Korean J Fam Pract. 2013;3:338-344 프리마퀸의용량이삼일열말라리아재발에미치는영향 Original Article 안준호, 변형규 *, 강한샘, 이승환, 박성호, 임원걸, 신주연 1 김포우리병원가정의학과, 1 김포우리병원직업환경의학과 The Effect of Primaquine Dosage on the Recurrence of Vivax Malaria Joonho An, Hyeong-Kyu Byeon*, Han-Sam Kang, Seung-Hwan Lee, Sung-Ho Park, Won-Geol Lim, Joo-Youn Shin 1 Departments of Family Medicine and 1 Occupational and Environmental Medicine, Gimpo-Woori Hospital, Gimpo, Korea Background: The recurrence rate of vivax malaria, the only endemic malaria species in the Republic of Korea, has been increasing recently. Thus, we investigated all patients with vivax malaria who visited Gimpo-Woori Hospital located in a high risk area of vivax malaria. In this study, we analyzed the effect of primaquine dosage on the recurrence of vivax malaria. Methods: We retrospectively reviewed 239 patients with vivax malaria infection diagnosed by Gimpo-Woori Hospital in the northwest of Gyeonggi-do from January 2005 to December 2011. We investigated factors related to the recurrence of vivax malaria such as age, sex, weight, residential area, total dosage of medications, time lag between symptom onset and first medication. Results: There was no significant difference in the recurrence rates according to sex. However, among male patients, the mean weight of the recurrent patients was significantly higher and the total dosage of primaquine per weight was significantly lower than non-recurrent patients. There was negative correlation between the recurrence of vivax malaria and the total dosage of primaquine per weight among male patients in the multivariate logistic regression analysis after adjusting for other variables such as age, time lag between symptom onset, first medication, and residential area (odds ratio, 0.173; 95% confidence interval, 0.031 to 0.958). Conclusion: Insufficient dosage of primaquine affected the recurrence of vivax malaria, in this study. Therefore, the recurrence of vivax malaia could be prevented by appropriate admistration of primaquine according to the patient s weight, especially in males. Keywords: Vivax Malaria; Recurrence; Weight; Primaquine 서론 말라리아는열원충 (Plasmodium spp.) 이인체의적혈구내에감염되어생기는열병이다. 세계보건기구 (World Health Received: August 23, 2012, Accepted: September 11, 2013 *Corresponding Author: Hyeong-Kyu Byeon Tel: 031-999-1724, Fax: 031-999-1899 E-mail: qusgudrb@gmail.com Korean Journal of Family Practice Copyright 2013 by The Korean Academy of Family Medicine Organization, WHO) 는매년약 3.5 5억명이이질병에걸리며그중약 100만명이사망하는것으로추정한다. 1) 한반도에도오래전부터말라리아가유행하였으나경제발전과함께 60년대부터정부와세계보건기구가전국적인말라리아근절사업을실시한성과로 1979년에는우리나라에서말라리아가박멸되었다고선언하였다. 2) 그러나 1993년비무장지대에서근무하던군인에게발병된것을시작으로우리나라에서삼일열말라리아 (Plasmodium vivax) 가재유행하게되었고, 2000년에는최고 4,142명의환자가발생하였다. 3) 유행초기에는환자의대부분이휴전선인근에서근무하는군인이었고이에대한대응책으로군에서는방역사업과함께 1997년부터병사들을 338 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
안준호외 : 프리마퀸의용량이삼일열말라리아재발에미치는영향 대상으로클로로퀸과프리마퀸을이용한예방적화학요법을시행하였다. 그결과군인환자수의감소로 2004년에는 826명까지점차감소하였으나 2001년부터는전체환자의절반정도를민간인환자가차지하고있으며 2000년대후반부터는재발하는삼일열말라리아환자들이늘어나고있다. 4) 삼일열말라리아의재발에영향을주는요인으로는불충분한프리마퀸의용량, 환자의면역력, 삼일열말라리아충주 (strain) 의종류, 접종된포자소체 (sprozoite) 의수등이추정되고있으나, 5) 최근연구에따르면불충분한프리마퀸용량이재발에중요한요인이될수있다고제시되었다. 6) 그럼에도불구하고프리마퀸의용량이재발에어느정도영향을미치는지확실한결론이내려져있지않다. 이에본연구에서는체중당프리마퀸용량이말라리아재발에미치는지영향을알아보고자한다. 방법 1. 연구대상및자료수집 2005년 1월부터 2011년 12월까지경기도북서부에위치한김포우리병원에서삼일열말라리아로진단받은 245명의환자중본원에서진단을하였으나전원등을이유로본원에서치료를하지않은 6명을제외한 239명 ( 남자 179명, 여자 60명 ) 을최종분석대상으로하였다. 성별, 나이, 체중, 거주지의위험도, 증상발현후첫약물투여까지의시간, 치료약물의총량, 수혈력, 말라리아유행지역으로여행등의요인에대해서후향적으로조사하였다. 성별, 나이, 거주지, 수혈력, 말라리아유행지역으로여행력등은병력청취를통하여조사되었고, 체중은입원시에병동에비치된체중계를이용하여측정되었다. 첫약물투여까지의시간은증상을호소하기시작한날로부터병원에내원하여첫클로로퀸이투약되기까지걸린시간의일 (day) 수를기준으로조사하였다. 치료약물의총량은환자에게처방된클로로퀸및프리마퀸의총량을계산하였고, 퇴원후에투여되는여분의프리마퀸복용여부및의무기록에나와있지않은정보의확인은전화연락하여조사하였다. 그래피법을이용한말라리아원충의항원을검출하는신속진단키트 Malaria Ag P.f/Pan (SD, Yongin, Korea) 을사용하여진단하였다. 혈액도말검사상말라리아는확실하지만아형에대한감별이명확하지않은경우에는말라리아유행지역으로해외여행을다녀온적이없다면삼일열말라리아에감염된것으로진단하였다. 또한연구기간사용되었던신속진단키트는열대열말라리아와비열대열말라리아의구분만가능하였기때문에비열대열말라리아에양성으로나온경우, 마찬가지로말라리아유행지역으로해외여행을다녀온적이없다면역학적인특성에기초하여삼일열말라리아로진단하였다. 2) 거주지의위험도분류 2009년질병관리본부에서발행한말라리아관리지침 4) 에나와있는위험지역분류를토대로인구 10만명당말라리아발생률을기준으로 100명이상인지역은고위험지역 (very high risk area), 10 100명인지역은위험지역 (high risk area), 전년도위험지역또는군발생이증가된지역등환자발생증가의우려가있는지역은잠재위험지역 (potential area) 으로정의하였고, 그외지역은기타지역으로하였다. 3) 치료방법삼일열말라리아로진단됨과동시에클로로퀸 (hydroxychloroquine sulfate) 800 mg이경구투여되었고, 6, 24, 48시간이후각각 400 mg씩투여되었다. 클로로퀸투여가끝난후프리마퀸 (primaquine phosphate) 이 15 mg 1일 1회, 14일간투여되었다. 7) 3. 통계분석연구자료및통계분석을위해 SPSS ver.12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를사용하였다. 단변량분석에서는변수가연속변수인경우 t-test를, 범주형변수는 chi-square test를사용하여분석하였다. 범주형변수중에서빈도수가 5 이하인항목에대해서는 Fisher s exact test를실시하였다. 체중당프리마퀸용량이재발률에미치는영향을검증하기위하여로지스틱회귀분석을통해분석하였다. 통계적의미는유의수준 P<0.05로정의하였다. 2. 연구방법 1) 삼일열말라리아의진단본연구에서삼일열말라리아의진단은혈액도말검사및신속진단법에의해이루어졌다. 혈액도말검사는진단검사의학과전문의에의해판독되었고, 신속진단은면역크로로마토 결과 1. 연구대상자들의일반적특성연구대상자는총 239명이었고재발하지않은환자는 223 명, 재발한환자는 16명으로약 6.7% 의재발률을나타내었다. 나이별로는 40 50대가가장많았으며, 성별은남성이여성보 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 339
Joonho An, et al: The Effect of Primaquine Dosage on the Recurrence of Vivax Malaria Table 1. General characteristics of the study population Characteristic Total (n=239) Not recurred patients (n=223) Recurred patients (n=16) P-value* Age (y) 0.631 <20 11 (4.6) 10 (90.9) 1 (9.1) 20 39 63 (26.4) 60 (95.2) 3 (4.8) 40 59 110 (46.0) 103 (93.6) 7 (6.4) 60 55 (23.0) 50 (90.9) 5 (9.1) Sex 0.992 Male 179 (74.9) 167 (93.3) 12 (6.7) Female 60 (25.1) 56 (93.3) 4 (6.7) Weight (kg) 0.163 <60 54 (24.7) 51 (94.4) 3 (5.6) 60 79 126 (57.5) 120 (95.2) 6 (4.8) 80 99 34 (15.5) 29 (85.3) 5 (14.7) 100 5 (2.3) 4 (80) 1 (20) Residential area 0.178 Very high risk 26 (11.0) 24 (92.3) 2 (7.7) High risk 179 (75.8) 169 (94.4) 10 (5.6) Potential 13 (5.5) 10 (76.9) 3 (23.4) Etc. 18 (7.6) 17 (94.4) 1 (5.6) Values are presented as number (%). Missing data were excluded in each variable. *By Pearson s chi-square or Fisher s exact test. Residential area is divided into 4 areas based on 2009 manual for malaria control published by Korea Center for Disease Control and Prevention. 다많았다. 체중은 60 80 kg 사이에가장많은분포를보였으며, 거주지별로는위험지역에거주하는환자들이가장많았다. 그러나나이, 성별, 체중, 거주지에따라서재발군과재발하지않은군의변수간큰차이는없었다 (Table 1). 본연구에포함된환자중에는진단받은시점을기준으로 1년이내에해외여행을다녀온경우와수혈을받은경우, glucose-6-phosphate dehydrogenase 결핍의경우는없었다. 2. 재발률의차이 1) 성별에따른재발률의차이연구대상자 239명중에남자는179명, 여자는 60명이었다. 그중재발한경우는남자 12명 (6.7%), 여자 4명 (6.7%) 으로남녀간의재발률은유의한차이를보이지않았다 (Table 1). 2) 표준치료의기준체중인 60 kg를기준으로한재발률의차이체중이파악된연구대상자 219명중에 60 kg 이상인환자 는 165명, 60 kg 미만인환자는 54명이었다. 그중재발한경우는 60 kg 이상에서 12명 (7.3%), 60 kg 미만에서 3명 (5.6%) 으로 60 kg 이상의환자군에서재발률이높았으나통계적인유의성은나타나지않았다 (P=0.665). 3. 재발유무에따른요인별평균비교재발한군과재발하지않은군을나이, 체중, 체중당클로로퀸의용량 (mg), 체중당프리마퀸의용량 (mg) 등의요인별로분석하였을때남성에서는재발하지않은군 (69.94±12.82 kg) 에비해재발한군의평균체중 (80.91±14.50 kg) 이유의하게높게나왔으며 (P=0.007), 체중당프리마퀸의용량은재발한군에투여된체중당프리마퀸의평균용량 (2.69±0.55 mg/ kg) 이재발하지않은군 (3.13±0.61 mg/kg) 에비해유의하게낮았다 (P=0.027). 반면에나이, 체중당클로로퀸의용량 (mg) 과는재발과통계적유의성이없었다. 여성에서는재발유무와위에서열거한모든요인과의통계적인상관관계가없었다 (Table 2). 각요인과재발률의상관관계를알아보기위해나이, 거 340 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
안준호외 : 프리마퀸의용량이삼일열말라리아재발에미치는영향 Table 2. Difference in variables between recurred patients and not recurred patients according to sex Variable Not recurred Recurred patients patients (n=223) (n=16) P-value* Male Age (y) 44.84±16.87 46.92±14.68 0.678 Weight (kg) 69.94±12.82 80.91±14.50 0.007 TC/W (mg/kg) 29.10±6.12 26.99±4.63 0.290 TP/W (mg/kg) 3.13±0.61 2.69±0.55 0.027 Female Age (y) 54.20±17.33 54.75±26.20 0.953 Weight (kg) 58.37±10.54 55.75±14.17 0.642 TC/W (mg/kg) 33.24±8.65 31.25±4.66 0.654 TP/W (mg/kg) 3.67±0.59 3.99±1.19 0.343 Values are presented as mean±sd. TC/W: total doses of hydroxychloroquine sulfate per weight (mg/ kg), TP/W: total doses of primaquine per weight (mg/kg). *By t-test. 주지, 증상시작후첫치료제투여하기까지걸린시간 ( 일 ) 및 체중당프리마퀸용량등을로지스틱회귀분석을통해분석 한결과, 남성에서체중당프리마퀸용량만이유일하게재발 과의미있는음의상관관계를보였다 (odds ratio [OR], 0.173; 95% confidence interval [CI], 0.031 to 0.958). 반면에여성에서는 위에서열거한요인과재발과의통계적인상관관계가없었다 (Table 3). 고찰 국내토착말라리아는삼일열말라리아가유일하다고알려져있다. 8) 삼일열말라리아는잠복기및재발형태에따라열대형 (tropical type) 과온대형 (temperate type) 으로나뉘는데, 9,10) 1950 1970년대에시행된연구에의하면한국에서발견되는삼일열말라리아는열대형에비해최장 12개월의긴잠복기를가지며재발률은낮은것으로알려진온대형이라고하였다. 11,12) 1993년이후재유행하는말라리아는예전에유행했던형태와비슷한잠복기를가진다는연구와, 병원체의유전자구조들이중국에서발견된충주나과거북한에서발견된충주의유전자구조와유사하다는연구를종합하였을때, 최근에재유행하는말라리아도온대형삼일열말라리아로추정된다. 13-16) 삼일열말라리아의일부충주는수면소체 (hypnozoite) 를형성하는것이특징적인데수면소체는간세포를침입한 Table 3. Multivariate analysis for the effects of related variables on the recurrence rates of malaria* Variable Odds ratio 95% CI P-value Male Age (y) 1.025 0.977 1.705 0.311 Risky area 0.379 0.065 2.213 0.281 Time lag (d) 0.958 0.766 1.198 0.707 TP/W (mg/kg) 0.173 0.031 0.958 0.045 Female Age (y) 1.005 0.944 1.070 0.875 Risky area 0.550 0.040 7.513 0.654 Time lag (d) 1.006 0.838 1.208 0.949 TP/W (mg/kg) 1.964 0.462 8.342 0.360 CI: confidence interval, TP/W: total doses of primaquine per weight (mg/kg). *By logistic regression analysis. Risky area consists of very high risk area and high risk area among the 4 areas from 2009 manual for malaria control published by Korea Center for Disease Control and Prevention. Time between symptom onset and first medication. 뒤활동을멈추고, 일정기간뒤분열증식을시작하므로잠복기가길어지거나 (prolonged incubation) 재발 (relapse) 하는특성이있다. 따라서재발방지를위한근치척치료를위해서는적혈구내에기생하는시기에작용하는클로로퀸이외에수면소체에작용하는프리마퀸을같이사용해야한다. 재발률과관련한우리나라의문헌을살펴보면 Lim 등 17) 은우리나라에서재유행하는말라리아의치료에클로로퀸과프리마퀸을사용하여 81명의치료성적을관찰한결과모두치료에잘반응하였으며 1예에서만 8개월후에재발하였다고하였다. Moon 등 18) 은 2008년예방요법을시행받은군인및군전역자를대상으로한연구에서 1.6% 의재발률을보고하였다. 2009년질병관리본부에서발행한말라리아관리지침에서는 2006년, 2007년각각 2.7%, 2.5% 였던재발률이 2008년 4.5% 로증가하였다고보고하였다. 4) 이렇듯국내삼일열말라리아의재발률이최근에증가추세에있으며, 본연구에서도재발률은 6.7% 로이전의연구결과에비해높은수치를나타내었다. 앞서기술한것처럼삼일열말라리아의재발을방지하기위해서는클로로퀸이외에프리마퀸을사용해야하는데프리마퀸요법중가장중요한것은프리마퀸의총량으로알려져있다. 19) 본연구에서환자의체중당투여된프리마퀸의총량을재발한환자와재발하지않은환자로나누어분석한결과, 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 341
Joonho An, et al: The Effect of Primaquine Dosage on the Recurrence of Vivax Malaria 남성의경우재발한환자의평균체중 (80.91±14.50 kg) 이재발하지않은환자들 (69.94±12.82 kg) 에비해의미있게높았으며 (P=0.007), 체중당투여된프리마퀸총량도재발하지않은환자 (3.13±0.61 mg/kg) 에비해재발한환자 (2.69±0.55 mg/kg) 에게적게투여된것으로나타났다 (P=0.027). 나이, 거주지의위험도, 증상발현부터치료시작까지의시간등다른변수를보정하여다변량로지스틱회귀분석을통해분석한결과, 체중당투여된프리마퀸의총량이삼일열말라리아의재발과유의한음의상관관계가있었다 (OR, 0.173; 95% CI, 0.031 to 0.958). 이결과는 Duarte 등 20) 이브라질에서 56명의환자를대상으로한연구에서재발한환자에게투여한프리마퀸의체중당총량 (2.76±0.52 mg/kg) 이치료에성공한환자에게투여한프리마퀸의체중당총량 (3.35±0.67 mg/kg) 보다적었다는결과와일치한다. 프리마퀸용량이불충분하게되는원인은크게세가지로나누어생각해볼수있다. 첫번째, 비만인구가증가해환자의평균체중이증가했다는점이원인이될수있다. 본연구에서는일부몇명을제외한대부분의환자에게하루 1 tablet의프리마퀸을 14일요법으로처방하였는데, 1 tablet에는프리마퀸이 15 mg 들어있다. 국내와같은비열대지역에서프리마퀸치료의권장용량은 0.25 mg/kg 하루 1회 14일로, 15 mg은결국체중이 60 kg인환자에게해당하는용량이된다 (0.25 mg/kg 60 kg=15 mg). 그러나 2010년에조사된제5기국민건강영양조사에따르면남자의경우 1998년 25.1% 였던비만유병률이비록 2000년대중반에이르러소폭의증감은있으나 2010년에 36.3% 로전반적으로증가추세에있다. 21) 본연구에서도남성의경우체중이 60 kg 이상인환자들이대부분이었고, 특히재발한환자들의평균체중은 80.91±14.50 kg이었다. 결국남성평균체중의증가가프리마퀸의불충분한투여로이어졌다고볼수있다. 두번째로순응도의하락을그원인으로꼽을수있다. 의료진이적절한용량을처방하였다고할지라도환자들이정해진용량을다복용하지않는다면환자에게투여되는총량이불충분해질수도있다. 그러나순응도가최근들어예전에비해갑자기낮아졌다고판단하기는어려워이것이최근재발률이높아지는원인은아닐것으로생각한다. 따라서예전과동일한처방에도재발률이증가하는것은체중과같은인구학적인특성이변하였기때문일가능성이높다. 마지막으로, 내성주의출현을생각해볼수있다. 열대지역에서는기존의 0.25 mg/kg 하루 1회 14일요법이재발률이높아여러가지요법들이개발되어왔고, 결론적으로열대지역에서유행하는삼일열말라리아에서는 0.5 mg/kg 하루 1회 14일요법으로증량하여사용할것을권장하고있다. 22) 클로로퀸내성 열대열말라리아의경우 pfmdr 1 유전자의돌연변이가내성과관련이있다는사실이밝혀져있으나프리마퀸내성에대해서는아직까지이런분자유전학적인연구결과는없다. 23) 따라서프리마퀸내성은임상적으로규정할수밖에없는데예방적화학요법을대규모로시행한이후에내성주가출현한예를과거호주의군인을대상으로한연구 24) 에서찾아볼수있다. 우리나라의경우에도현재말라리아위험지역에서근무하는군인들을대상으로클로로퀸과프리마퀸을이용한예방적화학요법을시행하고있기때문에프리마퀸내성삼일열말라리아의출현가능성을배제할수없다. 최근브라질에서수행된연구에서는투여된프리마퀸의총량이 3.6 4.1 mg/ kg인환자군의재발률이 3.6 mg/kg 미만으로투여된환자군의재발률보다유의하게낮았음이확인되었다. 6) 기존의 WHO 권고사항인 0.25 mg/kg 용량으로 14일치료시총량이 3.5 mg/ kg임을감안한다면프리마퀸의총필요량이다소높아진것으로해석할수있다. 본연구에서도기준체중인 60 kg을기준으로한재발률의차이는통계적으로유의하지는않았다 (Table 1). 이렇듯국내에서도프리마퀸에내성을가진삼일열말라리아의출현이시작되었다면기존의 0.25 mg/kg 14일요법으로는재발을막는데에불충분한용량이될수도있다. 본연구결과여성의경우체중당프리마퀸의총량과삼일열말라리아의재발은상관관계가없는것으로나왔는데재발한환자군과재발하지않은환자군의평균체중은두군모두 60 kg 미만이었다 (55.75±14.17 kg, 58.37±10.54 kg). 이는남성에비해상대적으로더많은프리마퀸이투여된것으로볼수있어여성은체중당프리마퀸총량이아닌다른요인의영향을받아재발되었을가능성을완전히배제할수는없다. 그러나여성재발환자의사례가 4명밖에되지않아체중당프리마퀸의총량과삼일열말라리아의재발의상관관계를확인하기에는통계적한계가있었다. 결론적으로본연구를통해체중에비해불충분한프리마퀸의용량이재발률증가에영향을미칠수있음을확인하였다. 남성의경우재발군 (2.69±0.55 mg/kg) 과비재발군 (3.13± 0.61 mg/kg) 모두에서권장용량 (3.5 mg/kg) 보다는적게투여되었음을고려할때의료진으로서는기존의 15 mg 14일요법보다는체중을고려한 0.25 mg/kg 14일요법을사용하는것이재발률을낮추는데에좋을것으로생각되며, 아울러순응도향상을위해환자교육도충분히시행하여삼일열말라리아의재발률을낮추기위해노력하여야할것이다. 본연구의제한점은프리마퀸내성말라리아에의한재발가능성에대한연구가이루어지지못했다는점이다. 그럼에도불구하고본연구를통해불충분한프리마퀸의용량이재 342 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
안준호외 : 프리마퀸의용량이삼일열말라리아재발에미치는영향 발에유의한영향을미쳤다는점을확인하였고, 또한이결과는향후프리마퀸내성연구의설계단계에서고려해야할중요한변수를제시하였다는데에의의가있다고생각한다. 즉, 향후프리마퀸내성연구는부적절한프리마퀸용량에대한효과를배제하기위해체중에기초한권장용량을충족하는환자를대상으로연구를시행하여연구결과의타당성을높일수있을것으로기대해본다. 요약 연구배경 : 국내토착말라리아인삼일열말라리아의재발률이최근들어높아지고있다. 본연구에서는삼일열말라리아의위험지역에위치한김포우리병원에방문한삼일열말라리아환자를대상으로프리마퀸의용량이재발에미치는영향을알아보고자하였다. 방법 : 2005년 1월부터 2011년 12월까지경기도북서부에위치한종합병원에서진단된삼일열말라리아환자 239명 ( 남성 179명, 여성 60명 ) 을분석대상으로성별, 나이, 체중, 거주지의위험도, 치료약물의총량, 증상발현후첫약물투여까지의기간등의요인에대해서후향적으로조사하였다. 결과 : 성별에따른재발률은큰차이가없었다. 남성의경우재발하지않은환자군에비해재발한환자군에서평균체중이유의하게높았으며체중당투여된프리마퀸의총량은유의하게낮았다. 또한남성에서나이, 증상발현후첫약물투여까지의기간, 거주지의위험도등을보정한후다변량로지스틱회귀분석을시행한결과삼일열말라리아의재발과체중당투여된프리마퀸의총량은음의상관관계를보였다 (odds ratio, 0.173; 95% confidence interval, 0.031 to 0.958). 결론 : 불충분한프리마퀸의투여는삼일열말라리아의재발의한원인이기때문에특히남성의경우에는체중에상응하는프리마퀸의투여로삼일열말라리아의재발을막을수있다. 중심단어 : 삼일열말라리아, 재발, 체중, 프리마퀸 REFERENCES 1. World Health Organization. World malaria report 2005. Geneva: World Health Organization; 2005. 2. World Health Organization. Synopsis of the world malaria situation. Wkly Epidemiol Rec 1979;56:145-9. 3. Chai IH, Lim GI, Yoon SN, Oh WI, Kim SJ, Chai JY. Occurrence of tertian malaria in a male patient who has never been abroad. Korean J Parasitol 1994;32:195-200. 4. Korea Center for Disease Control and Prevention. 2009 Manual for malaria control. Seoul: Korea Center for Disease Control and Prevention; 2009. 5. Collins WE, Jeffery GM. Primaquine resistance in Plasmodium vivax. Am J Trop Med Hyg 1996;55:243-9. 6. Pedro RS, Guaraldo L, Campos DP, Costa AP, Daniel-Ribeiro CT, Brasil P. Plasmodium vivax malaria relapses at a travel medicine centre in Rio de Janeiro, a non-endemic area in Brazil. Malar J 2012;11:245. 7. Yeom JS, Park YK. Treatment of Korean vivax malaria in Korea. J Korean Med Assoc 2007;50:88-92. 8. Han ET, Lee DH, Park KD, Seok WS, Kim YS, Tsuboi T, et al. Reemerging vivax malaria: changing patterns of annual incidence and control programs in the Republic of Korea. Korean J Parasitol 2006;44:285-94. 9. Cogswell FB. The hypnozoite and relapse in primate malaria. Clin Microbiol Rev 1992;5:26-35. 10. Adak T, Sharma VP, Orlov VS. Studies on the Plasmodium vivax relapse pattern in Delhi, India. Am J Trop Med Hyg 1998;59:175-9. 11. Shute PG, Lupascu G, Branzei P, Maryon M, Constantinescu P, Bruce-Chwatt LJ, et al. A strain of Plasmodium vivax characterized by prolonged incubation: the effect of numbers of sporozoites on the length of the prepatent period. Trans R Soc Trop Med Hyg 1976;70:474-81. 12. Tiburskaja NA, Vrublevskaja OS. The course of infection caused by the North Korean strain of Plasmodium vivax. Geneva: World Health Organization; 1977. 13. Oh MD, Shin H, Shin D, Kim U, Lee S, Kim N, et al. Clinical features of vivax malaria. Am J Trop Med Hyg 2001;65:143-6. 14. Nishiura H, Lee HW, Cho SH, Lee WG, In TS, Moon SU, et al. Estimates of short- and long-term incubation periods of Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007;101:338-43. 15. Kho WG, Park YH, Chung JY, Kim JP, Hong ST, Lee WJ, et al. Two new genotypes of Plasmodium vivax circumsporozoite protein found in the Republic of Korea. Korean J Parasitol 1999; 37:265-70. 16. Han ET, Park JH, Shin EH, Choi MH, Oh MD, Chai JY. Apical membrane antigen-1 (AMA-1) gene sequences of re-emerging 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 343
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