= 증례보고 = 중증건성안에서헤파린과인지질을사용한복합치료의임상적효과 대한안과학회지 년제 권제 8 호 J Korean Ophthalmol Soc ;(8):7- pissn: 78-67 eissn: 9-97 DOI :./jkos...8.7 주광식 전연숙 김재찬 중앙대학교의과대학안과학교실 목적 : 중증건성안에서기존의치료에점안헤파린제재인 Hylo-Parin R 과분무형태의인지질제재인 Tears again R 을더한복합치료의효과를알아보고자하였다. 대상과방법 : 만성적인안표면질환후유발된중증건성안환자 명, 안을대상으로기존의치료와함께 Tears again R 을하루 회분무하고, Hylo-parin R 을하루 회점안하여약제사용전, 사용후 개월, 개월에안구표면질환척도, 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막의플루레신염색상의변화관찰, 각막실모양체의개수변화를관찰하였다. 결과 : 복합치료후안구표면질환척도는평균 6. ±. 점에서.8 ±.87 점으로, 눈물막파괴검사는평균. ±.6 초에서. ±.7 초로, 각결막의플루레신염색결과는평균.8 ±.7 에서평균. ±.97 로모두유의하게호전되었고 (p<.), 실모양체의수도유의하게감소했다 (p<.). 결론 : 두약제의복합치료는기존의치료에반응하지않는만성적인안표면질환환자의건성안에치료법의하나로고려해볼수있으며, 추가적인연구가필요할것으로생각한다. < 대한안과학회지 ;(8):7-> 스티븐스존슨증후군, 각종자가면역질환, 헤르페스성안질환등다양한원인에의해안구표면및주변구조물이손상을입은경우기저질환이안정화되더라도, 안구표면에지속적인염증과손상이발생하면서건성안이유발되고, 건성안이다시안구표면의염증과손상을일으키는악순환을반복한다. 이런건성안에서는인공누액, 연고, 스테로이드, 싸이클로스포린 A 점안, 자가혈청안약치료, 눈물점폐쇄술등의치료에도잘반응하지않거나호전과악화를반복하는경우가많다. - 특히, 여러안구표면질환을앓은후발생한건성안과동반된실모양체각막염은더욱치료가힘들며, 이런실모양체각막염을동반하는경우는 DEWS 에의한건성안중증등급에서 이나 등급으로기존의다양한병합치료에도효과가없거나미비할때사용할수있는치료제는많지않다. - 이에기존에잘알려지지않은새로운건성안치료제로 접수일 : 년 월 8 일 심사통과일 : 년 6 월 일 책임저자 : 김재찬서울시용산구한강로 가중앙대학교부속용산병원안과 Tel: -78-988, Fax: -68-988 E-mail: JCKey@kornet.net * 본논문의요지는 9 년대한안과학회제 회학술대회에서외안부구연으로발표되었음. * 본연구는보건복지가족부보건의료연구개발사업의지원에의하여이루어진것임 ( 과제고유번호 : A87). 서독일에서개발된 Tears Again R (Optima Pharmazeutische GmbH. Freising, Germany) 과 Hylo-Parin R (Ursapharm Saarbrücken, Germany) 을사용해보고자하였다. Tears Again R 은대두-레시틴 (soy-lecithin) 과비타민 A, 비타민 E가포함된분무형태의제재로 (Table ) 항염증, 항산화작용과눈물지질층을안정화하는작용이있는것으로생각된다. -7 점안제제인 Hylo-Parin R 은 IU/ml 헤파린 (Heparin),.% 히알루론산을주요성분으로하는방부제가없는약제이다 (Table ). 헤파린에는항염증작용및섬유소분해유도작용이있어서, 각막실모양체나염증의잔존물을제거하는약리학적분해제 (medical debridement) 로서효과가있을것으로생각된다. 8- 이두가지약제는유럽에서의사처방없이구매할수있는일반의약품 (over-the-counter drugs) 으로우리가흔히사용하는인공누액처럼간편하게사용할수있다. 하지만아직까지국내에는이두가지약제를사용한보고가없으며, 국외에서도이런두약제로실모양체가있는건성안에서그치료효과는알려져있지않다. 이에저자들은기존의치료에이두가지약제를더한복합치료로중증건성안치료효과를알아보고자하였다. www.ophthalmology.org 7
- 대한안과학회지 년제 권제 8 호 - Table. Constituents of Tears Again R and Hylo-Parin R ( ml contains) Tears again R constituents ml contains Hylo-Parin R constituents ml contains Soy lecithin mg Heparin, IU Sodium chloride 8 mg Sodium Hyaluronate mg Ethanol 8 mg Glycerol <. Phenoxyethanol mg Water Vitamin A palmitate. mg Preservatives - Vitamin E. mg Water Preservatives - Total volume ml Total volume ml Table. Demographic data No Sex Systemic Disease /Age disease activity Prior treatment Eye BUT. F/7 SJS Stable Serum, CsA, Punc Right Left F/66 SS Stable Serum, steroid, Punc, BCL Right Left M/6 Chemical burn Stable Serum, steroid, AMT Right Left M/ GVHD Stable Serum, steroid, BCL Right Left F/7 SJS Stable Serum, steroid, AMT Right Left 6 M/67 HSK Stable Steroid, Punc, BCL Right Left 7 F/7 Chemical burn Stable Serum, steroid, AMT Right Left 8 F/79 None - Serum, steroid, Punc Right Left 9 F/6 SS Stable Serum, CsA, Steroid, Punc Right Left F/7 SS Stable Serum, steroid, Punc, BCL Right Left Oxford grade Filament (grade) The patients used artificial tears, gel, topical steroids, bandage contact lens and punctual occlusion. SJS=Stevens-Johnson syndrome; Serum =autologous serum; CsA=cyclosporine A; Punc=punctual occlusion; SS=Sjögren's syndrome; BCL=bandage contact lens; HSK=herpes simplex keratitis; Steroid=topical steroids; AMT=amniotic membrane transplantation. 대상과방법 8년 9월부터 9년 7월까지중앙대학교용산병원안과에내원한환자중 DEWS 건성안분류상 등급과 등급으로 개월이상인공누액점안과눈물점폐쇄술, 스테로이드, 싸이클로스포린 A 및자가혈청안약치료, 치료용렌즈착용등의일반적인치료에반응하지않는환자 명, 안을대상으로하였다 (Table ). 이환자군은눈물막파괴시간 (BUT) 이 초이하이면서, 각막상피병증이있어각결막의플루레신형광염색에서 Oxford grading scheme 이 등급이상이면서눈부심, 이물감, 작열감, 통증등의안구자극증상증상을동반하고있었다. 안구건조와관련이없는안구의급성감염또는염증이있는경우, 최근 6개월이내에외상을입거나안과적수술을시행한경우는연구 대상에서제외하였다. 대상환자들은기존의치료를유지하면서 Hylo-Parin R 을하루 회결막낭내점안하게하였고, Tears Again R 은눈을감은상태에서눈앞 cm 거리에서하루 회분무하게하였다. 약제사용전, 사용 개월과 개월후에안구표면질환지수를이용한증상점수, 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 세극등현미경검사및플루레신염색을통한각결막상피손상등급, 실모양체개수변화를단일검사자가일정하게측정하였고이를전향적으로분석하였다. 증상점수는안구표면질환척도 (Ocular surface disease index: OSDI) 를사용하여측정하였다. OSDI 점수는 점에서 점까지이며, 점수가높을수록심한증상을나타낸다., 눈물막파괴시간의측정은형광검사지를결막낭에접 8 www.ophthalmology.org
- 주광식외 : 건성안에서헤파린과인지질의치료효과 - score A Sec B 8 6 6..8.79.. Before month months Before month months mm 8 C Grade D 6....8.7. Before month months Before month months Figure. Changes in ocular surface disease index score (A), Tear break-up time (B), Schirmer test (C) and Oxford grading (D) before and, months after treatment with Hylo-Parin R and Tears Again R. 촉시킨후몇번눈을깜빡이게한후염색된눈물막에검은점, 구멍, 또는줄형태로형광색소염색의결손이관찰될때까지시간을세극등현미경의 cobalt blue 광원을이용하여측정하였다. 대부분의대상환자들은각막이고르지못해각막미란이없는부위의눈물막파괴시간을기준으로하였으며 개월, 개월후에도동일한각막부위에서측정하였다. 쉬르머검사는점안마취제를점안하지않고, 표준화된쉬르머검사지 (Color Bar TM, Eagle Vision, USA) 를아래눈꺼풀외측 /에 분간접촉한다음, 젖은종이부위의길이를 mm로표시하였다. 세극등현미경검사및플루레신염색을통해기간동안에결막과각막의손상정도를 Oxford grading scheme을기준으로비교하였다. 본연구에서는 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 사용후실모양체의변화를알아보기위해실모양체의양에따라등급을구분하였다. 실모양체가 개이내로발견되는경우를 등급, 개에서 9개까지발견되는경우를 등급, 개이상관찰되는경우를 등급으로분류하고 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 사용후 개월과 개월에그변화를확인하였다. 결과분석을위한통계방법으로 Wilcoxon signed rank test를사용하였고, p 값이. 이하인경우를의미있는것으로하였다. 치료후실모양체의개수변화는 Pearson s Chi-square test를이용하여분석하였다. 결과 대상은남자가 명, 여자가 7명이었고, 평균연령은 6.6 ±.9세 (7~79세), 평균안구건조증병력은. ±. 년이었으며, 명의환자모두 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 사용 개월, 개월째에경과관찰을하였으며사용기간내에치료를중단할만한부작용을보이는경우는없었다. 하지만사용후수초내에일시적인작열감, 유루증등의부작용이관찰되었으나이는곧호전되었다. 안구표면질환척도 (OSDI) 를이용한설문조사점수는약제사용전에비해사용후점차감소하였으며사용전평균 6. ±.점에서사용 개월후평균 ± 6.점, 개월후평균.8 ±.9점으로모두유의한감소를나타내었다 (p<.). 치료 개월후에 명은치료전에비해안구표면질환척도점수가변화없었으며, 명은오히려점수가증가하였으나나머지는모두감소하였다 (Fig. ). 눈물막파괴시간은 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 사용전평균. ±.6초에서사용 개월후평균. ±.69 www.ophthalmology.org 9
- 대한안과학회지 년제 권제 8 호 - 초로, 개월후에는평균. ±.7초로모두유의하게증가하였다 (p<.). 치료전에비해 개월후 안중 9안에서눈물막파괴 9 8 7 6 - Figure. Amounts of BUT change in BUT eyes. After treatment for months, BUT increased by seconds in 9 eyes and second in 6 eyes. There was no interval change in BUT in eyes. 시간이 초증가, 6안에서는 초가증가되었으며, 나머지 안에서는변화가없었다 (Fig. ). 쉬르머검사는 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 사용전평균. ±. mm에비해사용 개월후평균. ±. mm, 개월후평균. ±. mm로변화하였으나통계적으로유의하지않았다 (p=., p=.8). Oxford grading scheme에따른각결막플루레신염색점수는 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 사용전평균.8 ±.7에서 개월후평균.7 ±.7였으며 (p=.8), 개월후에는평균. ±.97로유의한감소를나타내었다 (p<.). 치료전각결막의염색상 등급 7안, 등급 9안, 등급은 안이었으며, 치료 개월에는 안이호전된것을제외하고서는큰변화가없었으며, 치료 개월후에는 등급 안, 등급 7안, 등급 6안, 등급 안으로변화하여결과적으로 안은호전되었고 6안에서는변화가없었으며, 안에서는악화된것으로나타났다. 치료전실모양체가발견되지않은경우가 7안, 등급이 7안, 등급이 안, 등급은 안이었고, 치료 개월후 안에서는등급의변화가없었으나나머지는 안에서는모두 A B C D Figure. Patient with keratoconjunctivitis sicca and filamentary keratitis were treated with Tears Again R and Hylo-Parin R. The right eye shows severe corneal erosions (A). After -months treatment, corneal erosions are healed (B). Left eye shows severe corneal erosions and filaments (C). After -months treatment, corneal erosions and filaments are improved (D). www.ophthalmology.org
- 주광식외 : 건성안에서헤파린과인지질의치료효과 - A B Figure. In patient with a history of recurrent herpetic epithelial keratitis, corneal erosion, plaque, and filaments are observed (A). Three months after treatment with Tears Again R and Hylo-Parin R, multiple filaments and corneal erosions disappeared completely (B). 감소하였다. 치료 개월후에 6안에서는실모양체가발견되지않았고, 안에서는 등급이었고, 등급및 등급은각각 안씩으로치료전에비해유의한차이가있었다 (p<.) (Fig., ). 고찰 안구표면의심한손상을입은후발생한건성안은그기저질환이안정화되더라도발생한건성안, 실모양체각막염등은일반적인여러가지치료에잘반응하지않고, 호전과악화를반복하는경우가많아그치료방법에한계가있다. - 이러한한계점을극복하기위해본연구에서는새로운메커니즘으로접근하는간편한안과적용제두가지를기존의치료에더한복합치료를통하여중증건성안환자의치료에접근해보았다. 본연구에서는두약제의복합치료후안구표면질환척도의유의한감소를보여주관적인증상이호전되었을뿐만아니라눈물막파괴시간의증가, 각결막의플루레신염색정도의호전, 실모양체의소실등의건성안의객관적인징후도호전되었으며치료 개월보다 개월째에객관적검사수치및주관적호전이더컸다. 특히대부분의환자에서실모양체가소실되거나감소하는결과를얻어건성안및실모양체각막염에효과가있는것으로추정할수있었다. 만성적인안구표면질환에의해유발된심한건성안에서여러점안약제와일시적, 영구적눈물점폐쇄등의치료에도효과가없는경우전신적인항염증제의투여및눈꺼풀봉합술, 침샘이식술, 양막이식술등의수술적방법을고려하게된다. 하지만이경우전신적인약제투여에의한부작용, 수술적인치료방법에따르는환자의부담감, 수술적합병증등의문제점이있어그사용에있어제한점이 많다. 본연구에서사용된약제들을기존의치료와복합적으로사용한경우이런전신적인항염증제복용및수술적치료를빈도를줄일수있을것으로생각된다. 하지만이두가지약제는모두그기전이직접적으로명확하게알려져있지않아본연구에서건성안의여러객관적, 주관적호전을준요인을명확하게규명할수없으나두약제에포함된각각의성분들의작용기전을바탕으로추정해볼수있다. Hylo-Parin R 에포함되어있는헤파린은잘알려진항응고작용이외에항염증작용이있는데, 이는여러케모카인 (chemokine), 싸이토카인 (cytokine) 및다양한보체인자에결합하여전염증물질 (pro-inflammatory molecule) 이다른수용체와상호작용하여염증반응을일으키는것을억제하고셀렉틴 (selectin) 매개세포결합및 NF-kB 를억제하며 TNF-α 를변형시키는등의작용을통해이루어지며이런작용이건성안의여러인자를호전시키는데도움을줄것으로생각된다. 8, 이에더해 Hylo-Parin R 에는일반인공누액에사용되는농도의히알루론산이함유되어있어서윤활효과및안구표면에약제가골고루작용할수있게해준다. 또한헤파린은플라스미노겐활성인자 (plasminogen activator) 를자극시켜플라스민 (plasmin) 을증가시켜서섬유소분해 (fibrinolysis) 를일으키는것으로알려져있는데플라스민은 serine protease로서당단백질로구성된섬유소를분해하듯, 절반이상이 serine 또는 threonine으로구성된당화단백질의반복구조인점액질 (mucin) 에대한단백분해작용을통해실모양체를분해할수있을것으로추정된다. 8,,, 실모양체는기존의물리적으로제거하는방법, 고장성생리식염수나점액질분해제인 % Acetylcystein을이용하는방법, 치료용콘택트렌즈의사용등이있으나재발과 www.ophthalmology.org
- 대한안과학회지 년제 권제 8 호 - 약제보존의문제점등으로그치료에한계가있었다. 그러므로 Hylo-Parin R 을이용한약리학적분해 (medical debridement) 가명확히알려진다면이는실모양체각막염의좋은치료법의하나로생각할수있다. Tears Again R 의주요성분인레시틴은한쪽에는친유성이강한지방산기를갖고있고, 다른한쪽에는친수성이강한인산, 콜린부위를갖고있는양친매성물질로물과유지의혼합물을안정화시켜주는유화제이다. 레시틴은 phosphatidylcholine 을주성분으로하는인지질 (phospholipid) ( 주요성분 : phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol) 과트리글리세라이드 (triglyceride), 당지질 (glycolipid), 글리세롤 (glycerol), 지방산 (fatty acid) 으로구성된다. 6 이러한인지질의항염증작용에대해인지질중 Phosphatidylserine liposome 의경우 peroxisome proliferatoractivated receptor를활성화시켜서염증을줄인다고하며, 양이온지질 (cationic lipid) 은 nitric oxide, TNF-α 등의전염증매개체가대식세포에서합성되는것을억제함으로써항염증효과를나타낸다고보고된예도있다. 7-9 Yamada et al 은눈물내에인지질의농도가정상대조군에비해건성안환자에서유의하게낮은것을설명하였고이에더하여 Tears Again R 은눈물의지질층에양극성인지질을공급함으로써, 표면장력을낮춰서눈물층을안정화시키는것도본연구의여러건성안지표의호전과연관이있을수있다. Nakamura et al은눈깜빡임을억제시켜건성안을유발시킨쥐모델에서산화적스트레스가각막상피손상과관련이있다고보고하였다. 이런염증반응에는활성산소가관여되어있으므로항산화작용매개체를이용하면염증반응과각막상피손상을줄일수있다. 비타민 A와 E는항산화작용이있으며특히비타민 A는각막상처치유를돕고, 결막내술잔세포의분화를촉진하는기능을갖고있다. -7 Tears Again R 에포함된비타민 A와 E 성분은각막손상을치유하고, 각막손상을방지하는데효과가있을것으로도추측된다. Hylo-Parin R 과 Tears Again R 모두특수로제작된용기에들어있어서보존제가함유되어있지않으며, 보존제에민감할수있는중증건성안환자에게유용하게사용할수있다 (Table ). 이렇듯두가지약제에포함된각성분에대한여러가지효과는이미알려져있으나안과적인사용에있어서그기전이명확히규명되어있지는않다. 앞으로약제에대한추가적인연구를통해그기전을명확히밝힐수있을것으로생각된다. 본연구는대상환자군의수가적고, 이중맹검이되지않은점, 관찰기간이 개월로짧았다는점그리고강화된복합치료로 Tears Again R 과 Hylo-Parin R 을함께사용하여단일약제만의효과를보기힘들다는점등의한계가있지만심한건성안에서강화된복합치료의치료효과를확인할수있었다. 앞으로 등급이나 등급의심하지않은건성안환자에서도각각의단일약제에대한장기간효과를확인하고, 염증성싸이토카인분석등의방법을통해그작용기전및치료효과를분석하는실험이필요할것으로생각된다. 결론적으로, Tears Again R 은항염증작용, 항산화작용, 지질층보충작용과 Hylo-Parin R 의항염증작용, 약리학적분해작용을갖고있어두가지약제를이용한치료는안구표면질환환자의중증건성안에치료법의하나로고려해볼수있으며, 각각의약제에대한추가적인연구가더필요할것으로생각된다. 참고문헌 ) The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (7). The Ocul Surf 7;:7-9 ) Management and therapy of dry eye disease: report of the Management and Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (7). The Ocular Surface 7;:6-78. ) Bron AJ, Tiffany JM, Gouveia SM et al. Functional aspects of the tear film lipid layer. Exp Eye Res ;78:7-6 ) Albietz J, Sanfilippo P, Troutbeck R, Lenton LM. Management of filamentary keratitis associated with aqueous-deficient dry eye. Optom Vis Sci ;8:- ) Ubels JL, Edelhauser HF, Austin KH. Healing of experimental corneal wounds treated with topically applied retinoids. Am J Ophalmol 98;9:-8 6) Hunt TK. Vitamin A and wound healing. J Am Acad Dermatol 986;:87-. 7) Fujikawa A, Gong H, Amemiya T. Vitamin E prevents changes in the cornea and conjunctiva due to vitamin A deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol ;:87-97. 8) Young E. The anti-inflammatory effects of heparin and related compounds. Thromb Res 8;:7-. 9) Rabenstein DL. Heparin and heparin sulfate : structure and function. Nat Prod Rep ;9:-. ) Upchurch GR, Valeri CR, Khuri SF, et al. Effect of heparin on fibrinolytic activity and platelet function in vivo. Am J Physiol 996;7:8- ) Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea ; :6- ) Schiffman RM, Christianson, MD, Jacobsen G, et al. Reliability and validity of the ocular surface disease index. Arch Ophthalmol ;8:6- ) Her J, Yu SI, Seo SG. Clinical effects of various antiinflammatory www.ophthalmology.org
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