlation coefficient adjusted by age. ROI region of interest, Lt. hippocampal V. left hippocampal volume, Lt. amygdala V. left amygdala volume, Rt. hippocampal V. right. hippocampal volume, CC. ant. V. corpus callosum anterior volume, CC. mid-ant. V. corpus callosum mid-anterior volume, CC. central V. corpus callosum central volume, CC. Mid-post. V. corpus callosum mid-posterior volume, CC. post V. corpus callosum posterior volume, Rt. entorhinal cortex T. right entorhinal cortex thickness, LDL cholesterol low-density lipoprotein cholesterol 환자들에서 뇌 자기공명영상으로 얻어진 관심영역의 부피 피질 두께와 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도와의 연관성을 알아보고자 하였다 대상군은 단일 영역 기억성 경도인지장애와 알츠하이머 치매를 진단받은 환자들로 구성되었다 관심영역으로는 양측 해마 내후각 피질 편도체와 뇌들보를 설정하였다 해마와 내후각 피질를 포함한 내측두엽은 알츠하이머병 초기부터 병리적 변성이 일어나는 것으로 잘 알려져 있다 이러한 신경병리학적 변화 양상은 알츠하이머 치매 환자에서 질병 초기부터 내측두엽의 위축을 보이는 뇌 자기공명영상 소견과도 일치한다 경도인지장애 환자의 경우에도 초기 알츠하이머 치매 환자가 보이는 뇌 위축 양상과 비슷하다는 것이 알려져 있다 또한 알츠하이머 치매로 진행하는 경도인지장애 환자에서 해마의 부피 감소가 특히 심하며 해마 중에서도 좌측 해마의 부피감소가 중요한 요소임을 언급한 메타분석 결과가 있다 등 은 양측 해마와 내후각 피질의 점진적인 감소가 경도인지장에 환자에서 알츠하이머 치매로의 전환과 관련이 있으며 이것이 잠재적인 대리 지표 가 될 수 있다고 보고하였다 한 연구에서는 알츠하이머병에서 해마보다 내후각 피질이 우선적으로 병리학적 변화를 보인다고 하였으나 에서는 해마와 내후각 피질이 년에 정도의 유사한 위축이 있었 Table 5. Associations of ROI-volume & ROI-cortical thickness with selected variables by multiple linear regression analyses 228 Independent variables B ± SE β p-value Adjusted R-squre for model Lt. hippocampal V. Age -48.874 ± 9.4720-0.487 0.000 0.239 Total cholesterol -3.427 ± 1.509-0.214 0.026 Lt. amygdala V. Age -14.369 ± 3.8850-0.368 0.000 0.151 Total cholesterol -1.480 ± 0.619-0.238 0.019 Rt. hippocampal V. Age -45.419 ± 10.037-0.438 0.000 0.199 Total cholesterol -3.746 ± 1.599-0.226 0.022 Rt. amygdala V. Age -8.502 ± 4.052-0.221 0.039 0.038 CC. ant. V. Homocysteine* -86.497 ± 34.673-0.260 0.015 0.057 CC. mid-ant. V. Age -2.371 ± 1.050-0.231 0.027 0.114 Homocysteine* -40.756 ± 16.626-0.251 0.016 CC. central. V. Homocysteine* -51.528 ± 14.673-0.354 0.001 0.115 CC. mid-post. V Homocysteine* -54.247 ± 15.801-0.347 0.001 0.110 CC. post. V Homocysteine* -54.247 ± 15.801-0.347 0.001 0.110 Lt. entorhinal cortex T. Age -0.040 ± 0.008-0.474 0.000 0.215 Rt. entorhinal cortex T. Age -0.039 ± 0.008-0.467 0.000 0.214 LDL cholesterol -0.003 ± 0.002-0.195 0.045 * : log-transformed values were used for analysis. ROI region of interest, Lt. hippocampal V. left hippocampal volume, Lt. amygdala V. left amygdala volume, Rt. hippocampal V. right. hippocampal volume, Rt. amygdala V. right amygdala volume, CC. ant. V. corpus callosum anterior volume, CC. mid-ant. V. corpus callosum mid-anterior volume, CC. central V. corpus callosum central volume, CC. mid-post. V. corpus callosum mid-posterior volume, CC. post V. corpus callosum posterior volume, Lt. entorhinal cortex T. left entorhinal cortex thickness, Rt. entorhinal cortex T. right entorhinal cortex thickness, LDL cholesterol low-density lipoprotein cholesterol

Modifiable Risk Factors for Alzheimer s Disease Lee SJ, et al 다고 보고하였다 이러한 연구 결과들은 해마와 내후각 피질의 변화가 알츠하이머병의 경과에 있어 중요한 정보를 주는 뇌 영상 표지자가 될 수 있다는 의의를 뒷받침한다 본 연구에서는 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군과 알츠하이머 치매 환자군의 나이를 통제한 해마 부피와 내후각 피질 두께 비교에서 유의한 차이는 보이지 않았다 편도체는 해부학적으로 해마와 가까운 위치에도 불구하고 알츠하이머병과의 관련성에 대해 잘 알려져 있지 않다 하지만 생리기능적 측면에서 편도체는 감정 처리 및 정서적 기억의 저장에 관여하므로 이와 관련하여 경도인지장애 및 알츠하이머 치매에서 편도체가 어떻게 영향을 받는지 추측할 수 있다 알츠하이머 치매 환자의 편도체와 관련한 이전의 신경병리 및 뇌 영상 연구에서 편도체가 유의한 세포 소실 및 위축을 보였으며 질병 초기에 해마의 위축과 연관되는 두드러진 위축을 보인다는 결과가 있었다 편도체 형상 분석 연구에서는 경도인지장애 및 알츠하이머 치매 환자의 편도체가 구조적 이상과 함께 상당한 위축을 보인다는 결과를 제시하였다 또한 등 은 - 방법을 사용한 연구에서 임상적 증상을 보이는 알츠하이머 치매 환자에서 편도체의 바닥내쪽 및 바닥가쪽 영역이 유의한 부피 감소를 보였다는 결과와 함께 향후 연구를 통한 추가적인 표지자로서의 가능성에 대해 언급하기도 하였다 본 연구에서도 알츠하이머 치매 환자군의 좌측 편도체 부피가 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군보다 유의하게 작은 소견을 보여 선행 연구 결과들과 맥락을 같이하였다 우측 편도체의 경우에는 유의한 차이를 보이지 않았다 뇌들보는 대뇌 반구를 연결하는 억 개의 신경 섬유로 구성된 뇌에서 가장 큰 백질 신경로로서 대뇌 간 정보 전달과 통합 기능을 담당한다 뇌들보는 좌우 피질 영역들을 동등하게 연결하며 전두엽에서 오는 뇌들보 섬유는 앞 뇌들보와 미측 영역 의 뇌들보 섬유는 뒤 뇌들보와 연결되는 방식으로 지형학적인 배열을 가진다 - 이러한 뇌들보의 위축은 알츠하이머병 조현병 다발성 경화증 알코올중독에서 관찰되는 것으로 알려져 있다 뇌들보의 위축이 일어나는 기전으로 가지 가설이 제시되어 왔는데 직접적인 미엘린 의 파괴 로 인한 것과 뇌들보를 향하는 뉴런의 원위부 소실의 결과로 일어나는 윌러 변성에 의한 위축이라는 것이다 후자의 경우 영역별 뇌들보의 위축이 피질 뉴런소실의 대리 지표가 될 수 있다는 의의를 가진다 알츠하이머 치매 환자와 정상 대조군을 비교한 여러 종단 연구에서 뇌들보의 형상 변화 양상과 위축 정도가 알츠하이머병과 연관된다는 결과들이 제시되어 왔다 경도인지장애 환자를 대상으로 한 종단 연구에서도 뇌들보의 형상 측정값이 알츠하이머 치매로의 진행의 지표가 될 수 있음을 제시하였다 메타분석에서도 정상인에 비해 경도인지장애 환자의 경우에는 뇌들보의 앞쪽 영역 의 위축이 보이고 알츠하이머 환자의 경우에는 앞쪽과 뒤쪽 의 위축을 보이는 결과를 통해 뇌들보 위축이 인지기능저하를 보이는 환자에서 생물학적 지표가 될 수 있음을 언급하였다 본 연구에서는 정상 대조군과의 뇌들보 부피 비교는 이루어지지 못해 선행 연구 결과들을 확인할 수는 없었다 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군과 알츠하이머 치매 환자군의 비교에서 뇌들보의 부피는 유의한 차이가 없었다 위의 관심영역에 대하여 본 연구에서는 알츠하이머병과 관련하여 거론되는 여러 위험요인 중 혈중 지질 호모시스테인 엽산 농도와의 연관성을 알아보았다 이러한 요인들은 나이 유전자형과 같은 요인과 달리 교정이 가능하므로 질병의 진행 지연 및 치료 측면에서 중요한 의의를 가진다고 볼 수 있다 뇌혈관 질환의 위험인자가 알츠하이머 치매의 위험 역시 증가시킨다는 것이 지속적으로 알려지면서 지질 농도와 알츠하이머 치매의 연관성에 대한 여러 연구들이 이루어져 왔다 콜레스테롤과 알츠하이머 치매의 연관성에 대해서는 다소 상반된 결과들이 있다 역학연구에서 높은 콜레스테롤 농도가 기억성 경도인지장애에서의 알츠하이머 치매로의 전환을 예측할 수 있는 있다는 결과가 있었으나 임상 연구에서는 그렇지 않았다 또한 중년에 총 콜레스테롤 농도가 높았던 군은 낮았던 군에 비해 치매 유병률이 높다는 연구가 있었지만 다른 코호트 연구에서는 총 콜레스테롤 농도는 알츠하이머 치매의 위험성과 관련이 없다는 결과를 보였다 콜레스테롤 외의 다른 지질 성분들 역시 알츠하이머 치매와 연관된다는 연구 결과들도 있다 등 은 경도인지장애 환자들을 대상으로 한 메타분석에서 알츠하이머 치매로의 진행을 예측하는 교정 가능한 요인으로 뇌혈관 위험요인 신경정신의학적 증상 식이요인에 대해 정리하였는데 고콜레스테롤혈증이 알츠하이머 치매로의 진행에 있어 위험요인이라는 근거는 일관되지 않았다고 언급하였다 본 연구에서는 인지기능저하 환자군에서 혈중 총 콜레스테롤 농도가 증가할수록 좌측 해마 좌측 편도체 우측 해마의 부피가 감소하는 결과를 보였다 또한 혈중 콜레스테롤 농도가 증가할수록 우측 내후각 피질의 두께가 감소하는 결과를 보였다 알츠하이머병의 경과에 있어 해마 내후각 피질 및 편도체가 주요한 뇌 영상 표지자로서 가지는 의의를 고려할 때 본 연구의 결과는 여전히 혈중 콜레스테롤 농도가 알츠하이머병과의 연관성이 있다는 결과들을 지지한다 journal.biolpsychiatry.or.kr 229

Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4):223-232 호모시스테인은 엽산 피리독신 코발라민과 같은 비타민의 대사 과정와 함께 연관되어 있는 메티오닌의 대사 물질로 혈중 호모시스테인의 농도 증가는 여러 혈관성 질환의 위험인자로 알려져 있다 혈중 호모시스테인 농도는 나이와 연관하여 증가하고 농도 증가가 비타민 결핍과 연관성을 보이며 치매의 병력이 없는 노인에게서 농도가 증가함에 따라 낮은 인지기능을 보인다는 연구가 결과가 있다 또한 농도가 증가함에 따라 알츠하이머 치매와 혈관성 치매의 발생 빈도가 높아지며 경도인지장애 환자에서 알츠하이머 치매로의 전환을 예측할 수 있다는 연구도 있었다 역학 연구에서는 모든 유형의 경도인지장애 환자에서 농도 증가가 치매로의 전환을 예측한다는 결과도 있었으나 두 번째 연구에서는 그렇지 않다는 결과를 보였다 등 은 이와 관련한 메타 분석에서 호모시스테인 농도가 알츠하이머 치매로의 전환을 예측하는지에 대해서는 아직 상반된 근거들이 존재한다고 언급하였다 본 연구에서 인지기능저하 환자의 혈중 호모시스테인 농도가 증가함에 따라 뇌들보의 부피가 감소하는 결과를 보였다 앞서 언급한 바와 같이 뇌들보는 뇌의 가장 큰 백질 신경로이면서 알츠하이머병의 뇌 영상 표지자로서의 의의를 가지므로 뇌들보와 호모시스테인 농도와의 연관성은 호모시스테인이 알츠하이머병과 연관성이 있음을 시사한다고 볼 수 있다 이를 설명할 수 있는 가설로 호모시스테인과 인지기능의 관계에 대한 여러 연구 중에 호모시스테인의 농도 증가가 무증상 뇌경색이나 백질변성과 같은 뇌의 구조적 이상의 위험성을 증가시킴으로써 이를 매개로 인지기능저하를 유발한다는 연구 결과가 있었다 또한 뇌 질환을 가진 환자와 정상인 모두에서 연령이 증가할수록 무증상 뇌경색과 백질변성의 빈도와 정도가 증가하고 백질변성은 그 자체로 알츠하이머 치매의 위험성이 증가하며 호모시스테인 농도 증가가 다른 혈관성 위험인자와는 독립적으로 이러한 변화와 관련 있다는 결과 가 있었다 본 연구의 결과도 이러한 맥락에서 해석될 수 있을 것이다 엽산은 신경전달물질 호르몬 세포막 인지질 의 합성과 유전자 발현의 후생 유전학적 조절 - 과정에서 필수적인 여러 반응에 관여하는데 엽산의 농도가 높을수록 모든 유형의 경도인지장애에서 치매로의 전환이 덜 일어난다는 결과가 있었다 본 연구에서 엽산의 농도는 관심영역의 부피 감소나 두께 변화와는 연관성을 보이지 않았다 나이는 관심영역의 대부분과 연관성을 보였다 뇌들보의 일부 세부 영역을 제외한 모든 관심영역의 부피와 피질 두께는 나이가 증가함에 따라 감소하였다 또한 성별과 교육연수를 통제하였을 때 단일 영역 기억성 경도인지장애 환자군에 서 대는 대에 비해 알츠하이머 치매로의 위험도가 약 배 높았고 ε 유전형을 가지고 있을 경우 가지고 있지 않은 경우보다 알츠하이머 치매로의 위험도가 약 배 높았다 고령과 ε 유전형은 잘 알려진 알츠하이머병 의 위험요인이며 경도인지장애 환자에서도 ε 유 전형이 있는 경우 인지기능저하와 알츠하이머 치매로의 진행 에 유의한 연관성을 보인다는 여러 연구 결과들이 있다 본 연구에서도 이러한 결과들을 확인할 수 있었다 본 연구의 한계점은 다음과 같다 첫째로 대상군이 일 지역 대학병원 치매 클리닉을 방문한 환자에 국한되어 있고 표본 수가 많지 않아 해당 질환군 전체를 대표할 수 없다는 점이 다 둘째는 단일 영역 기억성 경도인지장애와 알츠하이머 치 매 환자만을 대상으로 하여 정상 대조군과 비교한 결과를 얻 지 못하였다는 점이다 셋째로 본 연구는 단면 연구이므로 본 연구에서 알츠하이머병과의 연관성을 보인 여러 혈중 인 자들이 시간에 따른 환자 개개인의 임상경과와 뇌 위축 악화 정도와도 유의한 연관성이 있는 것인지에 대해서는 추가적인 연구가 이루어져야 할 것이다 마지막으로 대상군의 혈중 인 자들에 영향을 줄 수 있는 약물 복용 여부가 파악되지 않았 다는 점이다 알츠하이머병과 관련한 인지기능저하 환자에서 해마 편도 체 뇌들보의 부피와 내후각 피질의 두께는 나이 혈중 총 콜 레스테롤 콜레스테롤 호모시스테인 농도와 연관성이 있다는 결과를 보였다 이는 혈중 지질 호모시스테인 농도가 알츠하이머병과 연관성이 있다는 근거가 될 수 있다 이들은 교정 가능한 위험요인이라는 면에서 의의를 가진다 향후 본 연구의 제한점을 보완하여 알츠하이머병에서의 영상학적 소 견 생화학적 소견 인지기능과의 연관성에 대한 종적 연구를 시행한다면 알츠하이머병의 교정 가능한 위험요인 및 예측요 인에 대해 보다 의미 있는 결과를 이끌어 낼 수 있을 것이다 중심단어 : 알츠하이머병 경도인지장애 콜레스테롤 호모시스테인 Conflicts of interest The authors have no financial conflicts of interest. REFERENCES 1) van der Flier WM, Scheltens P. Epidemiology and risk factors of dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76 Suppl 5:v2-v7. 2) Hugo J, Ganguli M. Dementia and cognitive impairment: epidemiology, diagnosis, and treatment. Clin Geriatr Med 2014;30:421-442. 3) Jack CR Jr. Alzheimer disease: new concepts on its neurobiology and the clinical role imaging will play. Radiology 2012;263:344-361. 4) Kim KW, Park JH, Kim MH, Kim MD, Kim BJ, Kim SK, et al. A nationwide survey on the prevalence of dementia and mild cognitive impairment in South Korea. J Alzheimers Dis 2011;23:281-291. 5) Hong CH. Mild cognitive impairment. In: Korean association for 230

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