(52) CPC 특허분류 C07C 235/32 ( ) - 2 -

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(72) 발명자 이영애 경기도수원시영통구원천동 35 원천주공아파트 102 동 1304 호 쳉퀼링 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 우유리앙 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 리징 헹디안인더스트리얼존, 동양

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최민지 / 세계무역기구과 / :16:24-2 -

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등록특허 (51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) C22B 9/10 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 2007 년 09 월 21 일 심사청구일자 2007

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(72) 발명자 송부섭 대전대덕구신탄진로 531, ( 상서동 ) 노항덕 경기화성시동탄중앙로 200, D 동 4605 호 ( 반송동, 메타폴리스 ) 이발명을지원한국가연구개발사업 과제고유번호 부처명 지식경제부 연구관리전문기관 한국산업기술평가관리원 연구사업명

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(72) 발명자 정규현 인천광역시남구경인남길인하대학교 5 북 512 호 신문용 서울특별시관악구관악로 1 서울대학교 302 동 70 8 호 김승희 대전광역시유성구반석동로 30 반석마을 7 단지 709 동 203 호 하태환 서울특별시관악구관악로 1 서울대학교 302 동 7


특허청구의범위청구항 1 복수의영상검출부로부터출력되는영상의히스토그램 (histogram) 을계산하는단계 ; 상기복수의영상검출부로부터출력되는영상을히스토그램평활화 (histogram equalization) 하는단계 ; 상기복수의영상검출부중하나의영상검출부를선택하는단계 ; 및

(72) 발명자 이원식 인천광역시부평구청천 2 동금호아파트 108 동 703 호 왕퀴따오 중국유후아로드 70 스자좡시, 허베이과학기술대학화학공학원 - 2 -

(72) 발명자판첸코, 알렉산더독일 루드빅스하펜에센바흐슈트라쎄 45 말코브스키이타마르미첼독일 슈페이어린덴베크 18 피셔, 안드레아스 독일 헤펜하임테오도르 - 헤우스 - 슈트라쎄 1-2 -

(72) 발명자 서세욱 서울강남구논현동 강남하이츠 401 호 윤용준 서울영등포구당산동 5 가 41 반도보라빌 101 호 30 3 호 최진원 서울동대문구전농 3 동 SK 아파트 101 동 1504 호 이병석 경기수원시영통구매탄 4 동 1230 번지신원천주공아

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(72) 발명자 김재환 인천광역시남동구남동동로 84 한국산업단지 303 호 이도원 인천시남동구남동동로 84 한국산업단지 303 호 ( 주 ) 스피덴트기술연구소 김민성 인천광역시남동구남동동로 84 한국산업단지 303 호 - 2 -

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(72) 발명자 변영철 경상북도포항시남구중앙로 131 번길 22 ( 해도동 ) 장유미 경상북도포항시남구대이로 15 번길 5, 명기빌 50 1 호 ( 대잠동 ) - 2 -

특허청구의 범위 청구항 1 삭제 청구항 2 삭제 청구항 3 하기 (A), (B) 및 (E)를 함유하는 세정제 조성물로서, (A)와 (B)의 배합 비율이 (A)/(B) = 99/1~70/30(중량% 비)이며, 또한, 이 조성물 중의 전체 계면활성제 성분 중에서 (A)의

(52) CPC 특허분류 H05K 1/03 ( ) (72) 발명자 요코야마, 유타카 일본 사이따마껭히끼군란잔마찌오아자히라사와 900 반지다이요잉키세이조가부시키가이샤내 고이케, 나오유키 일본 사이따마껭히끼군란잔마찌오아자히라사와 90

Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No μ μ

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(72) 발명자서상호전북군산시나운동주공5차아파트 506동 106호송준혜대전유성구관평동한화꿈에그린 우완종대전유성구신성동 208-8번지들빛촌 203호이성우대전유성구신성동대림두레아파트 110동 905호 - 2 -

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2010 학년도대수능 9 월모의평가과학탐구영역 ( 화학 Ⅱ) 정답및해설 < 정답 >

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(52) CPC 특허분류 B01D 53/62 ( ) Y02C 10/10 ( ) (72) 발명자 이정현 대전광역시서구대덕대로 246 넥서스밸리 B 동 1417 호 박영철 대전광역시유성구반석동로 33 반석마을 5 단지아파트 505 동 201 호 이발명

특허청구의범위청구항 1 (a) 염화금산 (HAuCl 4 ) 수용액에환원제를첨가하여금나노입자의콜로이드용액을제조하는단계 ; 및 (b) 상기금나노입자의콜로이드용액에카르복실기를가진에틸렌글라이콜과하이드록실기를가진에틸렌글라이콜의혼합용액의유기흡착제를첨가하여표면개질하는단계 ; 를포함

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물 1 리터당 5 내지 200g/l 의농도를갖는크롬화물및물 1 리터당 30 내지 200 ml /l 의농도를갖는불화물을포함하는, 금속소재에도금된주석또는주석합금의박리조성물. 청구항 2. 제 1 항에있어서, 상기금속소재는구리또는구리합금소재인것을특징으로하는주석또는주석합금의박리

Chemistry: The Study of Change

(72) 발명자 이영일 경기안양시동안구비산동은하수청구아파트 107 동 405 호 전병호 서울금천구독산 3 동

특허청구의 범위 청구항 1 복수개의 프리캐스트 콘크리트 부재(1)를 서로 결합하여 연속화시키는 구조로서, 삽입공이 형성되어 있고 상기 삽입공 내면에는 나사부가 형성되어 있는 너트형 고정부재(10)가, 상기 프리캐스 트 콘크리트 부재(1) 내에 내장되도록 배치되는 내부

켐라인은고성능제품의실적를자랑합니다. Advanced Polymer Coatings 사의켐라인코팅제품은뛰어난부식방지를제공합니다. 독보적인폴리머공법을이용한코팅제품은많은종류의부식성화학물질에대해탁월한내화학성을제공합니다. 켐라인코팅제품은다음과같은우수성과장점이있습니다. 강산, 강

명세서 기술분야 본 발명은 2차 전지로부터 유가( 有 價 ) 금속을 회수하는 방법에 관한 것이며, 상세하게는, 폐( 廢 )리튬 이온 전지 및 리튬 이온 전지의 제조 불량품에 함유되는 코발트를 회수하는 리튬 이온 전지내의 코발트 회수 방법 및 코발트 회수 시스템에 관한

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7. 메탄올 (CH OH ) 을연소시키면물 (H O ) 과이산화 탄소 CO 가생긴다. 이변화를 + 와 를이용한화학 반응식으로나타내시오. 된앙금의높이를그래프로나타내보자. 아이오딘화칼륨 수용액 (ml) 앙금의높이 (mm) 0 5.5

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(72) 발명자 시노하라, 도모이찌 일본 도꾸시마 도꾸시마시 가와우찌쪼 가 가스노 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 내 오시마, 구니오 일본 도꾸시마 도꾸시마시 가와우찌쪼 가 가스노 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 내 기따지

(72) 발명자 이민희 경기도군포시대야미동센트럴아이파크 102 동 1404 호 신창학 서울특별시서초구서초 2 동 로얄주택 B20 1 호 박구일 경기도용인시수지구신봉동삼성쉐르빌

기구명 ph meter volumetric flask Erlenmeyer flask mass cylinder 뷰렛비이커 pipet 저울스탠드 & 클램프 isotonicity 측정기 필요량 500ml짜리 1개, 50ml짜리 5개, 100ml짜리 1개, 250ml짜리 6개

(72) 발명자 박병희 충청북도 청원군 부용면 부강행산로 232, 구 바자지 바랏 대전시 유성구 신성동 19 박병기 대전시 유성구 어은동 한빛A 이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호

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(72) 발명자 황동준 울산광역시남구팔등로 85 신정푸르지오 111 동 1902 호 박영희 울산광역시동구대송 4 길 5 대송현대아파트 303 동 206 호 오일석 울산광역시중구유곡로

(72) 발명자 김기봉 대전광역시유성구구성동한국과학기술원자연과학동화학과 5117 호 강지나 대전광역시유성구구성동한국과학기술원자연과학동화학과 5117 호 - 2 -

등록특허 (72) 발명자이동렬대전대덕구신대동신대주공아파트 110동 304호강민석대전대덕구중리동 3818번지 401호 박상률 충남서산시갈산동 192 번지세창리베하우스 호 2

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특허청구의범위청구항 1 물을여과하는필터부 ; 상기필터부에물을유동시키는정수관 ; 상기정수관에설치되고, 상기정수관의수류를이용하여전기를발생시키는발전모듈 ; 및상기정수관에배치되고, 상기발전모듈에서발생된전기가공급되고, 상기정수관을따라유동되는정수를전기분해하여살균하는살균모듈 ; 을

특허청구의범위청구항 1 (i) 수용성시안화금화합물 ; (ii) 복합화제 ; 및 (iii) 제 1 위치에페닐기또는아르알킬기를가지는피리디늄카복실레이트화합물중에서선택된적어도하나의화합물을포함하는, 금속표면상에금속도금을수행하기위해사용되는무전해금도금용액. 청구항 2 제 1 항에있

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(72) 발명자 이도훈 서울특별시서초구서초중앙로 200, 16 동 1503 호 ( 서초동, 삼풍아파트 ) 김보라 대전광역시서구관저동로 42, 1206 동 1403 호 ( 관저동, 느리울마을 ) 정재원 서울특별시성북구한천로 81 길 20 ( 석관동 ) 이발명을지원한국가연

명세서청구범위청구항 1 I. (a) ( 메트 ) 아크릴레이트성분및 (b) 혐기성경화유도조성물을포함하는혐기성경화성조성물을제공하는단계 ; II. 혐기성경화성조성물에구조단위 MO-X(Y)-OM' 를갖는 (c) 성분을첨가하는단계 ( 여기서 M 및 M' 는수소, 나트륨, 칼륨및

특허청구의범위청구항 1 실록산계하이브리드수지 9 ~ 90중량 %, 2 이상의규소결합수소를함유하는유기수소규소화합물 10 ~ 90중량 % 및금속촉매 0.01 ~ 1중량 % 를포함하는 LED 봉지재용실록산수지조성물. 청구항 2 제 1항에있어서, 상기실록산계하이브리드수지는비닐


6. 그림은수소의선스펙트럼중라이먼계열과발머계열을진동수 로표현한것이다. 8. 표는 1, 2 주기원소로이루어진 CA 3, DB 2, EF 3, F 2B 분자에대 한자료이다. 이에대한설명으로옳은것만을 에서있는대로고른것 은? ( 단, 수소원자의에너지준위 E n=- 이다.) ㄱ

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리하는단계 (s300); 를포함하며, 상기양이온중합성수지와광안정성양이온중합개시제를혼합하는단계 (s100) 에서의양이온중합개시제는 nm파장의자외선을흡수하는아이오도늄염 (Iodonium salts) 을포함하며, 상기양이온중합성수지는분자 1개당평균 1종이상의헤테

농림축산식품부장관귀하 본보고서를 미생물을활용한친환경작물보호제및비료의제형화와현장적용매뉴 얼개발 ( 개발기간 : ~ ) 과제의최종보고서로제출합니다 주관연구기관명 : 고려바이오주식회사 ( 대표자 ) 김영권 (

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위와, 카르복실기또는페놀성수산기와반응하여공유결합을형성할수있는관능기를갖는구성단위를갖는수지, ( 성분 B) 식 (1) 또는식 (2) 로나타내는산발생제, 및 ( 성분 C) 증감제를함유하는것을특징으로하는 포지티브형감광성수지조성물. R 5, R 6 및 R 7 은각각독립적으로,

본 발명은 난연재료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 케이블이나 전선의 시스체로 쓰이는 저발연, 저독성을 가진 열가소성 난연재료 조성물에 관한 것이다. 종래의 선박용 케이블은 그 사용 용도와 장소에 따라 다양한 제품들로 구별된다. 근래 들어 해양 구조물 및 선박에

과학탐구영역 5. 그래프는 300 K에서 1몰의기체 A, B 에대하여압력변화에 5 A 와 B 는각각산소와결합하여분자성물질을만든다. 따른 값을나타낸것이다. 기체 A, B 에대한옳은설명을 에서모두고른것은? ㄱ. A 1몰의부피는 200기압일때가 400기압일때보다크다. ㄴ.

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산화와환원 1

Relation in Chem 탄소원자 (C) 사이의결합을기본골격으로수소 (H), 산소 (O), 질소 (N) 등이결합한화합물 탄소화합물은공유결합분자성물질 1 화합물의종류가많다. 2 녹는점과끓는점이낮다. 3 공유결합물질로반응속도가느리다. 4 유기용매에잘녹는다. 탄화수소

(72) 발명자 장종산 대전 중구 수침로 138, 103동 204호 (태평동, 유등 마을쌍용아파트) 박용기 대전 유성구 어은로 57, 119동 302호 (어은동, 한 빛아파트) 황동원 경기 안양시 만안구 양화로147번길 7, 102동 403호 (박달동, 박달동동원베네스

3LGÈ�ÇÐÁ¦2±â/2001±â³»Áö-8-30

위해충전효율및온도변화를측정하는신호측정센서층을포함하여구성되는것을그구성상의특징으로한다. 본발명은인체삽입형의료기기의성능평가용인체유사팬텀의제조방법에관한것으로서, 보다구체적으로는인체유사팬텀의제조방법으로서, (1) 정제수, 액체상태의아가로오스 (agarose) 및소듐클로라이드 (

72 Chap 4 : Acids and Bases 4.1 Arrhenius acids and bases 4.2 Brϕnsted-Lowry acids and bases 4.3 Acid dissociation constants, pk a, and strengths of a

(72) 발명자 오인환 서울 노원구 중계로 195, 101동 803호 (중계동, 신 안동진아파트) 서혜리 서울 종로구 평창14길 23, (평창동) 한훈식 서울 강남구 언주로71길 25-5, 301호 (역삼동, 영 훈하이츠) 이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호

(72) 발명자 킹, 크리스토퍼, 데이빗 미국 캘리포니아주칼스배드에스칼로니아코트 7396 로쏘, 빅터, 더블유. 미국 뉴저지주이스트윈저페어필드로드

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(73) 특허권자철강융합신기술연구조합경상북도포항시남구청암로 67( 효자동 ) ( 주 ) 포스코엠텍경상북도포항시남구형산강북로 131 ( 효자동 ) - 2 -

A~E 구간에대한설명으로옳은것은? (4 점 ) 1 A 구간에서승화가일어나고있다. 2 B 구간에서는열을흡수하지않는다. 3 C 구간에서존재하는물질은모양이일정하다. 4 외부압력이바뀌면 D 구간의온도는변한다 g의얼음으로실험하면 D 구간의온도는변한다. 7. 그림은어떤

(72) 발명자 김도규 서울특별시성북구장위 3 동 박준일 서울특별시강서구등촌동 서광아파트 103 동 803 호 유형규 경기도광명시광명 4 동한진아파트 101 동 1801 호 - 2 -

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36 Chap 20 : Conjugated Systems 20.1 Stability of Conjugated Dienes Diene : 2 개의 C=C 이중결합을가진화합물 C 1,4-Pentadiene 1,3-Pentadiene 1,2-Pentadiene (unconj

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레프트21

207 년 4/4 분기국내산식육잔류물질검사결과 배경및목적 207 년추진계획 207 년검사실적및결과

이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 부처명 방송통신위원회 연구사업명 방송통신기술개발사업 연구과제명 안전한 전자파환경 조성 주관기관 한국전자통신연구원 연구기간 ~

이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 A 부처명 지식경제부 연구관리전문기관 연구사업명 IT핵심기술개발 연구과제명 융합형 포털서비스를 위한 이용자 참여형 방송기술개발 기여율 주관기관 전자부품연구원 연구기간 2008년 03월 01일 ~ 2

(72) 발명자 진항교 대전유성구어은로 57, 121 동 1205 호 ( 어은동, 한빛아파트 ) 김범식 대전유성구어은로 57, 115 동 206 호 ( 어은동, 한빛아파트 ) 김성인 경상북도칠곡군가산면학하리 이발명을지원한국가연구개발사업 과제고유번호 KK-1

특허청구의 범위 청구항 1 일반전화를 이용한 위험 알림시스템 및 실시간 영상전송 장치에서 CID(콜백넘버) 장치를 포함한 서버 및 그 장 비를 포함하며, 영상서버와 연동한 형태를 상황실에 전송하여 출동하는 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반전화를 이용한 위험 알

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(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07C 231/12 (2006.01) A61K 49/04 (2006.01) C07C 235/32 (2006.01) (52) CPC 특허분류 C07C 231/12 (2013.01) A61K 49/04 (2013.01) (21) 출원번호 10-2015-7011933 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2013 년 10 월 24 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2015 년 05 월 07 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2013/066487 (87) 국제공개번호 WO 2014/074315 국제공개일자 (30) 우선권주장 2014 년 05 월 15 일 12192193.6 2012 년 11 월 12 일유럽특허청 (EPO)(EP) (11) 공개번호 10-2015-0082293 (43) 공개일자 2015년07월15일 (71) 출원인 지이헬스케어에이에스 노르웨이오슬로니코비엔 2( 우편번호 0485) (72) 발명자 하랜드토르핀 노르웨이엔 -4521 린데스네스린데스네스파브리커지이헬스케어에이에스 (74) 대리인 양영준, 류현경 전체청구항수 : 총 11 항 (54) 발명의명칭 X- 선조영제의중간체의제조방법 (57) 요약 본발명은아이오딘화 X- 선조영제, 특히그의핵심중간체의제조방법에관한것이다. 본발명은특히비 - 이온성 X- 선조영제의산업상제조시의중간체인, 5- 아세트아미도 -N,N'- 비스 (2,3- 디히드록시프로필 )-2,4,6- 트리아이오도이소프탈아미드 ( 화합물 A) 또는 N,N'- 비스 (2,3- 디히드록시프로필 )-5- 포름아미도 -2,4,6- 트리아이오도이소프탈아미드 ( 화합물 C) 의개선된제조방법에관한것이다. 보다구체적으로, 본발명은이들화합물 A 및화합물 C 의중간체화합물의아실화된히드록실기를탈아실화하는방법을제공한다. - 1 -

(52) CPC 특허분류 C07C 235/32 (2013.01) - 2 -

명세서청구범위청구항 1 하기화합물 B2를탈아실화제의수용액에첨가함으로써화합물 B2를아실화된히드록실기의탈아실화에적용하는단계를포함하는, 5-아세트아미도-N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈이미드 ( 화합물 A) 및 N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도 -2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 ( 화합물 C) 로부터선택되는 N-아실화단량체성화합물의제조방법. ( 여기서, X는각각개별적으로수소또는아실기를나타내고, 단질소에부착된 X-기중적어도하나는아실기임 ) 청구항 2 제1항에있어서, 탈아실화제가무기염기인방법. 청구항 3 제1항또는제2항에있어서, 화합물 B2를탈아실화제에용액형태로첨가하는것인방법. 청구항 4 제1항내지제3항중어느한항에있어서, 화합물 B2가하기화합물 B3인방법. 청구항 5 제 4 항에있어서, 하기불순물화합물 1 의생성이최소화되는것인방법. - 3 -

청구항 6 제1항내지제5항중어느한항에있어서, 탈아실화제에첨가하는동안화합물 B2와탈아실화제의혼합용액의 ph가약 14에서약 11 내지 13으로감소되는것인방법. 청구항 7 제1항내지제6항중어느한항에있어서, 화합물 B2를탈아실화제의수용액에 0.5 내지 2시간의기간에걸쳐조금씩수회로또는연속적으로첨가하는것인방법. 청구항 8 제1항내지제7항중어느한항에있어서, 하기화합물 B를아실화하여화합물 B2를제조하는제1 단계 ; 이어서화합물 B2를탈아실화제의수용액에첨가함으로써화합물 B2의용액을아실화된히드록실기의탈아실화에적용하는단계를포함하는방법. 청구항 9 0.08 중량 % 이하의하기불순물화합물 1 을포함하는화합물 A 의건조생성물. 청구항 10 제1항내지제7항중어느한항에따른화합물 A 또는화합물 C의제조방법을포함하는조영제의제조방법. 청구항 11 제10항에있어서, 조영제가아이오딕사놀, 아이오헥솔또는아이오포르미놀인방법. 발명의설명 [0001] 기술분야 본발명은아이오딘화 X- 선조영제, 특히그의핵심중간체의제조방법에관한것이다. 본발명은또한비 - 이 온성 X- 선조영제의산업상제조시의중간체인, 5- 아세트아미도 -N,N'- 비스 (2,3- 디히드록시프로필 )-2,4,6- 트리아 - 4 -

이오도이소프탈아미드 ( 화합물 A) 또는 N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도 -2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 ( 화합물 C) 의개선된제조방법에관한것이다. 특히, 본발명은이들화합물의중간체의아실화된히드록실기의탈아실화방법에관한것이다. 또한, 본발명은 X-선영상화에유용한아이오딕사놀, 아이오헥솔및아이오포르미놀과같은조영제의제조방법에관한것이다. [0002] [0003] [0004] 배경기술지난 50년동안 X-선조영제분야는가용성아이오딘함유화합물에의해점유되어왔다. 아이오딘화조영제를함유하는시판조영매체는일반적으로디아트리조에이트 ( 가스트로그라펜 (Gastrografen) ) 와같은이온성단량체, 아이옥사글레이트 ( 헥사브릭스 (Hexabrix) ) 와같은이온성이량체, 아이오헥솔 ( 옴니파크 (Omnipaqu e) ), 아이오파미돌 ( 아이소뷰 (Isovue) ), 아이오메프롤 ( 아이오메론 (Iomeron) ) 과같은비-이온성단량체, 및비-이온성이량체아이오딕사놀 ( 비시파크 (Visipaque) ) 로분류된다. 상기한것들과같은, 가장널리사용되는시판비-이온성 X-선조영제는안전한것으로여겨진다. 아이오딘화조영제를함유하는조영매체는미국에서연간 2천만회를넘는 X-선검사에사용되며, 부작용의건수는허용되는수준이다. 비-이온성 X-선조영제는다량으로제조되는제약화합물중매우중요한종류를구성한다. 그러한화합물중 5-[N-(2,3-디히드록시프로필 )-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필 )-2,4,6-트리아이오도-이소프탈아미드 ( 아이오헥솔 ) 및 1,3-비스 ( 아세트아미도 )-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필 -아미노카르보닐)-2,4,6-트리아이오도페닐 ]- 2-히드록시프로판 ( 아이오딕사놀 ) 은중요한예이다. 예를들어, 상표명비시파크 하에시판되는아이오딕사놀은진단 X-선절차에서가장많이사용되는조영제중의하나이다. 이는노르웨이의지이헬스케어 (GE Healthcare) 에의해다량으로생산된다. 비-이온성 X-선조영매체의제조는활성제약성분 (API) 인화학적약물, 즉조영제를제조한다음, 본원에나타낸약물제품인 X-선조성물로제제화하는것을포함한다. 아이오딕사놀및아이오헥솔의산업적생산은다단계의화학합성을포함하며, 여기서화합물 B로명명된 5-아미노-N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드로부터출발하는마지막단계가하기반응식 1에도시되어있다. 화합물 B의제조는최신기술에잘기재되어있다. 또한, 미국특허제6,974,882 호를참조한다. - 5 -

[0005] < 반응식 1> [0006] [0007] 또한, 아이오포르미놀로명명된화합물인, 5,5'-(2- 히드록시프로판 -1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 (N 1,N 3 - 비 스 (2,3- 디히드록시프로필 )-2,4,6- 트리아이오도이소프탈아미드 ) 는하기반응식 2 에도시된바와같이화합물 B 로 부터제조될수있다. - 6 -

[0008] < 반응식 2> [0009] [0010] [0011] [0012] 조영제및최종생성물의비용을절감하기위해서는, 최적의수율을얻고불순물의생성을최소화하기위하여각합성단계를최적화하는것이중요하다. 반응설계에있어서작은개선이라도대규모생산에서는상당한절감을가져올수있다. 화합물 B로부터 N-아실화단량체성화합물, 예컨대본원에서화합물 A로명명된 N-아세틸화화합물 5-아세트아미도-N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드및본원에서화합물 C로명명된 N-포르밀화화합물 N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도 -2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드를제조하는개선된방법이연구되어왔다. 아이오헥솔및아이오딕사놀의산업적규모합성의아세틸화단계에서는, 아세틸화제로서아세트산무수물을사용하여 5-아미노-N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 ( 화합물 B) 를아세틸화함으로써 5-아세틸아미노-N,N'-비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 ( 화합물 A) 를생성한다. 본발명자들은본발명에이르러특정불순물의생성이상당히감소된최적화된방법에서화합물 A를화합물 B로부터제조할수있음을밝혀냈다. [0013] [0014] 발명의내용본발명에의해해결되는문제점은 X-선영상화조영제에대한중간체인 N-아실화단량체성화합물의제조방법, 특히화합물 A 및화합물 C의제조방법의최적화제공으로간주될수있다. 화합물 B의아실화반응에서, 아미노관능기는제조할최종생성물에따라아세틸화또는포르밀화로아실화된다. 그러나, 또한화합물 B의 4개의히드록실기도아실화된다 ( 반응식 3 참조 ). 화합물 B2로명명된중간체의아실화된히드록실기는원하지않는것이므로, 아실화반응후에탈아실화되어야한다. 본발명은아실화단계동안생성된화합물 B2의원하지않는아실화된기를탈아실화하는방법에관한것이다. - 7 -

[0015] < 반응식 3> [0016] [0017] [0018] [0019] 화합물 B2에서, X는수소또는아실기를나타낸다. 화합물 B2의 O-아세틸화기의탈아세틸화를포함하는, 화합물 B로부터화합물 A를제조하는방법은, 예를들어제1 반응기에서수성수산화나트륨과같은적절한염기를첨가하여 ph 11 내지 12에서아세틸화히드록실기를탈아세틸화하는것을포함하는연속방법에관한것인지이헬스케어에이에스의 EP 2281811A1로부터공지되어있다. 화합물 B로부터의화합물 A 제조에있어서, 첫번째단계는아세틸화이다. 다음단계는아세틸화반응동안형성된 O-아세틸기를제거하는탈아세틸화이다. 선행기술의방법을사용하여제조된조화합물 A 중주된불순물의한가지는, 본발명에이르러하기나타낸화합물 1인것으로밝혀졌다. [0020] [0021] [0022] 화합물 1: 5-아세트아미도-N1-(3-(N-(3,5-비스 ((2,3-디히드록시프로필) 카르바모일 )-2,4,6-트리아이오도페닐) 아세트아미도 )-2-히드록시프로필)-N3-(2,3-디히드록시프로필 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드상세한메카니즘연구결과, 화합물 1은선행기술공정동안여러단계를거쳐형성되는것으로나타났다. 통상적으로, 탈아실화단계에서는, 수산화나트륨 (50% 수성 ) 이과-아실화된화합물 B, 즉반응식 2에서화합물 B2 로명명된화합물을함유하는용액에첨가된다. 놀랍게도, 본발명에이르러, 탈아실화는화합물 1로불리는불순물의생성이상당히감소되는대안적방식으로수행될수있다는것이밝혀졌다. 확인된대안은화합물 B2 의용액을염기와같은탈아실화제에첨가하는것이다. [0023] 발명을실시하기위한구체적인내용따라서, 첫번째측면으로본발명은하기화합물 B2를탈아실화제의수용액에첨가함으로써화합물 B2를아실화된히드록실기의탈아실화에적용하는단계를포함하는, 화합물 A 및화합물 C로부터선택되는 N-아실화단량체성화합물의제조방법을제공한다. - 8 -

[0024] [0025] [0026] [0027] ( 여기서, X는각각개별적으로수소또는아실기를나타냄 ) 하나의실시양태에서, 화합물 B2는탈아실화제에용액형태로첨가된다. 또다른실시양태에서, 화합물 B2는탈아실화제에첨가될때고체형태이다. 바람직하게는, 화합물 B2의용액이사용된다. X-기는수소또는아실이고, 단질소에부착된 X-기중적어도하나는아실기이다. 아실기는포르밀또는아세틸로부터선택되며, 바람직하게는아세틸이다. 화합물 B2의주된성분은바람직하게는하기화합물 B3이다. [0028] [0029] [0030] [0031] 하나의실시양태에서, 화합물 B2는화합물 B3이다. 최신기술방법과비교하여, 통상적으로염기인탈아실화제를화합물 B2에첨가하는것이아니라, 화합물 B2를탈아실화제에첨가한다. 본발명의대안적탈아실화방법의주된장점은특정불순물의생성을감소시키는것이다. 특히, 본발명에따른화합물 A의제조에대해, 탈아실화공정동안불순물화합물 1의생성감소및보다적은열발생이달성된다. 화합물 1은화합물 A의조생성물로부터제거하기가힘든불순물이다. 예를들어, 이것은결정화에의해서제거되지않을것이다. 따라서, 생성된화합물 1의양의상당한감소를제공하는본발명의방법은생성된화합물 A를추후의합성, 예를들어아이오헥솔또는아이오딕사놀과같은조영제의제조에사용할때, 특히수율에대해효과를나타낸다. 최신기술방법에서, 불순물화합물 1의형성은여러단계를거쳐일어나는것으로밝혀졌다. 마지막두단계는탈아실화단계동안수행된다. 첫번째로, 에폭시드인하기화합물 2가형성된다. [0032] [0033] 이에폭시드는반응성이며, 두번째로이것은하기도시된바와같이, 제조된음이온성화합물 A 분자와염기성 조건하에반응하여불순물화합물 1 을생성한다. - 9 -

[0034] [0035] [0036] [0037] 화합물 1을형성하는이러한단계는이량체화반응이며, 이는두분자사이의반응이므로결과적으로이러한단계는농도의존적인것으로밝혀졌다. 따라서, 탈아실화단계가보다희석된조건하에수행된다면, 화합물 1의형성은억제될것으로추정되었다. 최신기술방법에서는, 수산화나트륨 (50% 수성 ) 이과-아실화화합물 A ( 즉, 화합물 B2) 를함유하는산성용액에첨가된다. 화합물 1 불순물및그것이어떻게생성되는지를확인하고, 보다희석된조건이필요한것으로추정할때, 문제점에대한직관적인해결책은, 화합물 1의형성억제를위해탈아실화단계전에화합물 B2의산성용액을훨씬더많은용매, 예컨대메탄올및물로희석할수있다는것이었다. 그러나, 문제점에대한그와같은해결책은생산능을감소시키는단점을갖는것으로밝혀졌다. 본발명의첫번째측면에서언급된바와같이, 실용적이고비용-효율적인대안은놀랍게도화합물 B2, 예컨대화합물 B2의산성용액을탈아실화제의수용액에첨가하는것으로밝혀졌다. 이러한대안은탈아실화제를화합물 B2의용액에첨가하는경우와비교하여탈아실화단계동안보다적은열을발생시키는데, 이는탈아실화가시작되기전에많은희석열이제거되기때문이다. 따라서, 탈아실화는보다온화한온도조건하에수행될수있다. 최신기술의탈아실화방법과의가장중요한차이점은탈아실화동안의기질화합물 B2의농도프로파일이다. 농도는최신기술방법에비해본발명의탈아실화방법에서훨씬더낮을것이며, 결과적으로생성되는화합물 1의수준이훨씬더낮다. [0038] [0039] 화합물 B2 의아실화된히드록실기의탈아실화전에, 화합물 B 의아실화가일어난다. 실시양태에서, 방법은그러한단계를포함하며, 본발명은 화합물 B 를아실화하여화합물 B2 를제조하는제 1 단계 ; 따라서, 이 [0040] [0041] [0042] 이어서화합물 B2를탈아실화제의수용액에첨가함으로써화합물 B2를아실화된히드록실기의탈아실화에적용하는단계를포함하는, 화합물 A 및화합물 C로부터선택되는 N-아실화된단량체성화합물을제조하는방법을제공한다. 화합물 B의아실화는임의의편리한방법에의해, 예를들어산무수물및산을사용하여실행될수있다. 아실화단계가화합물 C를제공하는포르밀화인경우, 예를들어포르밀화제로서혼합무수물과같은활성화포름산을사용하는등의임의의편리한방법을사용할수있다. 혼합무수물은문헌에기재된각종방법으로제조될수있다. 혼합무수물을제조하는편리한방법은카르복실산무수물을조절된온도하에과량의아세트산에첨가하는것이다. 바람직하게는, 포름산과아세트산무수물의혼합물이포르밀화단계에사용된다. 혼합무수물을사용하는포르밀화단계의결과, 화합물 B2는포르밀및아세틸보호기를모두갖는다양한화합물의혼합물이될것이다. 다양한정도의 O-포르밀화가관찰되지만, 고도의 N-포르밀화가일어나탈아실화후 N-포르밀화화합물 C가고수율로얻어진다. 아실화단계가화합물 A를제공하는아세틸화인경우, 아세트산및아세트산무수물이사용되는것이바람직하다. 이실시양태에서, 화합물 B2의주된성분은아실화된 OH 기가모두아 - 10 -

세틸화된것인화합물 B3 이다. [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] 사용되는탈아실화제의특성에는특별한제한이없으며, 통상의반응에서통상적으로사용되는임의의탈아실화제가여기서대등하게사용될수있다. 적절한탈아실화제의예는탄산나트륨, 탄산칼륨또는탄산리튬과같은알칼리금속탄산염 ; 및수산화나트륨, 수산화칼륨또는수산화리튬과같은알칼리금속수산화물을포함하여, 수성무기염기를포함한다. 이들중, 알칼리금속수산화물, 특히수산화나트륨또는수산화칼륨, 가장바람직하게는수산화나트륨이바람직하다. 하나의실시양태에서, 탈아실화제는화합물 B2의용액에첨가되기전물로희석된다. 바람직한실시양태에서, 탈아실화제는수산화나트륨이며, 이를사용하는경우, 50% 수산화나트륨수용액을, 예를들어물에 1:1 내지 1:5 비율, 예컨대 1:1 내지 1:2 비율로첨가한다. 바람직하게는, 사용되는염기, 예컨대 NaOH의농도는약 10 내지 50 w/w%, 보다바람직하게는 20 내지 25% 이다. 화합물 B2 용액을탈아실화제에첨가하기시작할때, 혼합용액의 ph는약 14일것이고, 화합물 B2 용액을첨가하고종료할때이는약 11 내지 13으로감소된다. 첨가는, 예를들어 0.5 내지 2시간의기간에걸쳐행해진다. 탈아실화제에대한첨가는이기간에걸쳐조금씩수회로행하거나, 또는보다바람직하게는화합물 B2의용액을교반하면서서서히부드럽게연속적으로첨가한다. 이러한조건하에, 원하는 NH-아실기만이가수분해를이겨내고아실화된채로남는다. 또한, 불순물화합물 1의생성이최소화된다. 이방법은탈아실화단계동안열을거의생성시키지않을것인데, 이는많은희석열이탈아실화가시작되기전에제거되었기때문이다. 따라서, 전체적으로선행기술방법에비해더적은온도증가가존재한다. 그러므로, 탈아실화를보다온화한온도조건하에행할수있다. 화합물 B2 용액을탈아실화제의용액에첨가하는동안온도는, 예를들어어떤장치를사용하느냐에따라 20 내지 35 의시작온도에서 50 내지 60 의종료온도로증가한다. 첨가가완료된후에, 용액은바람직하게는물로더욱희석되어결정화전원하는농도를얻을수있다. 탈아실화반응은바람직하게는용매의존재하에실행되며, 화합물 B2 용액을탈아실화제에첨가하기전에화합물 B2가용매에용해된다. 반응또는포함되는반응물에대한역효과가없고, 반응물을적어도어느정도용해시킬수있는한, 사용되는용매의특성에는특별한제한이없다. 적절한용매의예는디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산또는디메톡시에탄과같은에테르 ; 메탄올또는에탄올과같은알콜 ; 및물을포함한다. 이들중, 알콜, 특히메탄올, 또는물과 1종이상의알콜의혼합물이바람직하다. 특히화합물 C의제조를위한하나의실시양태에서, 화합물 B2는탈아실화제에첨가되기전에어떠한용매에도용해되지않으며, 따라서이것은고체화합물로서첨가된다. 탈아실화단계가수행된후, 즉화합물 B2 모두가탈아실화제에첨가된후, 산을첨가하여 ph를감소시킴으로써, 제조된화합물 A 또는화합물 C의용해도를낮추고, 보다진한현탁액을제공하여, 화합물 A 또는화합물 C의침전을시작시킨다. 첨가되는산은수용성무기강산이며, 바람직하게는황산, 질산및염산의군으로부터선택되고, 가장바람직하게는염산이다. 침전을완료시키는기간, 예컨대적어도 30분동안의교반하에 ph는 2.0 내지 8.0, 예컨대 5.0 내지 8.0, 바람직하게는약 7로감소된다. 하나의실시양태에서, 어떤화합물을제조할것인가에따라 ph 조정전, 동안또는후에반응용액에화합물 A 또는화합물 C를시딩한다. 이러한현탁액은감소된온도, 예컨대 10 내지 25, 바람직하게는약 20 에서 5 내지 20시간, 예컨대약 10시간동안교반하에유지된다. 이어서, 화합물 A 생성물을수집하고, 임의로는정제한다. 하나의실시양태에서, 이방법은생성물을바람직하게는여과에의해, 예를들어진공너치 (nutch) 필터또는압력너치필터또는그의조합을사용하고, 또한임의로는가열을병행하여수집하는추가의단계를포함한다. 이어서, 생성물을바람직하게는메탄올과같은, 탈아실화단계에서사용된것과동일한용매로 1회분이상으로나누어, 예컨대 1 내지 5회분, 바람직하게는 3회분으로나누어세척한다음, 임의로는적절한건조장치중에서건조시킨다. 따라서, 본발명의추가의실시양태에서는, 탈아실화후제조된화합물 A 또는화합물 C 생성물을수집하고, 이것을임의로는예컨대결정화에의해정제한다. 본발명의방법은일관된품질과수율로화합물 A 및화합물 C를제공한다. 절차를다수회반복하여소규모및대규모, 예컨대 100 kg 규모에서 99.5% 초과의순도를제공한다. 특히, 화합물 A를제조하기위해본발명의방법을사용할때생성되는불순물화합물 1의양은최소화되고, 화합물 A의건조생성물은 0.08% 이하, 바람직하게는 0.05% 미만, 보다바람직하게는 0.025% 미만의화합물 1을포함한다. 추가의측면에서, 본발명은 0.08%, 바람직하게는 0.05 중량 % 미만, 보다바람직하게는 0.025 중량 % 미만의불순물화합물 1을포함하는화합물 A의건조생성물을제공한다. 그러한생성물은본발명의방법을사용할때얻어질수있다. 최신기술 - 11 -

방법을사용할때보다본발명의방법을사용할때상당히더적은화합물 1이생성된다는사실은제조된화합물 A를조영제의추가합성에사용할때특히중요하다. 예를들어, 정제된화합물 A 중생성된화합물 1이 0.09 중량 % 에서 0.02 중량 % 로감소되면제조되는아이오딕사놀의전체전환율을 1 내지 5% 증가시켜, 상당한경계적이익을갖게될것이다. [0049] [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] 따라서, 본발명의방법에의해제조된화합물 A 또는화합물 C를취하여추가로반응시킴으로써, 예를들어아이오딕사놀, 아이오헥솔또는아이오포르미놀과같은조영제를제조하는방법도본발명의범위에속하는것으로간주된다. 따라서, 추가의측면에서, 본발명은첫번째측면에서기재된화합물 A 또는화합물 C의제조방법을포함하는조영제의제조방법을제공한다. 그러한방법은알킬화또는비스-알킬화 ( 이량체화 ) 하여각각아이오헥솔또는아이오딕사놀을제공하거나, 화합물 C를비스-알킬화하는경우에는아이오포르미놀을제공하는추가의단계를포함할수있다. 예를들어, 아이오딕사놀을제조하는최종단계에서, 2-히드록시프로판브릿지를통한비스-알킬화를수행한다. 이단계는, 예컨대유럽특허 108638 및 WO 98/23296에기재된바와같이, 예를들어에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을이량체화제로서사용하여수행될수있다. 이러한이량체화는바람직하게는산결합제, 예를들어유기또는무기염기의존재하에실행되며 ; 나트륨메톡시드와같은알칼리금속알콕시드, 또는수산화나트륨또는수산화칼륨과같은알칼리금속수산화물이염기로서사용될수있다. 본발명의방법에의해제조된화합물, 즉화합물 A와 C 및최종조영제는광학활성이성질체를포함하며, 키랄탄소원자로인해몇몇이성질체형태로존재할것이다. 또한, 화합물은부근의벌크아이오딘원자에의해야기된아실관능기중 N-CO 결합의제한된회전으로인한엑소 / 엔도이성질현상을나타낸다. 거울상이성질체적으로순수한생성물뿐만아니라광학이성질체혼합물을제조하는것이본발명의방법에포함된다. 본발명에따라제조되는화합물은조영제로사용될수있으며, 진단용조영매체를제조하기위해통상의담체및부형제와함께제제화된다. 따라서, 추가의측면에서볼때, 본발명은본발명의방법에따라제조된조영제를 1종이상의생리학적으로허용되는담체또는부형제와함께, 예를들어임의로는플라즈마이온또는용해산소가첨가된주사용수용액중에포함하는진단용조성물을제공한다. 본발명의조영제조성물은즉시사용가능한농도일수있거나투여전희석하는농축물형태일수있다. 따라서, 본발명은또한 X-선조영검사에서의본발명의방법에따라제조된조영제및이를함유하는진단용조성물의용도를포함한다. 본발명은하기비-제한적실시예를참조하여예시된다. < 실시예 > 실시예 1: 화합물 A의제조를위한화합물 B의아세틸화에이어지는최신기술방법및본발명의방법에의한탈아세틸화화합물 B를아세트산무수물과아세트산의혼합물중에서아세틸화하였다. 파라톨루엔술폰산 (PTSA) 을촉매로사용하였다. 아세틸화후, 용액을감압하에농축시킨다음, 탈아세틸화단계전에메탄올과물을첨가하였다. 이용액 ( 화합물 B2 용액 ) 을두개의동일한분량으로나누었다. 한분량은현행실시에따라아세틸화하고, 다른분량은본발명의방법에따라탈아세틸화하였다. 비교를위한최신기술방법 : 수산화나트륨 (50%, 150 ml) 을화합물 B2를함유하는용액에첨가하였다. 수산화나트륨을첨가하기전에화합물 B2 용액의온도는 30 였다. 수산화나트륨을첨가하는시간은약 20분이었으며, 첨가하는시간동안온도는약 55 로증가하였다. 이어서, 용액을총부피 850 ml까지물로희석하였다. 이어서, 용액이약간혼탁해질때까지염산 (17.5%) 을첨가하고, 용액에화합물 A (0.9 g) 를시딩하였다. 슬러리를 45분동안교반한후, ph 가약 7이될때까지염산 (17.5%) 을첨가하였다. 이어서, 슬러리를 15 까지밤새냉각시켰다. 다음날, 슬러리를여과하고, 필터케이크를메탄올로세척한다음, 진공오븐중에서건조시켰다. 건조된생성물을 HPLC 로분석하였으며, 불순물화합물 1의수준은 0.09% 였다. 본발명의방법 : 수산화나트륨 (50%, 145 ml) 을물 (250 ml) 에첨가하였다. 화합물 B2 용액을첨가하기전에희석된수산화나트륨용액의온도는 40 였다. 과-아실화된화합물 B 용액을첨가하는시간은약 30분이었으며, 첨가하는시간동안온도는약 55 로증가하였다. 이어서, 용액을총부피 850 ml까지소량의물로희석하였다. 이어서, 용액이약간혼탁해질때까지염산 (17.5%) 을첨가하고, 용액에화합물 A (0.9 g) 를시딩하였다. 슬러리를 45분 - 12 -

동안교반한후, ph 가약 7 이될때까지염산 (17.5%) 을첨가하였다. 이어서, 슬러리를 15 까지밤새냉각시 켰다. 다음날, 슬러리를여과하고, 필터케이크를메탄올로세척한다음, 진공오븐중에서건조시켰다. 건 조된생성물을 HPLC 로분석하였으며, 불순물화합물 1 의수준은단지 0.02% 였다 [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] 실시예 2: 용액중생성된불순물화합물 1의양의비교 2회의아세틸화반응을실시예 1에기재된것과유사한방법으로행하였다. 전구체인에폭시드화합물 2를높은수준으로생성하기위해실시예 1에비하여약간의변화를주었다. 비교를위한최신기술방법 : 수산화나트륨 (50%, 200 ml) 을과-아실화된화합물 B를함유하는용액 (B2 용액 ) 에첨가하였다. 이어서, 용액을총부피 870 내지 880 ml까지물로희석하였다. 결정화전용액의 HPLC-분석은화합물 1의수준이 5.8% 였음을나타내었다. 본발명의방법 : 수산화나트륨 (50%, 170 ml) 을물 (280 ml) 에첨가하였다. 이어서, 화합물 B2 용액을희석된수산화나트륨에첨가하였다. 이어서, 용액을총부피 870 내지 880 ml까지물로희석하였다. 결정화전용액의 HPLC-분석은화합물 1의수준이 0.3% 였음을나타내었으며, 이는최신기술방법을사용할때보다본발명의방법을사용할때상당히더적은화합물 1이생성되어전체수율에긍정적인영향을미친다는것을나타낸다. - 13 -