online ML Comm 객관적인후각기능평가를위한후각전위유발검사 인하대학교의과대학이비인후 - 두경부외과학교실, 1 연세코앤이비인후과 2 최윤석 2 윤석영 1 고국진 1 한길수 1 장태영 1 Olfactory Evoked Potential for Objective Olfactory Function Evaluation Yoon-Seok Choi, MD 2, Suk-Young Yoon, MD 1, Kook Jin Ko, MD 1, Gil Soo Han, MD 1 and Tae-Young Jang, MD 1 1 Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Inha University College of Medicine, Incheon; and 2 Yonsei Coen Rhinoplasty & Snoring Clinic, Seoul, Korea ABSTRACT Background and Objectives:The exact diagnosis for olfactory dysfunction plays an indispensable complementary role to the proper management of olfactory dysfunction. But there is no confirmative objective method for olfactory function evaluation. Recently, olfactory evoked potential by jet steam method was introduced as an objective method for the evaluation of olfactory function. The purpose of this study is to evaluate clinical efficacy of olfactory evoked potential. Subjects and Method:Thirty two normal individuals were evaluated with olfactory evoked potential and their olfactory thresholds were within normal range when tested with T&T olfactometry. Odorant, skatole was introduced 1cm apart from the nostril by jet steam pulse. The results were averaged by Neuropack Four Computer. Results:Twenty-nine individuals had typical positive waves with latency near 0.1ms, but three individuals had no typical positive wave. The threshold of twenty individuals in electro-olfactometry was with recognition or detection threshold in T&T olfactometry. The threshold of other nine individuals in electro-olfactometry was E2 with recognition and detection threshold in T&T olfactometry. Conclusion:Olfactory evoked potential has good correlation with classic T&T olfactometry and could be used as an objective method for the evaluation of olfactory function. () KEY WORDS:Olfaction Olfactory function evaluation Olfactory evoked potential. 서 론 후각질환의적절한치료를위해서는정확한진단이선행되어야한다. 하지만지금까지이러한후각기능을평가하는방법은청각검사등의다른이비인후과검사와는달리주관적이며표준화되어있지않았다. Toyoda and Takagi s perfumist s strip method(t&t olfactometry), 1) the University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT), 2) Sniffin Sticks 등 3) 의후각검사들이각나라마다다르게쓰이고있지만이러한검사들역시모두주관적인검사로서객관성이결여되어있다. Hosoya and Yoshida(1937), Ottoson(1957) 등에의 논문접수일 :2007 년 3 월 6 일 / 심사완료일 :2007 년 5 월 3 일교신저자 : 장태영, 400-711 인천광역시중구신흥동 3 가 7-206 인하대학교의과대학이비인후 - 두경부외과학교실전화 :(032) 890-3473 전송 :(032) 890-2430 E-mail:rhinoyo@hanmail.net, jangty@inha.ac.kr 해사람에게서후각자극으로인하여다양한전기신호 (electrophysiologic response) 가발생한다는것이소개된이후 4) Finkenzellar(1966) and Allison 등 4) 은뇌파측정기를이용하여후각자극으로유발되는전기신호를측정하는데성공하였고, Osterhammel 등 5) 은 1969 년사람의후각점막에서처음으로전기신호를기록하였다. 하지만, 이러한반응이후각신경의자극에의한것인지삼차신경의자극에의한것인지에대한논란은지속되었다. 이후후각기능검사의객관적인시도로후각전위유발 (olfactory evoked potential) 검사가지속적으로시행되어왔다. Kobal, Tonike 등은자극시기계적자극및온도자극을줄일수있는기계를개발하였고이를이용하여후각장애환자에게서 2-phenyl alcohol or vanillin으로실험하여아무런전기신호도발생하지않음을증명하여정확하고잘조절된후각자극방법만있다면삼차신경자극없이후각신경만자극이가능함을보고하였다. 4,6,7) 하지만, 672
최윤석외 이러한검사역시후각자극제를정량화하는방법이서로다르고, 재현성이떨어지며, 후각자극시점과유발전위측정의시점이명확하지않다는단점을가지고있어현재임상적으로적용되지못하고있다. 최근에는후각자극제를정량화하여분사하는방식 (jet stream stimulator) 이도입되면서 8) 후각자극과일치시점에서유발전위의측정이가능해져후각전위유발검사의임상적적용가능성이높아지고있다. 이에본저자는후각전위유발검사의객관성을확인하고임상적유용성을평가하고자하였다. 대상및방법 후각자극물질 odorant E(skatole) 를이용한 T&T olfactometry 에서정상으로판명된 32명의성인남녀를대상으로하였다. 남자가 21명, 여자가 11명이었으며평균나이는 25.9세였다. T&T olfactometry 에서정상은 E- 2~E-0 의역치를가지는것으로정의하였고한명의이비인후과전문의에의해비질환및다른해부학적이상이없음을확인하였다. 후각자극제로는 skatole(odorant E) 를사용하였는데, 이는 3-methylindole(C9H9N) 로안정적인물질로알려져있지만, 피부와눈에는자극적이며, 복용시에는위험성이있는물질로현재일본이비인후과학회에서는후각자극제의표준으로사용되고있다. E5는가장높은농도로 9.75% skatole 에해당되며 E4는이보다 1/10 의농도인 0.975% 에해당된다. 가장낮은농도는 E-2로 0.0975 ppm skatole 에해당되며 은이보다 10배농도인 0.975 ppm skatole 에해당된다. 후각전위유발검사시자극은 11 l/1 min (183 ml/sec) 의속도로분사할수있는분사기 8) (NIHON KOHDEN Co., Tokyo, Japan) 를사용하여 300 ms 동안분사하였다 (Fig. 1). 이분사기는일정한양의후각자극제을균일하게분사하고, 기계적인자극과온도자극을최소화할수있으며컴퓨터와연결되어있어정확한분사시간과이에따른전기신호발생과의시간차이를측정할수있는장점이있다. 실험대상자는바로누운자세에서 international 10~20 system(band pass1-30 Hz, impedance 2~6 kohm) 의기준을따라접지전극 (ground electrode) 은이마 (forehead), 기준전극 (reference electrode) 은이개 (earlobe), 활동전극 (active electrode) 은정수리 (vertex) 에붙여전위를측정하였다. 검사는한명의검사자에의해서시행되었고, 긴장이충분히완화된상태에서천천히숨을쉬게 하였다. 분사기의끝은외비공 (nostril) 으로부터 1 cm 가량떨어진곳에비강에최대한자극을주지않고삽입하여흡기와동시에자극제를분사하였다. 검사농도는저농도부터고농도로시행하는상향법을사용하였고, 결과의안정성과후각세포의피로현상을고려하여동일한농도에서 8 번검사하여평균을구하였다. 각농도간에는 15분이상의간격을두어후각피로현상을방지하였고, Neuropack(NI- HON KOHDEN Co., Tokyo, Japan) computer를이용하여파형이나타나는역치와잠복기를측정하였다. 후각전위유발검사의전형적인양성파형은후각자극을주고나서 80 ms 근처에생기는하향첨단을확인하는것으로하였고, 잠복구간 (latency) 을동시에측정하였다. 8) 결 과 실험대상자 32명모두공기만으로자극하였을때는전형적인후각전위유발검사의양성반응과잠복구간을확 Nozzle 10 cm 1 mm Odorous solution Switch Electric battery Fig. 1. Schematic diagram of the stimulator. Average of 8 response Air 100 ms Electric valve & air compressor Computer Fig. 2. Response to unodored air. Unordered air produces no latency (response). - waves are repeated exam at the same concentration, is an average wave of - waves. 673
후각전위유발검사 E-2 Fig. 3. Typical waveform. Patient produces no response at E-2 concentration, but produces typical latency at concentration. The detection threshold measured by T&T olfactometer was in this patient. Latency Air E-2 Fig. 4. Atypical waveform. Typical latency is not detected at any concentration. Table 1. Results of comparing threshold of olfactory evoked potential and T&T olfactometry Olfactory evoked potential threshold 인할수없었다 (Fig. 2). Fig. 2에서 A-H는한농도에서각검사의파형을의미하며, I는이것을합한뒤평균을의미하는것으로자료의분석은주로 I파형으로이루어졌다. 후각전위유발검사에서전형적인양성파형을보인실험대상자는총 29명이었으며, 농도가증가함에따라저농도에서볼수없었던양성파형을잠복구간 80 ms 부근에서확인할수있었다 (Fig. 3). T&T olfactometry 에서정상을보였지만전형적인파형을보이지않았던실험대상자는총 3명으로 100 ms 부근에서뚜렷한하향첨단을찾을수없었다 (Fig. 4). 후각전위유발검사와 T&T olfactometry 를비교하였 674 T&T olfactometry Detection threshold Recognition threshold Number E-2 03 08 E-0 06 E+1 03 E-2 09 Sum 29 을때후각전위유발검사에서양성을보인 29명의검사대상자중 20명은후각전위유발검사에서 에서역치를보이면서 T&T olfactometry 에서도 에서탐지역치또는인지역치를보였다. 나머지 9명은후각전위유발검사에서 E-2 에서역치를보였으며, T&T olfactometry 에서인지역치, 탐지역치모두 으로나타났다 (Table 1). 후각전위유발검사에서양성을보인 29명의평균잠복구간은 80.43 ms(±13.05 ms) 로나타났다. 고찰 후각자극제가후각점막에닿으면그로인하여전위가생기게되는데이는후각망 (olfactory bulb) 과후각로 (olfactory tract) 를따라후각중추 (olfactory center) 로전해지게된다. 이러한전위는적절한전극에의해서측정될수있는데현재까지연구된결과에의하면후각유발전위는 slow negative, monophasic potential로나타나게된다. 9) 그러므로이전위를측정한다면, 후각기능의객관적인평가가가능하다. 후각기능의객관적인평가는후각전위를측정하는위치에따라크게전기후각검사 (electro-olfactogram) 와후
최윤석외 각전위유발검사로연구되고있다. 전기후각검사는후각세포의전위의합 (summated generator potential) 을측정하는것으로측정하는전극을직접후각점막에부착하는것이다. 그렇게때문에후각자극시기계적자극및온도자극등 (artifact) 을피할수있다. 하지만, 전극을후각점막에놓는것이쉽지않고, 이물질이코안에들어가있기때문에이로인하여재채기나과도한점액생성이있을수있고검사시시행하는부분마취로인하여일시적인후각장애를나타낼수있어임상적으로사용은어렵다고생각되고있다. 6) 후각전위유발검사는후각자극으로인한뇌파를측정하는것으로전기후각검사의단점들을보완할수는있지만기계적자극및온도자극이후각자극과더불어피질의체성감각을자극할수있다는것이가장큰문제점으로지적되고있다. 이러한문제를해결하기위해본연구에서사용한 jet stream stimulator 는후각자극외에기계적자극및온도자극이없는것으로알려져있다. 8,10,11) 본실험에서도공기만으로자극하였을때전형적인양성반응을확인하지못해 jet stream stimulator 가삼차신경을자극하지않는것을알수있었다. 이외에도 Allison 등 4) 은 amyl acetate, benzene 등의삼차신경을적게자극하는자극제를사용하여큰파형을얻었고, 잠복구간또한, 전에토끼의후각망울을이용한실험에서의결과와같았다. 12,13) Kobal 등 6) 의연구결과에의하면자극제의분사를일정하게하여갑작스런자극제에의한기계자극및온도자극을피할수있고, 후각전소실환자에게서 phenylethyl alcohol, vanilin 등을사용하여후각전위유발검사를시행하였을때파형이나오지않아후각전위유발검사가삼차신경의자극이아닌후각신경의파형을나타내는것임을보고한바있다. 최근에같은기계와자극방법을이용한보고 11) 에서도후각전소실환자에게서단순공기자극, 삼차신경자극제인 glacial acetic acid, skatole(3-methylindole) 을사용하여파형을얻지못하였다. 만약삼차신경이영향을받는다면단순공기나 glacial acetic acid 에의한자극에서파형을얻을수있었을것이다. 본연구는전형적인양성파형을얻기위해검사를 8번반복하여파형을얻은뒤이것을포개어 (superimpose) 평균을구하였다. 이것은자료의안정성과신뢰성을얻기위함이었다. 후각전위유발검사는기계적자극및온도자극에민감할수있기때문에모든검사는일정한장소의일정한온도하에서시행되어졌고, 한사람의검사자에의하여 시행됨으로써검사자간에생길수있는오류 (interperson variation) 를최소화하였다. 후각자극제로후각전위를유도하기위해서는자극제의농도도중요하지만분사속도도중요하다. 6) 이두가지가합쳐져후각상피세포에도달하는시간당후각자극제의양이결정되는것이므로분사속도가다른장치로시행한서로다른검사의역치를비교하는것은의미가없다. 같은농도에서검사를시행하더라도결과가다르게나오기때문이다. Kobal 등은 94 ml/sec 의속도로분사하는장치를사용하였고, Wada 등은 183 ml/sec 로분사하는장치를사용하였다. 본연구에서도 183 ml/sec 로사용하였으므로 Wada 등 11) 의결과와비교해보면전의연구에서는 T&T olfactometry 상 E0 이하의역치를보인환자 8명을대상으로하였을때, 후각전위유발검사에서 4명은, 나머지 4명은 E-2에서파형을보였다. 본연구에서도 T&T olfactometry 에서인지역치내지는탐지역치가 을보인 29명의환자중 20명이후각전위유발검사에서 을보이고 9명이 E-2에서파형을보여전의 Wada 의연구결과와비슷하며, T&T olfactometry 의역치와도비슷한결과를나타냈다. 3명의환자에서는전형적인양성파형을찾지못하였는데, 이는우선검사방법에서흡기와동기에후각자극제를분사하지못하였거나반복되는검사에서빨리후각피로가왔을가능성을생각해볼수있고, 활동전위를측정할때다른종류의뇌파나두피등에의해발생하는잡음에의한영향을생각할수있다. 잠복구간역시보고자마다다른데 Harada 등 14) 은 700 ms, Ishimaru 등 15) 은 22.4 ms, Wada 등 10) 은 71~117 ms 로보고하였다. 이는후각자극제를분사하는위치, 활동전위를측정하는위치가서로다르기때문이다. 본연구에서잠복구간은 80.43(±13.05 ms) 을보였는데, 이는 Wada 등이보고한 71~117 ms와비슷한결과를보여같은장비를사용한경우검사의안정성과재현성을확인할수있었다. 향후같은장비를사용한다면잠복구간을통하여파형을찾으려할때도움이될것이다. 하지만, 이결과는정상인에서의결과이기때문에후각기능이저하되어있는환자에서잠복구간에대한연구를통하여후각질환이있을경우잠복구간의증감여부에대한고찰이필요할것으로생각된다. 후각전위유발검사가임상적으로활용되기위해서는기술적인면과더불어검사시간을고려하지않을수없다. 검사를시행하는데시간이너무많이걸리면경제적으로유용성이없기때문이다. 본연구에서도한농도에서검사 675
후각전위유발검사 를시행하는데, 15분의간격으로 8번시행하기때문에 2 시간정도걸린다. 이를임상적으로이용하기에는제한이있다. 이러한검사시간을줄이기위해서는보다적은시간간격으로검사를시행하였을때후각세포의피로현상에대한연구와더적은검사를하였을때검사결과의신뢰성에대한연구가진행된다면보다적은검사기간으로후각전위유발검사의임상적용이가능할것이다. 결 론 후각전위유발검사는후각기능의객관적인기능을평가하는데유용한방법으로기존의 T&T olfactometry 와높은연관성을보였다. 중심단어 : 후각 후각기능검사 후각전위유발검사. REFERENCES 1) Takagi SF. A standardized olfactometer in Japan. A review over ten years. Ann N Y Acad Sci 1987;510:113-8. 2) Doty RL, Shaman P, Kimmelman CP, Dann MS. University of Pennsylvania Smell Identification Test: A rapid quantitative olfactory function test for the clinic. Laryngoscope 1984;94(2 Pt 1):176-8. 3) Hummel T, Sekinger B, Wolf SR, Pauli E, Kobal G. Sniffin sticks : Olfactory performance assessed by the combined testing of odor identification, odor discrimination and olfactory threshold. Chem Senses 1997;22(1):39-52. 4) Allison T, Goff WR. Human cerebral evoked responses to odorous stimuli. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1967;23(6):558-60. 5) Osterhammel P, Terkildsen K, Zilstorff K. Electro-olfactograms in man. J Laryngol Otol 1969;83(7):731-3. 6) Kobal G, Hummel C. Cerebral chemosensory evoked potentials elicited by chemical stimulation of the human olfactory and respiratory nasal mucosa. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988;71(4): 241-50. 7) Tonoike M, Maeda A, Kawai H, Kaetsu I. Measurement of olfactory event-related magnetic fields evoked by odorant pulses synchronized with respiration. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1996; 47:143-50. 8) Wada M. Chemosensory-event-related potentials to olfactory stimulations. Eur Arch Otorhinolaryngol 1997;254 Suppl 1:S79-81. 9) Furukawa M, Kamide M, Ohkado T, Umeda R. Electro-olfactogram (EOG) in olfactometry. Auris Nasus Larynx 1989;16(1):33-8. 10) Wada M. Measurement of olfactory threshold using an evoked potential technique. Rhinology 1999;37(1):25-8. 11) Wada M. Evoked response to olfactory stimulations in anosmic patients. Int Tinnitus J 2004;10(1):35-8. 12) Adrian ED. Sensory discrimination with some recent evidence from the olfactory organ. Br Med Bull 1950;6(4):330-3. 13) Mozell MM, Pfaffmann C. The afferent neural processes in odor perception. Ann N Y Acad Sci 1954;58(2):96-108. 14) Harada H, Shiraishi K, Kato T. Olfactory event-related potentials in normal subjects and patients with smell disorders. Clin Electroencephalogr 2003;34(4):191-6. 15) Ishimaru T, Shimada T, Miwa T, Furukawa M. Electrically stimulated olfactory evoked potential in olfactory disturbance. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;111(6):518-22. 676