CONTENTS Summary 3 1. 신약개발플랫폼기술을보유하고있는회사에주목 8 2. 신약개발플랫폼기술이란? 10 1) 신약개발플랫폼기술개요 10 2) 플랫폼기술이필요한이유 11 3. 플랫폼기술의단계별가치 13 4. Top Picks 및관심종목 18 제넥신 (095700) 19 펩트론 (087010) 29 레고켐바이오 (141080) 39 앱클론 (174900) 51 올릭스 (226950) 62
2018 년 9 월 3 일 I Equity Research 제약 / 바이오 신약개발플랫폼보유기업들을주목해보자 저점을지나상승중인제약바이오섹터 4 월부터대북경협주의등장및 R&D 자산화이슈등과같은제약바이오섹터내의불확실성증가로인해많은신약개발회사들의주가가크게조정받았다. 그러나최근불확실성완화로인한저점매수움직임이보이면서제약바이오섹터는바닥을다지고있는모습을보이고있다. 신약개발회사들의경우섹터의센티멘탈악화로인한주가등락폭이큰종목들로현재저점상태인신약개발회사들은향후섹터센티멘탈이회복되면큰폭의주가상승이기대된다. 이러한신약개발회사들중플랫폼기술을보유함으로써다양한후보물질개발및실패리스크를분산시킬수있는플랫폼기술을보유하고있는회사에주목해보자. 신약개발기업들에게플랫폼기술이란? 바이오신약개발에있어서플랫폼기술이란신약개발과정에적용해다양한후보물질을만들어낼수있는기반으로, 환자의복용편의성을개선하거나효능을높이는등기술적인진화를이루어높은부가가치를만들수있는원천기술을의미한다. 즉기반이되는기술에여러종류의단백질타겟물질을바꿀수있어서다양한후보물질도출이가능한시스템을의미한다. 신약개발플랫폼기술이필요한이유는신약후보물질은개발단계를거치면서실패할수있는확률이매우높기때문이다. 일반적으로임상 1 상의후보물질이최종적으로시판허가를받을확률은평균 10.4%, 임상 2 상의물질은 16.2%, 임상 3 상의물질은 50.0% 의확률을보여주고있다. 즉기업이개발하고있는하나의신약후보물질이실패했다하더라도플랫폼기술을보유한경우또다른후보물질도출을통해또다른신약을개발할수있어서그만큼실패에대한리스크를분산시킬수있다. 그리고보유한플랫폼기술을통해다양한후보물질을개발, 기업의가치를제고시킬수있다. 플랫폼보유기업들에주목 Top pick 및관심종목 Industry In-depth Overweight 종목명투자의견 TP(12M) CP(8 월 31 일 ) 제넥신 (095700) BUY 150,000 원 99,900 원 펩트론 (087010) Not Rated( 신규 ) Not Rated 27,750 원 레고켐바이오 (141080) Not Rated( 신규 ) Not Rated 41,900 원 앱클론 (174900) Not Rated( 신규 ) Not Rated 50,400 원 올릭스 (226950) Not Rated( 신규 ) Not Rated 55,000 원 Financial Data 투자지표단위 2013 2014 2015 2016 2017 매출액십억원 5.8 16.7 32.5 11.4 28.5 영업이익십억원 (7.1) (5.2) 1.1 (30.9) (26.9) 세전이익십억원 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) 순이익십억원 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) EPS 원 (721) (505) (82) (1,648) (983) 증감률 % 적지적지적지적지적지 PER 배 N/A N/A N/A N/A N/A PBR 배 4.46 4.03 6.75 6.45 12.86 EV/EBITDA 배 N/A 229.38 162.16 N/A N/A ROE % (21.39) (10.65) (1.26) (24.18) (15.84) BPS 원 3,047 5,907 6,954 6,688 5,676 DPS 원 0 0 0 0 0 주 : 제넥신재무제표임 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 rssun@hanafn.com RA 박현욱 02-3771-7606 auseing@hanafn.com 신약개발회사들중플랫폼기술을보유하고있는기업으로지속형기술인 hybrid Fc 기술을보유한제넥신, sustained release 기술을보유최근공장완공으로플랫폼가치를제고시킨펩트론, 우수한링커기술을바탕으로 ADC 플랫폼기술을보유한레고켐바이오, 상장사중거의유일하게항체신약플랫폼기술을통해항체신약개발이가능한앱클론, 그리고비대칭 sirna 구조기술에대한원천기술을보유한올릭스를플랫폼기술을보유한회사로주목해보자. 2
Summary Catalyst 4월부터대북경협주의등장및 R&D 자산화이슈등과같은제약바이오섹터내의불확실성증가로인해많은신약개발회사들의주가가크게조정 최근불확실성완화로인한저점매수움직임이보이면서제약바이오섹터는저점탈출 저점상태인신약개발회사들은향후섹터센티멘탈이회복되면큰폭의주가상승이기대 코스피지수 vs. 코스피의약품지수 코스닥지수 vs. 코스닥제약지수 (pt) 2,600 코스피지수 ( 좌 ) 의약품지수 ( 우 ) (pt) 16,500 (pt) 970 코스닥지수 ( 좌 ) 제약지수 ( 우 ) (pt) 15,000 2,550 2,500 2,450 15,500 14,500 920 870 14,000 13,000 2,400 12,000 2,350 2,300 2,250 13,500 12,500 820 770 11,000 10,000 2,200 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 11,500 720 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 9,000 자료 : 하나금융투자 자료 : 하나금융투자 신약개발플랫폼기술이란? 바이오신약개발에있어서플랫폼기술이란신약개발과정에적용해다양한후보물질을만들어낼수있는기반기술 기반이되는기술에여러종류의단백질타겟물질을바꿀수있어서다양한후보물질도출이가능한시스템 플랫폼기술은또다른후보물질도출을통해또다른신약을개발할수있어서그만큼실패에대한리스크를분산 (Versartis vs. Ascendis 사의사례 ) 기업의가치제고기여 Versartis 주가차트 Ascendis 주가차트 ( 달러 ) 25 Versartis 주가 ( 달러 ) 80 Ascendis 주가 20 70 60 15 50 40 10 30 5 20 10 0 15.1 15.5 15.9 16.1 16.5 16.9 17.1 17.5 17.9 18.1 18.5 자료 : 하나금융투자 0 15.1 15.5 15.9 16.1 16.5 16.9 17.1 17.5 17.9 18.1 18.5 자료 : 하나금융투자 3
플랫폼기술단계별가치 1) 컨셉증명단계 : 플랫품기술의컨셉을세포및동물실험을통해증명하는단계 2) 임상학적입증단계 : 플랫폼기술로개발된후보물질의임상 POC 가증명되는단계 한미약품, 제넥신등 3) 상용화단계 : 플랫폼기술적용으로개발된신약이최종시판허가를받아판매 국내기업은전무, 해외기업사례 Seattle Genetics, Alnylam 등 Seattle Genetics 주가차트 ( 달러 ) Seattle Genetics 주가 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 01.3 02.3 03.3 04.3 05.3 06.3 07.3 08.3 09.3 10.3 11.3 12.3 13.3 14.3 15.3 16.3 17.3 18.3 자료 : 하나금융투자 Alnylam 사의주가차트 ( 달러 ) 160 Alnylam 주가 140 120 100 80 60 40 20 0 04.5 05.5 06.5 07.5 08.5 09.5 10.5 11.5 12.5 13.5 14.5 15.5 16.5 17.5 18.5 자료 : 하나금융투자 플랫폼기술보유기업 지속형기술인 hybrid Fc 기술을보유한제넥신 Sustained release 기술을보유최근공장완공으로플랫폼가치를제고시킨펩트론 우수한링커기술을바탕으로 ADC 플랫폼기술을보유한레고켐바이오 상장사중거의유일하게항체신약플랫폼기술을통해항체신약개발이가능한앱클론 비대칭 sirna 구조기술에대한원천기술을보유한올릭스 4
제넥신의 Hybrid Fc 기술의장점 lgd 높은활성도 ( 유연한 hinge, 상호간섭최소화 ) lgg4 세포독성제거 (ADCC, CDC) 장기지속형 (FcRn 재활용 ) 자료 : 제넥신, 하나금융투자 펩트론의 SR-DDS: SmartDepot 약효물질 (API): peptide PEPTIDE in ACETIC ACID PLGA i n ACETIC ACID 캐리어 : Bio degradavble polymer Solvent : Class 3/ glacial acetic aci clear single homogeneous solution prevent impurities formation 초음파노즐 분무건조기 (Spray-Dryer) 미립구 ( Microspgere) 자료 : 펩트론, 하나금융투자 5
Domain 4 pab Binding (fluorescence) Domain 3 pab Binding (fluorescence) Domain 2 pab Binding (fluorescence) Domain 1 pab Binding (fluorescence) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 레고켐의차세대 ADC 플랫폼기술 : ConjuALL 혈중안정적인 Cleavable 링커와고유결합방법을활용, 약효와안전성을동시에개선 DAR 2 DAR 4 Plasmid Extra CAAX sequence (isosubstrate) Prenyl transferase (linker-drug) conjugation DAR 6 DAR 8 Hybrid Site-Specific Conjugation Li nker Stability Efficient Toxin Release Universality ( Ab carrier, Toxins) Tailored DAR & hybrid toxins 단일물질 (Defined DAR) 우수한 PK 및항체변형최소 (PK of ADC = mab PK) 대량생산성검증완료 독자기술 ADC 특허 ( 미국 ) 우수한혈중안정성 링커와다양한접합기술활용항체결합가능 ( 기존 CaaX 바디를활용하여접합 현재 CaaX 없이도접합가능 ) 효소 (β-glucuronidase) 를활용한암세포내에서효율적인약물유리 항체범용성 : Herceptin, ROR1, CD19, DLK1 다양한톡신 : MMAE, MMAF, PBD, etc. 적용가능기술의확장 : Protein-Drug Conjugates(PDCs) 맞춤형 DAR(DAR =2, 4, 6, 8 ) 다양한적응증치료를위한이중톡신접합기술 독자 PBD 프로드러그기술 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 앱클론의 NEST 플랫폼기술개요 Bacterial Display 기술을이용한신규에피톱발굴 HER2 에대한신규에피톱발굴예시 6. Identification of epitope ( 항체작용부위규명 ) 1. Target Protein ( 질환단백질 ) 2. Target gene fragement ( 질환단백질유저자절편화 ) Surface expression(fluorescence) 5. Identification ( 질환단백질부위분석 ) Surface expression(fluorescence) 3. Bacterial Surface display ( 질환단백질라이브러리개발 ) Surface expression(fluorescence) Surface expression(fluorescence) 4. Isolation of fragment ( 항체결합질환단백질부위분리 ) Known epitope Novel epitope 자료 : 앱클론. 하나금융투자 6
올릭스의비대칭형 sirna 구조기술 ( 대칭형 sirna 기술과비교 ) 기존 sirna 구조특징 3 2 nt overhang 5 3 1 대칭구조 3 5 2 19 nt 길이염기쌍 자가전달비대칭 sirna 5 1 비대칭구조 3 5 3 3 Lipophilic Moiety 자가전달 Chemical modifications(sugar) 2 15-16 nt 염기쌍 Chemical modifications(linker) 자료 : 올릭스, 하나금융투자 Top pick 제넥신 (095700, BUY, TP 150,000 원 ) 관심종목 펩트론 (087010, Not Rated( 신규 )) 레고켐바이오 (141080, Not Rated( 신규 )) 앱클론 (174900, Not Rated( 신규 )) 올릭스 (226950, Not Rated( 신규 )) 7
1. 신약개발플랫폼기술을보유하고있는회사에주목 제약바이오섹터바닥을탈출하는중 4월부터대북경협주의등장및 R&D 자산화이슈등과같은제약바이오섹터내의불확실성증가로인해많은신약개발회사들의주가가크게조정받았다. 그러나최근불확실성완화로인한저점매수움직임이보이면서제약바이오섹터는바닥을다지고있는모습을보이고있다. 신약개발회사들의경우섹터의센티멘탈악화로인한주가등락폭이큰종목들로현재저점상태인신약개발회사들은향후섹터센티멘탈이회복되면큰폭의주가상승이기대된다. 표 1. 신약개발회사들의주가상승률 (1개월, 3개월, 6개월, 12개월 ) ( 단위 : 십억원, %) 기업명 시가총액 1개월전대비수익률 3개월전대비수익률 6개월전대비수익률 12개월전대비수익률 바이로메드 3,587.0 16.9 (14.0) (3.9) 85.0 크리스탈 760.7 19.6 8.8 (8.8) 88.6 이수앱지스 215.4 7.2 (21.5) (34.8) 9.5 제넥신 1,937.7 20.3 (15.9) 5.7 107.4 인트론바이오 579.0 14.2 (2.4) (4.8) 25.4 레고켐바이오 410.4 22.2 (19.5) (34.8) 6.3 알테오젠 372.3 2.8 (4.2) 55.0 98.1 코아스템 249.9 34.8 (1.6) 29.8 84.0 펩트론 407.7 13.7 (8.8) (21.4) 23.7 아이진 251.7 20.2 (10.0) 10.6 90.8 강스템바이오텍 291.2 35.9 28.8 18.5 47.4 씨트리 86.0 7.3 (4.6) (22.6) 0.3 안트로젠 773.1 15.4 (28.1) 56.8 366.2 큐리언트 177.0 13.3 (1.7) (15.6) (12.4) 팬젠 155.7 16.2 (2.4) (3.3) 1.9 바이오리더스 242.6 25.6 (6.8) (14.1) 163.9 지엘팜텍 167.7 14.8 16.3 15.3 83.8 퓨쳐켐 103.4 1.9 (1.9) (6.8) 23.9 신라젠 4,773.9 36.5 (15.9) (33.1) 198.5 애니젠 92.5 24.2 (2.9) (18.4) 19.4 유바이오로직스 163.1 1.6 (24.8) (4.4) 26.0 앱클론 324.4 11.5 3.7 (19.2) 엔지켐생명과학 799.3 27.3 27.0 27.3 308.2 테고사이언스 479.6 (0.8) 30.1 19.6 42.8 메디포스트 734.9 15.7 (8.2) (9.3) 1.9 녹십자셀 623.4 59.6 8.9 1.7 66.3 코오롱티슈진 2,340.4 9.3 19.1 (18.4) 오스코텍 618.6 42.3 (19.5) 21.1 211.8 차바이오텍 968.0 32.7 (4.2) (43.5) 48.2 랩지노믹스 85.4 21.6 (8.1) (5.8) 18.6 메지온 589.5 25.1 21.3 66.8 144.7 휴온스 797.2 4.6 4.3 24.1 112.3 테라젠이텍스 392.6 14.4 (15.8) 8.1 122.1 셀트리온제약 2,580.6 11.1 (19.3) (14.9) 310.1 에이치엘사이언스 188.7 14.9 8.7 17.6 44.5 JW신약 362.1 20.3 1.5 (2.6) 18.6 코오롱생명과학 892.4 11.2 16.0 (13.5) (9.9) 에스티팜 636.2 3.3 4.4 (14.0) (2.4) 바이오톡스텍 171.1 10.9 (23.0) 10.9 41.1 자료 : 하나금융투자 8
그림 1. 코스피지수 vs. 코스피의약품지수 그림 2. 코스닥지수 vs. 코스닥제약지수 (pt) 2,600 코스피지수 ( 좌 ) 의약품지수 ( 우 ) (pt) 16,500 (pt) 970 코스닥지수 ( 좌 ) 제약지수 ( 우 ) (pt) 15,000 2,550 2,500 2,450 15,500 14,500 920 870 14,000 13,000 2,400 12,000 2,350 2,300 2,250 13,500 12,500 820 770 11,000 10,000 2,200 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 11,500 720 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 9,000 자료 : 하나금융투자 자료 : 하나금융투자 신약개발실패리스크경감을위한 신약개발회사들에대한최적의 투자처 : 플랫폼기술보유사 그러나여전히신약개발회사들의경우산업의특성상개발하고있는신약후보물질들은언제든실패할수있는리스크를보유하고있으며, 투자자들은그리스크를 taking 하고투자를결정해야하는것이다. 신약개발이라는것이실패의위험성은있지만, 그위험성이다른파이프라인에의해분산이되거나, 파이프라인을다양하게만들수있는기반기술즉플랫폼기술을가진회사라면투자자입장에서는실패의리스크가다소경감될수있다. 그런관점에서제약바이오섹터내의센티멘탈이서서히회복되고있는현재플랫폼기술을보유한회사들에대해주목해볼필요가있다. 9
2. 신약개발플랫폼기술이란? 1) 신약개발플랫폼기술개요 신약플랫폼기술은다양한신약개발을위한기반기술국내대표적인바이오플랫폼기술보유회사는한미약품 바이오신약개발에있어서플랫폼기술이란신약개발과정에적용해다양한후보물질을찾아낼수있는기반으로, 환자의복용편의성을개선하거나효능을높이는등기술적인진화를이루어높은부가가치를만들수있는원천기술을의미한다. 즉기반이되는기술에여러종류의단백질타겟물질을바꿀수있어서다양한후보물질도출이가능한시스템을의미한다. 국내에서이러한플랫폼기술을보유한대표적인회사가바로한미약품으로기존지속기간이짧은단백질이나펩타이드에접목해서그물질의반감기를늘려약효를지속시키고투약편의성을높인랩스커버리 (LAPSCOVERY, Long Acting Protein/Peptide Discovery Platform Technology), 주사제형의의약품을경구용제제로변경할수있는오라스커버리 (ORASCOVERY, Oral drug discovery), 그리고면역항암치료와표적항암치료가동시에가능한이중항체플랫폼기술인펜텀바디 (PENTAMBODY, Penta amino acid mutated bispecific antibody) 등의플랫폼기술을보유하고있다. 그림 3. 플랫폼기술개요 플랫폼기술 (Platform technology) 자료 : 산업자료, 하나금융투자 10
2) 플랫폼기술이필요한이유 신약플랫폼기술은신약개발실패 리스크분산효과 신약개발플랫폼기술이필요한이유는신약후보물질은개발단계를거치면서실패할수있는확률이매우높기때문이다. 일반적으로임상 1상의후보물질이최종적으로시판허가를받을확률은평균 10.4%, 임상 2상의물질은 16.2%, 임상 3상의물질은 50.0% 의확률을보여주고있다. 즉기업이개발하고있는하나의신약후보물질이실패했다하더라도플랫폼기술을보유한경우또다른후보물질도출을통해또다른신약을개발할수있어서그만큼실패에대한리스크를분산시킬수있다. 그리고보유한플랫폼기술을통해다양한후보물질을개발, 기업의가치를제고시킬수있다. 표 2. 신약개발단계별성공가능성 Phase Success Phase LOA Phase 1 to Phase 2 64.50% 10.40% Phase 2 to Phase 3 32.40% 16.20% Phase 3 to NDA/BLA 60.10% 50.00% NDA Approval 83.20% 83.20% 자료 : Nature Biotechnology, 하나금융투자 지속형성장호르몬개발사 Versartis vs. Ascendis사의사례신약개발실패이후회복이어려워진 Versartis 신약개발은실패했으나여전히견고한 Ascendis 플랫폼기술보유사와그렇지않은기업이임상에서실패했을때의사례를지속형물질을개발하고있는해외기업 Versartis 사와 Ascendis 사를통해볼수있다. 두회사모두지속형물질을개발하고있는바이오텍회사이지만 Versartis 의경우지속형성장호르몬인 Somavaratan 이라는단일물질을개발하고있는회사이고 Ascendis 사는 TransCon 이라는지속형플랫폼기술을통해지속형성장호르몬인 TransCon hgh 뿐만아니라 TransCon PTH, TransCon CNP 등다양한후보물질들을개발하고있다. Versartis 사는 2017년 9월임상 3상개발단계였던 Somavaratan 의임상이실패하면서주가는하루에 80% 가빠지며급락하였다. 그뒤 1년가까운시간이지났지만여전히 Versartis 사의주가는전혀회복되지못한채현재시총약 700억원규모의마이크로스몰캡회사로남아있다. 향후또다른후보물질을기술이전해와서임상에서가시적성과가나오기전까지 Versartis 사의주가는현재와같은수준에머무를것으로예상된다. 이에반해 Ascendis 사는 2015년 4월사노피로기술이전되었던지속형인슐린인 TransCon Insulin 의개발이중단되어반환되었으나, 사노피는여전히 Ascendis 사의 TransCon 기술과의 collaboration 은지속한다는입장을밝히면서주가는크게영향받지않았다. 이후 TransCon 기술이접목된 TransCon hgh 지속형성장호르몬의임상을단독으로진행, 임상에서 TransCon 플랫폼기술이지속형기술이라는것이입증되면서주가는고공행진, 현재약 3조원에가까운시가총액의 middle 급바이오텍회사로성장하였다. Versartis 와 Ascendis 사의해외사례는플랫폼기술의보유여부에따라개발하고있는 신약후보물질이실패했을때회사의지속가능여부를보여주는대표적인사례라고할수 있다. 11
표 3. Versartis vs. Ascendis ( 단위 : 백만달러 ) Versartis Ascendis 플랫폼기술 없음 TransCon PEG 파이프라인 Somavaratan( 지속형성장호르몬 ) TransCon hgh( 지속형성장호르몬 ) TransCon PTH( 지속형부갑상선호르몬 ) TransCon CNP( 지속형 CNP) 자료 : 하나금융투자 시가총액 63 3,167 그림 4. Versartis 주가차트 그림 5. Ascendis 주가차트 ( 달러 ) 25 Versartis 주가 ( 달러 ) 80 Ascendis 주가 20 70 60 15 50 40 10 30 5 20 10 0 15.1 15.5 15.9 16.1 16.5 16.9 17.1 17.5 17.9 18.1 18.5 자료 : 하나금융투자 0 15.1 15.5 15.9 16.1 16.5 16.9 17.1 17.5 17.9 18.1 18.5 자료 : 하나금융투자 그림 6. Ascendis 사의 TransCon PEG 플랫폼기술 TrnasCon carrier TrnasCon linker Unmodified parent drug Receptor Renal Clearance Inactive parent drug Linker cleavage dependent upon ph and temperature Parent drug is transiently bound to linker-carrier, which inactivates and shields it from clearance Following injection, linker is designed to autohydrolyze at specific rates to predictably release unmodified parent drug Designed to distribute parent drug like the endogenous compound; linker-carrier is cleared renally 자료 :.Ascendis, 하나금융투자 12
그림 7. Ascendis 사의개발파이프라인 Product Candidate 적응증전임상임상 1 상임상 2 상임상 3 상잠재시장상업화권리 TransCon hgh 소아성장호르몬결핍증 성인성장호르몬결핍증 >30 억달러 Ascendis TransCon PTH 부갑상선기증저하증 >20 억달러 Ascendis TransCon CNP 연골무형성증 >10 억달러 Ascendis 자료 : Ascendis, 하나금융투자 3. 플랫폼기술의단계별가치 1) 컨셉증명단계플랫폼기술의컨셉을세포및동물실험을통해증명하는단계 2) 임상학적입증단계플랫폼기술로개발된후보물질이임상을통해컨셉이증명되는단계국내기업으로한미약품과제넥신해외기업으로 Ascendis사가대표사례 플랫폼기술개발은그기술의컨셉증명에서출발한다. 예를들어한미약품의랩스커버리와같은지속형플랫폼기술이라면, 지속가능한물질을발굴해서기존의약품에접목, 실제로반감기가증가했다는그기술의컨셉을입증하는것이바로플랫폼기술실현화를위한첫단계라고볼수있다. 세포를이용한 in vitro 실험이나동물모델실험은플랫폼의컨셉을증명하는단계로일반적으로플랫폼기술을보유했다라고말할수있는기업들은최소이러한컨셉단계는증명이되었다고볼수있다. RNAi 플랫폼보유회사라면타겟유전자에대한 RNAi로인해세포나동물레벨에서타겟유전자의 RNA와단백질발현이현저하게감소된것을증명하는것이며, 항체신약에대한플랫폼보유회사라면그플랫폼을통해개발된항체가세포단계에서타겟단백질에 binding 하거나, 동물모델에서항체의약품의효능을입증하는단계라고볼수있다. 두번째는보유하고있는플랫폼기술을통해개발된후보물질이임상학적으로증명이된단계이다. 세포나동물레벨이아닌실제환자의임상을통해그후보물질의컨셉이증명된단계로지속형플랫폼기술을보유한회사라면임상시험을통해반감기가증가되었음을입증한경우로국내에서는한미약품과제넥신이이에해당되는회사라볼수있다. 한미약품의지속형플랫폼기술인랩스커버리는지속형 GLP-1 인에페글레나타이드의임상 2상성공으로 1주지속됨이임상학적으로증명되었으며, 아테넥스사로기술이전된 Orascovery 의경우경구용파클리탁셀인오락솔 (Oraxol) 이현재임상 3상을진행, 그유효성이입증되었다. 제넥신도지속형성장호르몬이임상 2상에서 1주와 2주지속됨을증명, 지속형플랫폼기술인 hybrid Fc의유효성이입증되었다고볼수있다. 위에서언급된 Ascendis 사의경우에도그들이개발한지속형플랫폼기술인 TransCon 기술이임상학적으로입증이된회사라고볼수있다. TransCon hgh 성장호르몬의경우임상 2상결과를통해 1주지속됨을입증하였으며, 그로인해 3조원에가까운큰시총을형성하고있는것으로보인다. 13
그림 8. Ascendis 사의 TransCon hgh 임상 2 상결과 20.0 18.0 26-week treatment period Thorough PK/PD assessments at weeks 1 and 13 Annualized Height Velocity (cm/year,+sd) 16.0 14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 1.0 11.9 Dose(GH/kg/week) : 0.14 mg 0.21 mg 0.30 mg 0.21 mg 12.9 13.9 11.6 TransCon Growth Hormone³ Genotropin Same Weekly dose 자료 : Ascendis, 하나금융투자 3) 상용화단계플랫폼기술적용으로개발된신약이최종시판허가를받아판매 ADC 플랫폼기술개발사인 Seattle Genetics사와 sirna 플랫폼기술을보유한 Alnylam사그림 9. Adcetris 연도별매출현황 마지막으로세번째는상용화단계로보유하고있는플랫폼기술로개발된신약후보물질이최종적으로시판허가를획득, 실제판매로이루어진경우이다. 아직국내바이오텍기업들의경우이렇게시판허가까지획득한경우는없다. ADC(Antibody Drug Conjugate) 플랫폼기술을보유한 Seattle Genetics 사의경우 2011 년 8월미 FDA로부터림프종과역형성큰세포림프종 (anaplastic large cell lymphoma) 치료제로 Adcetris(Brentuximab vedotin) 가신속승인을획득시판되기시작하였으며, 2017 년기준 3억 760만달러매출액을기록하고있다. Seattle Genetics 사의플랫폼기술은상용화되어기술력이확실하게입증현재글로벌제약사들과여러개의파이프라인에대해 collaboration 을활발하게진행중에있다. 2017년기준아직까지연간으로는 1억 2,553 만달러의순이익적자를기록중이지만 Seattle Genetics 사의 ADC 플랫폼기술은상용화되었다는점에서그가치를인정받아현재약 120억달러의시총을형성하고있다. 그림 10. Seattle Genetics사의매출액및영업이익 ( 백만달러 ) 350 Adcetris 매출액 ( 백만달러 ) 600 매출액 ( 좌 ) 영업이익 ( 우 ) ( 백만달러 ) 0 300 250 200 150 100 500 400 300 200-50 -100-150 50 100-200 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 0 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017-250 자료 : 하나금융투자 자료 : 하나금융투자 14
그림 11. Seattle Genetics 사의 collaboration Brentuximab Vedotin 전임상 Phase 1 Phase 2 Phase 3 협력사 비호지킨림프종 ECHELON-2: Frontline CD30-expressing peripheral T-cell lymphoma (PTCL, also known as MTCL) 2 018 년 3 상데이터기대 다케다 CheckMate 436: Relapsed NHL (+ nivolumab) 등록중 다케다 CheckMate 812: Relapsed HL (+ nivolumab) 등록중 다케다 호지킨림프종 Frontline HL in patients 60 (+ nivolumab) Second-line HL (+ nivolumab) 등록중등록중 다케다다케다 CheckMate 744: Relapsed chl (+ nivolumab) 등록중 다케다 Additional Late-Stage Progrma 고형암 EV-301: Urothelial cancer post-checkpoint inhibitors 전임상 Phase 1 Phase 2 Phase 3 협력사 Planed Asteelas Enfortumab vedotin EV-201: Urothelial cancer post-checkpoint inhibitors Pi votal / 등록완료 Asteelas EV-103: First-line urothelial cancer (+ checkpoint inhibitors) 등록중 Asteelas Tistumab vedotin innovatv 204: Recurrent cervical cancer innovatv 207: Other solid tumors Pi votal 등록중 Genmab Genmab 유방암 Tucatinib HER2CLIMB: HER2-positive breast cancer Pi votal Genmab Ladiratuzumab vedotin I-SPY 2: HER2-negative breast cancer Triple negative breast cancer (TNBC) (+ pembrolizumab) MORPHEUS: TNBC (+ atezolizumab) 등록중 등록중 등록중 Breast cancer Planed Early-Stage Progrma Auristatin ADC SGN-CD48A 재발 / 불응다발성골수종 전임상 Phase 1 Phase 2 Phase 3 협력사 등록중 면역항암제 SEA-CD40 진행된고형암및림프종 등록중 SGN-2FF 진행된고형암 등록중 ACTR-BCMA 다발성골수증 등록중 UNUM SEA-BCMA 다발성골수증 Planed 자료 : Seattle Genetics, 하나금융투자 15
이와같이상용화된플랫폼기술을보유하고있는회사로 sirna 플랫폼기술보유한 Alnylam 사를꼽을수있다. 올해 8월 TTR(Transthretin) 유전자가돌연변이가되어일어나는 Amyloidosis( 아밀로이드단백질의과다생산으로장기나조직의기능을손상시킴 ) 치료제인 Patisiran 이최종시판허가를획득하면서대칭형 sirna 플랫폼기술력을확실히인정받았다. Alnylam 사역시입증된플랫폼기술보유사답게많은후보물질들이글로벌사로기술이전되어개발되고있으며약 121억달러의시총을형성하고있다. 표 4. Alnylam사의기술이전현황 개발사 협력제약사 연도 계약규모 (US$) 적응증, 연구영역 현재진행상태 Novartis 2005 $700mn($57mn upfront) 31개질병탐색 2010년 9월중단 Roche 2007 $1bn 이상 ($331mn upfront) 항암, 호흡, 대사, 간질환 2010년 10월중단 Kyowa Hakko 2008 $93mn($15mn upfront) RSV 바이러스 임상 2상 Cubist 2009 $82.5mn($20mn upfront) RSV 바이러스 임상 2상 Alnylam Ascletis 2012 n/a 간암임상 1 상 GSK 2012 $3.2mn Influenza 전임상 Genzyme 2012 $22.5mn upfront Amyloidosis 임상 3상 Medicine 2013 $180mn 고지혈증 임상 1상 Genzyme/Sanofi 2014 $1bn 이상 Amyloidosis/ 혈우병 전임상 / 임상 2&3상 Vir Biotechnology 2017 $1bn 이상 HBV 기존임상중단, 공동연구개발진행예정 자료 : 산업자료, 하나금융투자 표 5. Alnylam 파이프라인 물질명 적응증 Early stage (~ 임상 2 상 ) Late stage ( 임상 2 상 ~3 상 ) 상업화상업화권리비고 Patisiran 유전성트렌스트레인아밀로이드증 Global 획기적의약품지정 Givosiran 급성간포르피린증 Global 획기적의약품지정 Fitusiran 혈우병과희귀출혈장애 15~30% Royalties Inclisiran 과다콜레스테롤증 Milestones & up to 20% Royalties ALN-TTRsc02 트렌스트레인아밀로이드증 Global Lumasiran Primary Hyperoxaluria Type1 Global 획기적의약품지정 Cemdisiran Complement-Mediated Diseases Global 자료 : Alnylam, 하나금융투자 16
그림 12. Alnylam 사의주가차트 ( 달러 ) 160 Alnylam 주가 140 120 100 80 60 40 20 0 04.5 05.5 06.5 07.5 08.5 09.5 10.5 11.5 12.5 13.5 14.5 15.5 16.5 17.5 18.5 자료 : 하나금융투자 17
제약 / 바이오 Overweight Top Picks 및관심종목 제넥신 (095700) 19 펩트론 (087010) 29 레고켐바이오 (141080) 39 앱클론 (174900) 51 올릭스 (226950) 62
2018 년 9 월 3 일 I Equity Research 제넥신 (095700) Hybrid Fc 임상 POC 가입증된지속형기술 제넥신의플랫폼기술 Hybrid Fc 제넥신의플랫폼기술인 Hybrid Fc 는단백질의반감기를지속시켜주는지속형기술이다. 항체의일부분인 Fc가체내에서 recycling 과정을통해체내지속시간을늘려주는기전을이용한기술로제넥신은유전자엔지니어링을통해새로운형태의 hybrid Fc 를자체적으로개발하였다. 기존 1 일지속의단백질인호르몬이나싸이토카인등에 hybrid Fc 를접합시킴으로써이들의반감기를증가시켜투약의편의성을제고시킬수있다. 현재제넥신은성장호르몬, EPO, GCSF, GLP-1 에 hybrid Fc 를접합시켜지속시간을증가시킨바이오베터를개발하고있으며, 싸이토카인인 Interleukin 7에접합시킨 Hyleukin 의경우항암제로개발, 단독및각종면역관문억제제및화학요법등과의병용임상을진행하고있다. Hybrid Fc의지속형특성은임상에서 POC가증명된기술제넥신이개발하고있는파이프라인중임상진행정도가가장앞서있는지속형성장호르몬 HyTropin 의경우현재소아대상임상 2상이완료되어내년 1분기미 FDA 에임상 3상을위한 IND 신청서를제출할예정이다. 작년 4월 ENDO 학회에서임상 2상 3개월데이터를, 작년 9월 IMPE 학회에서 6개월데이터를발표하면서 1주지속, 더나아가 2주지속됨을이미입증하였다. 즉제넥신은 HyTropin 의임상을통해자사의플랫폼기술인 Hybrid Fc 의지속성을임상 POC 가검증되었다. HyTropin 의 1 년치소아대상키데이터를올해 9월개최되는 ESPE 학회에서발표할예정이다. 제넥신은 Hyleukin이라는신약까지보유했는데... 지속형플랫폼기술을보유했다는면에서제넥신의 Global Peer 라고볼수있는 Ascendis 사는 TransCon hgh 의임상 3상진행으로현재 3조원정도의기업가치를부여받고있다. 제넥신은지속형성장호르몬인 HyTropin 의경우내년 1분기미국에서임상 3상진입이예상되며, 항암제신약인하이루킨의경우로슈사의티센트릭과흑색종을대상으로, 머크사의키트루다와삼중음성유방암을대상으로병용투여임상을올해하반기진행할것으로예상된다. 내년에는이러한병용투여임상결과들이발표되면서하이루킨의항암제로서의가치또한더해질것으로보인다. 임상학적으로입증된플랫폼기술을보유하고있다라는점에서, 그리고글로벌피어회사인 Ascendis 사의현재가치를고려해볼때제넥신의기업가치는향후크게증가할수있을것으로보인다. 제약바이오섹터조정으로주가가크게하락한제넥신은현재저점매수유효구간이라볼수있다. Key Data Top Picks BUY I TP(12M): 150,000 원 I CP(8 월 31 일 ): 99,900 원 Consensus Data KOSDAQ 지수 (pt) 816.97 2018 2019 52 주최고 / 최저 ( 원 ) 120,900/42,150 매출액 ( 십억원 ) 13.0 20.0 시가총액 ( 십억원 ) 2,039.8 영업이익 ( 십억원 ) (22.0) (18.0) 시가총액비중 (%) 0.75 순이익 ( 십억원 ) (29.5) (26.0) 발행주식수 ( 천주 ) 20,418.2 EPS( 원 ) (1,358) (1,149) 60 일평균거래량 ( 천주 ) 161.0 BPS( 원 ) 8,128 6,979 60 일평균거래대금 ( 십억원 ) 14.4 18 년배당금 ( 예상, 원 ) 0 Stock Price 18 년배당수익률 ( 예상,%) 0.00 외국인지분율 (%) 4.71 주요주주지분율 (%) 한독 18.52 성영철외 11 인 11.05 주가상승률 1M 6M 12M 절대 25.2 11.2 115.5 상대 18.8 16.7 73.5 Financial Data ( 천원 ) 제넥신 ( 좌 ) 138 상대지수 ( 우 ) 220 200 118 180 98 160 140 78 120 58 100 80 38 60 17.8 17.11 18.2 18.5 18.8 투자지표단위 2013 2014 2015 2016 2017 매출액십억원 5.8 16.7 32.5 11.4 28.5 영업이익십억원 (7.1) (5.2) 1.1 (30.9) (26.9) 세전이익십억원 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) 순이익십억원 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) EPS 원 (721) (505) (82) (1,648) (983) 증감율 % 적지적지적지적지적지 PER 배 N/A N/A N/A N/A N/A PBR 배 4.46 4.03 6.75 6.45 12.86 EV/EBITDA 배 N/A 229.38 162.16 N/A N/A ROE % (21.39) (10.65) (1.26) (24.18) (15.84) BPS 원 3,047 5,907 6,954 6,688 5,676 DPS 원 0 0 0 0 0 Analyst 선민정 02-3771-7785 rssun@hanafn.com RA 박현욱 02-3771-7606 auseing@hanafn.com 19
1. 제넥신의플랫폼기술 Hybrid Fc 1) 지속형기술의원리 제넥신의플랫폼기술은 Hybrid Fc 제넥신의플랫폼기술인 Hybrid Fc는단백질의반감기를지속시켜체내에오래머무를수있게해주는지속형기술이다. 여기서 Fc라는부분이지속형특징을보유하고있는데그이유는 FcRn 재활용메커니즘 (FcRn Recycling) 으로인해 Fc가원래우리몸에서오래남아있는특성을보유하고있기때문이다. 세포표면에는 FcRn 이라는항체의 Fc 부분을인지하는수용체가있어서, 항체가혈액에서노출되는시간을줄여항체가혈액내에서분해되는정도를감소시켜주는기전이다. 이러한이유로인해특정단백질의지속시간을늘리고자할때 Fc를접합시킨접합단백질을개발해왔다. 대표적인 Fc 접합단백질은류마티스관절염치료제로블록버스터급매출규모를자랑하는엔브렐이있으며, 한미약품의 LAPS 플랫폼기술도결국 Fc를이용해서체내지속시간을연장시킨원리이다. 그림 1. FcRn 재활용메커니즘 자료 : 산업자료, 하나금융투자 20
2) 제넥신의 Hybrid Fc 만의특장점 Hybrid Fc 는제넥신의자체개발 기술 제넥신의 Hybrid Fc는자연계에존재하는 Fc가아니라항체 Fc의 subtype 중장점만을조각조각붙인형태로자연상태의 Fc 보다안전성과효능성을증가시킨자체개발한기술이다. 우리몸의항체 subtype 중 Hinge 의유연함이있는 IgD와지속성이뛰어난 IgG4의특정요소를융합하여만든물질로주요국에특허로등록되어있다. 표 1. Hybrid Fc 제작원리 항체유형 lgg1 lgg4 lgd Hinge 유연성 ++ + ++++ 세포사멸기능 (ADCC) ++++ ++ - 세포사멸기능 (CDC) ++ - - FcRn 수용체결합력 ++++ ++++ - 반감기 ( 일 ) 21 21 3 자료 : 제넥신, 하나금융투자 그림 2. Hybrid Fc 기술의장점 lgd 높은활성도 ( 유연한 hinge, 상호간섭최소화 ) lgg4 세포독성제거 (ADCC, CDC) 장기지속형 (FcRn 재활용 ) 자료 : 제넥신, 하나금융투자 21
3) Hybrid Fc 의지속성을활용한파이프라인 제넥신의바이오베터후보물질지속형성장호르몬 HyTropin 지속형 EPO HyPoietin 지속형 GCSF HyGrastim 지속형 GLP-1 HyGlutide 제넥신의 Hybrid Fc 기술의지속형특징을이용하면기존에치료제로사용되어온단백질의반감기를증가시켜편의성을지속시킨바이오베터즉 Best in class 제품들을개발할수있다. 제넥신은현재성장호르몬, EPO, GCSF, GLP-1 에 Hybrid Fc 기술을접목시킨다수의파이프라인을개발, 임상 POC가검증, 지속성을입증한상태이다. 1) 지속형 EPO인 HyPoietin(GX-E2) 는인도네시아파트너사인 Kalbe 사가인도네시아에서연내임상 3상을진행할예정이며, 2) 지속형 GCSF인 HyGrastim(GX-G3) 는터키의파트너사인 ILKOGEN 사가올해유럽에서임상 2상을종료할것으로기대된다. 3) 지속형 GLP-1 인 HyGlutide(GX-G6) 는제넥신이직접유럽에서임상 1상수행하였으며, 연내에임상 1상이종료될수있을것으로보인다. 중국파트너사인 I-Mab Biopharma 사가 8월 27일중국약품감독관리국으로부터임상 1상 IND 승인을획득, 곧중국에서임상 1상이개시될수있을것으로기대된다. 그림 3. 제넥신의지속형파이프라인 HyTropin (long-acting hgh, GX-H9) Indication Non-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Site 성인성장호르몬결핍증 소아성장호르몬결핍증 Prepare US P3 IND submission HyPoietin (long-acting EPO, GX-E2) Indication Non-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Site 만성심부전증유래빈혈 Completed Phase3 IND Approved KR HyGrastim (long-acting G-CSF, GX-G3) Indication Non-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Site 호중구감소증 HyGlutide (long-acting GLP-1, GX-G6) Indication Non-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Site 제 2 형당뇨 Completed Completed EU/KR EU EU 자료 : 제넥신, 하나금융투자 22
Mean (SD) ahv at 6 months (cm/year) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 4) 지속형성장호르몬, HyTropin 제넥신의지속형성장호르몬 HyTropin 1년키성장데이터 9월 27일 ESPE 학회에서발표내년 1월미 FDA에 3상 IND 제출 제넥신이개발한파이프라인중임상이가장많이진행된파이프라인중하나가바로지속형성장호르몬인 HyTropin 이다. HyTropin 의소아대상임상 2상데이터들이발표되면서제넥신의 Hybrid Fc 플랫폼기술이지속형기술이라는점이임상학적으로입증되었다고할수있다. 작년 4월 ENDO학회에서는 3개월치키성장데이터를, 작년 9월 IMPE 학회에서는 6 개월치키성장중간데이터를, 그리고올해 3월 ENDO 학회에서 6개월치키성장 full data 를확인할수있었으며, 드디어올해 9월개최되는 ESPE(European Society of Paediatric Endocrinology) 학회에서 1년치 full data 를 oral presentation 으로발표한다. ( 참고로학회기간은 9월 27~29일이며, 제넥신의발표날짜는 9월 27일이다 ) 현재제넥신은미국에서의임상 3상을준비하고있다. 상업화고려및 3상의대규모임상샘플생산을위해생산 CMO를규모가더큰곳으로변경하였으며, 내년 1분기미국임상 IND 승인신청서를제출할수있을것으로기대된다. 제넥신은 HyTropin 의미국임상 3상 IND 승인이후라이센싱아웃을기대하고있다. 그림 4. 글로벌성장호르몬시장규모 그림 5. HyTropin 6 개월치키성장률결과 Merck KGaA (Saizen, Serostim) 8% Roche (Nutropin) 12% Sandoz (Omnitrope) 8% Others 6% Novo Nordist (Norditropin) 31% 18 16 14 12 10 8 6 4 2 11.50 11.54 11.86 11.24 N=14 N=12 N=12 N=14 Eli Lilly (Humatrope) 12% 자료 : 제넥신, 하나금융투자 Pfizer (Genotropin) 23% 0 GX-H9 0.8 mg/kg weekly 자료 : 제넥신, 하나금융투자 GX-H9 1.2 mg/kg weekly GX-H9 2.4 mg/kg every other week Genotropin 0.03 mg/kg daily 표 2. 지속형성장호르몬개발현황비교 제품명 Genexine Ascendis OPKO(Pfizer) Novo Nordisk Twice Monthly Weekly Weekly Weekly Weekly Hytropin (GX-H9) Hytropin (GX-H9) ACP-001 MOD-4023 NNC-0195-0092 지속형기술 hyfc hyfc TransCon PEG CTO Albumin 임상개발단계 AGHD Ph2 Completed Ph2 Completed Ph2 Completed Ph3 failed Ph3 On-going PGHD Ph2 On-going Ph2 On-going Ph3 On-going Ph3 On-going Ph2 On-going CMC Genetic fusion Genetic fusion Chemical conjugation Genetic fusion chemical conjugation 주 ) AGHD: 성인성장호르몬결핍증, PGHD: 소아성장호르몬결핍증자료 : 하나금융투자 23
2. Hybrid Fc 를활용한신약 HyLeukin-7 HyLeukin-7 은 IL-7 에 Hybrid Fc 를 접목. IL-7 을의약품으로개발가능 제넥신이개발한 HyLeukon-7 은원래생체내에존재하는싸이토카인의일종인 Interleukin-7(IL-7) 에제넥신의지속형플랫폼기술인 Hybrid Fc 가결합된지속형 IL- 7 제제이다. IL-7은암세포살상과관련된공격성 T 세포를증가시키고항암면역기능을억제하는 Treg는증가시키지않아 T 세포의면역기능을강화시키는역할을하는물질로오래전부터항암제개발과관련해서훌륭한타겟으로인식되어왔다. 그러나자연계에존재하는 IL-7은매우불안정하여제조및생산이어려웠으며, 체내반감기가짧아서의약품으로개발되기에는한계가있는물질이었다. 제넥신은지속형기술인 Hybrid Fc를적용 IL-7의구조를안정화시키고반감기를증가시켰으며, 이를통해 IL-7을 Druggable 하게만듦으로써혁신신약후보물질로개발을가능하게하였다. 그림 6. Hyleukin-7 의특징 Engineered IL-7 High stability High productivity T c ell Generation T cell Functionality R ole of Homeostatic Cytokine Proliferation of T cells Selectivity (CD4, and CD8 but not treg) Broadening TCR repertoire diversity Prevention of CD27/CD28 loss hyfc fusion No loss of bioactivitiy No cytotoxicity on target cells Long half life T cell Homing & Infiltration T cell Longevity Increase of TIL Increase of chemokine receptors of T cells Longer survival of T cells Induction of anti-apoptotic molecule 자료 : 제넥신, 하나금융투자 24
하이루킨고형암임상 1b 상결과 11 월 SITC 학회에서발표예정 제넥신은하이루킨을항암환자를대상으로다양한임상을진행하고있다. 고형암환자들을대상으로안정성및투약용량결정을위한임상 1b상을올해 1월에시작하였으며, 그결과를올해 11월 7~11일개최되는 SITC(Society for Immunotherapy of Cancer) 학회에서발표할예정이다. 실제암환자에게서도하이루킨이 T 세포를증가시켰는지를확인할수있는실험으로하이루킨의암환자대상첫번째임상데이터라는점에서중요한의미를가질수있을것으로기대된다. 하이루킨교모세포종암대상임상 1b상환자모집중면역관문억제제병용요법은하반기 IND 제출예정 올해 3월미 FDA로부터 IND 승인을받은교모세포종암을대상으로한임상 1b상은미국에서환자모집중에있으며단회투여방식으로임상이진행될것으로보인다. 흑색종을대상으로한로슈사의티센트릭과의병용투여임상은하반기 IND 신청서를제출할예정이며, 삼중음성유방암을대상으로한머크사의키투르다와병용투여임상은한국식약처에제출할신청서를준비하고있다. 이외에도전임상결과에서확인할수있었듯이화학요법과의병용투여임상도간암, 폐암, 골육종암을대상으로진행할예정이다. 그림 7. Hyleukin-7 의개발현황 HyLeukin-7 (IL-7, hyfc) Areas Indication Regimen N on-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Si te 건강성인대상 Safety, PK, PD Completed KR 고형암 단독투여 On-going 1b KR 뇌암 ( 교모세포종 ) 단독투여 On-going 1b US 뇌암 ( 교모세포종 ) 단독투여 On-going 1b KR 암 피부암 ( 흑생종등 ) 병용투여 (CPI) US 삼중음성유방암병용투여 (CPI) KDDF 과제선정 KR 간암병용투여 ( 화학 ) KR 폐암병용투여 ( 화학 ) KR 골육종병용투여 ( 화학 ) KR 림프구감소증 급성방사선증후군단독투여 EUA Purpose (Emergency Use Authorization) US 특발성림프구감소증단독투여 US 주 ) PK(Pharmacokinetics, 약물동력학 ), PD(Pharmacodynamics, 약력학 ), CPI(Checkpoint inhibitor, 면역관문억제제 ) 자료 : 제넥신, 하나금융투자 25
3. 제넥신의기업가치 제넥신의피어그룹 Ascendis 사의 기업가치는약 3 조원 제넥신의플랫폼기술인 Hybrid Fc 는다수의파이프라인을통해이미임상학적으로입증을 받은기술이다. 지속형성장호르몬인 HyTropin 의소아대상임상을통해 1 주와 2 주지속됨 을입증하였기때문이다. 제넥신처럼지속형성장호르몬을개발하고있는피어그룹인 Ascendis 사도그들의지속형플랫폼기술인 TransCon 기술이접목된 TransCon hgh의임상 3상을진행, 제넥신과마찬가지로그들의플랫폼기술의임상 POC가검증된기업이다. 이로인해 Ascendis 사는무려 3조원에가까운기업가치를부여받고있다. 제넥신의경우지속형물질개발이외에도하이루킨과같은항암제신약및 DNA 백신까지다양한파이프라인을보유하고있다. 글로벌피어그룹의기업가치를고려했을때제넥신의현재기업가치는매우저평가되어있다고볼수있다. 그림 8. Ascendis 사의파이프라인 Product Candidate 적응증전임상임상 1 상임상 2 상임상 3 상잠재시장상업화권리 TransCon hgh 소아성장호르몬결핍증 성인성장호르몬결핍증 >30 억달러 Ascendis TransCon PTH 부갑상선기증저하증 >20 억달러 Ascendis TransCon CNP 연골무형성증 >10 억달러 Ascendis 자료 : Ascendis, 하나금융투자 그림 9. Ascendis 사의주가차트 ( 달러 ) 80 Ascendis 주가 70 60 50 40 30 20 10 0 16.1 16.3 16.5 16.7 16.9 16.11 17.1 17.3 17.5 17.7 17.9 17.11 18.1 18.3 18.5 18.7 자료 : 하나금융투자 26
표 3. 제넥신파이프라인및가치파이프라인 물질 적응증 전임상 1상 2상 3상 가치 GX-H9 지속형성장호르몬 성장호르몬결핍증 503 GX-188E DNA 치료백신 자궁경부전암 139 GX-188E with Keytruda GX-I7( 하이루킨 ) 중국 DNA 치료백신 + 면역관문억제제 자궁경부암 519 고형암 213 GX-I7( 하이루킨 ) 글로벌고형암 1,158 지속형 IL-7 GX-I7( 하이루킨 ) 만성 HPV 감염질환 GX-I7( 하이루킨 ) 림프구감소증 GX-G8 지속형 GLP-2 단장증후군 항암제치료로인한설사 GX-30 GX-P2 갑상선자극호르몬 PD-L1 갑상선암재발가능성및전이여부진단 염증성장질환 건선 500 GX-E2 지속형 EPO 빈혈 GX-G3 지속형 GCSF 호중구감소증 GX-G6 지속형 GLP-1 당뇨병 자료 : 하나금융투자 제넥신기업가치 3,031 27
추정재무제표 손익계산서 ( 단위 : 십억원 ) 대차대조표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 매출액 5.8 16.7 32.5 11.4 28.5 유동자산 8.9 51.7 43.4 71.9 28.9 매출원가 2.0 3.4 4.9 4.8 10.7 금융자산 4.7 48.0 20.8 61.3 12.0 매출총이익 3.8 13.3 27.6 6.6 17.8 현금성자산 3.2 45.1 9.1 22.4 10.4 판관비 10.8 18.5 26.5 37.5 44.6 매출채권등 3.8 2.9 21.2 6.1 15.1 영업이익 (7.1) (5.2) 1.1 (30.9) (26.9) 재고자산 0.1 0.1 0.2 0.1 0.0 금융손익 (1.7) (0.8) 0.1 (0.2) (0.9) 기타유동자산 0.3 0.7 1.2 4.4 1.8 종속 / 관계기업손익 (0.2) (2.2) (6.2) (0.9) (3.1) 비유동자산 46.9 62.4 98.7 86.7 111.8 기타영업외손익 0.0 0.8 3.6 1.0 11.5 투자자산 11.7 15.7 33.8 54.5 63.5 세전이익 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) 금융자산 2.9 4.1 8.2 22.1 26.1 법인세 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 유형자산 19.9 23.8 24.3 23.6 41.3 계속사업이익 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) 무형자산 11.2 20.6 35.7 4.7 4.2 중단사업이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 기타비유동자산 4.1 2.3 4.9 3.9 2.8 당기순이익 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) 자산총계 55.8 114.1 142.1 158.6 140.7 비지배주주지분순이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 유동부채 15.7 7.3 14.7 26.1 13.0 지배주주순이익 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) 금융부채 13.4 3.0 3.0 20.0 5.3 지배주주지분포괄이익 (9.0) (7.7) (3.8) (31.8) (20.0) 매입채무등 2.3 4.3 11.7 6.0 7.5 NOPAT (7.1) (5.2) 1.1 (30.9) (26.9) 기타유동부채 (0.0) 0.0 0.0 0.1 0.2 EBITDA (2.6) 1.4 4.7 (28.3) (24.2) 비유동부채 1.8 5.9 1.6 2.4 13.9 성장성 (%) 금융부채 0.0 4.3 0.0 0.0 11.5 매출액증가율 (7.9) 187.9 94.6 (64.9) 150.0 기타비유동부채 1.8 1.6 1.6 2.4 2.4 NOPAT 증가율적지적지흑전적전적지부채총계 17.5 13.2 16.3 28.5 26.8 EBITDA 증가율적전흑전 235.7 적전적지지배주주지분 38.3 100.9 125.8 130.1 113.9 영업이익증가율적지적지흑전적전적지자본금 3.1 4.3 4.5 9.7 10.0 ( 지배주주 ) 순익증가율적지적지적지적지적지자본잉여금 66.2 133.6 158.4 219.5 221.4 EPS 증가율적지적지적지적지적지자본조정 1.4 3.2 6.8 10.9 12.4 수익성 (%) 기타포괄이익누계액 0.1 (0.1) (2.2) (3.5) (4.2) 매출총이익률 65.5 79.6 84.9 57.9 62.5 이익잉여금 (32.5) (40.0) (41.7) (106.5) (125.7) EBITDA 이익률 (44.8) 8.4 14.5 (248.2) (84.9) 비지배주주지분 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 영업이익률 (122.4) (31.1) 3.4 (271.1) (94.4) 자본총계 38.3 100.9 125.8 130.1 113.9 계속사업이익률 (155.2) (44.3) (4.3) (271.1) (67.7) 순금융부채 8.7 (40.8) (17.8) (41.3) 4.8 투자지표 현금흐름표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 주당지표 ( 원 ) 영업활동현금흐름 (6.7) 6.5 (1.6) (14.1) (26.1) EPS (721) (505) (82) (1,648) (983) 당기순이익 (9.0) (7.4) (1.4) (30.9) (19.3) BPS 3,047 5,907 6,954 6,688 5,676 조정 7.4 12.0 12.8 9.7 (1.1) CFPS (90) 326 631 (1,143) (1,038) 감가상각비 4.4 6.6 3.6 2.5 2.6 EBITDAPS (210) 92 268 (1,510) (1,232) 외환거래손익 0.0 0.1 0.1 0.7 1.1 SPS 461 1,136 1,860 605 1,448 지분법손익 0.2 2.2 6.2 0.9 3.1 DPS 0 0 0 0 0 기타 2.8 3.1 2.9 5.6 (7.9) 주가지표 ( 배 ) 영업활동자산부채변동 (5.1) 1.9 (13.0) 7.1 (5.7) PER N/A N/A N/A N/A N/A 투자활동현금흐름 4.9 (25.5) (54.8) (53.6) 17.8 PBR 4.5 4.0 6.8 6.5 12.9 투자자산감소 ( 증가 ) 0.3 (1.8) (11.6) (19.7) (5.5) PCFR N/A 73.0 74.4 N/A N/A 유형자산감소 ( 증가 ) (1.6) (5.8) (3.0) (1.7) (19.7) EV/EBITDA N/A 229.4 162.2 N/A N/A 기타 6.2 (17.9) (40.2) (32.2) 43.0 PSR 29.5 21.0 25.2 71.4 50.4 재무활동현금흐름 0.6 61.0 20.4 81.1 (3.6) 재무비율 (%) 금융부채증가 ( 감소 ) 1.0 (6.1) (4.3) 17.0 (3.2) ROE (21.4) (10.6) (1.3) (24.2) (15.8) 자본증가 ( 감소 ) 1.2 68.5 25.0 66.4 2.2 ROA (15.1) (8.7) (1.1) (20.6) (12.9) 기타재무활동 (1.6) (1.4) (0.3) (2.3) (2.6) ROIC (21.8) (12.5) 1.8 (54.9) (57.0) 배당지급 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 부채비율 45.8 13.1 13.0 21.9 23.5 현금의증감 (1.3) 41.9 (36.1) 13.4 (12.0) 순부채비율 22.6 (40.4) (14.1) (31.7) 4.2 Unlevered CFO (1.1) 4.8 11.0 (21.5) (20.4) 이자보상배율 ( 배 ) (3.6) (5.1) 3.7 (42.0) (24.3) Free Cash Flow (8.5) 0.7 (4.7) (15.8) (46.5) 자료 : 하나금융투자 28
2018 년 9 월 3 일 I Equity Research 펩트론 (087010) 펩트론플랫폼기술의완성은공장 펩트론의플랫폼기술은 Sustained release 펩트론의플랫폼기술의컨셉은 Sustained release, 즉서방형기술로생분해성고분자 ( 예를들면 PLGA) 를캐리어로이용하여미립구 (microsphere) 형태로제조, 약물방출을조절하는기술이다. 생분해성고분자와지속시키고자하는펩타이드를섞어서펩타이드가서서히방출되게끔만든원리로가장원초적인지속형기술이라고볼수있다. 이와같은서방형기술로개발된최초의물질은 1989년승인받은타케다사의루프론데포 (Lupron Depot) 로 PEG와같은고분자를붙이거나항체의 Fc를접목해서생체내지속시간을증가시키는방식의제품보다훨씬더먼저시장에출시될정도로지속시간을늘리는기술중가장고전적인방식이라볼수있다. SmartDepot: 미립구방식지속형제제의혁신기술펩트론의 sustained release 기술인 SmartDepot 기술은지속시키고자하는펩타이드와생분해성고분자 (PLGA) 의용매가같다는점에서두물질이균일하게혼합된미립구제조가가능하다. 또한초음파노즐을사용하여미립구의크기를조절할수있다는점에서기존에멀전방식의한계를극복, 미립구의크기를혁신적으로줄일수있다. 미립구형태로개발된지속형제제는크기가큰미립구덕에큰주사바늘을사용할수밖에없어서상용화에걸림돌이되었던점을감안하면펩트론의기술은기존방식의한계를극복할수있게해주었다는점에서혁신적이라평가받을수있다. 즉지속형기술로는가장오래된기술이지만펩트론의미립구제조방식은가히혁신적이라할수있다. 펩트론은현재 30게이지 ( 일반적으로피하주사제형의경우 29~30 게이지 ) 수준으로주사바늘크기를줄였다는점에서투약의편의성을크게개선했다고할수있다. SmartDepot 기술의완성은생산공정확립펩트론의 SmartDepot 기술은기존 sustained release 방식을펩트론이자체개발한혁신적인생산공정으로변경한것이다. 즉생산공정의확립내지는상업용생산이가능한대규모생산공장의건립이바로펩트론의플랫폼기술의완성이라할수있다. 펩트론은올해 4월오송에 1공장을준공하였다. 펩트론의오송 SR 1공장은올해 10월 KGMP 인증획득이후본격적인임상시험용시료를생산할예정이다. 펩트론의 SmartDepot 기술의구현을가로막았던생산시설의확보이슈가오송 SR 1공장의건립으로해결되면서향후보다활발한글로벌제약사와의공동연구개발이가능해질것으로기대된다. Key Data 관심종목 Not Rated CP(8 월 31 일 ): 27,750 원 Consensus Data KOSDAQ 지수 (pt) 816.97 2018 2019 52 주최고 / 최저 ( 원 ) 41,250/21,350 매출액 ( 십억원 ) N/A N/A 시가총액 ( 십억원 ) 425.3 영업이익 ( 십억원 ) N/A N/A 시가총액비중 (%) 0.16 순이익 ( 십억원 ) N/A N/A 발행주식수 ( 천주 ) 15,326.5 EPS( 원 ) N/A N/A 60 일평균거래량 ( 천주 ) 81.0 BPS( 원 ) N/A N/A 60 일평균거래대금 ( 십억원 ) 3.0 18 년배당금 ( 예상, 원 ) 0 Stock Price 18 년배당수익률 ( 예상,%) 0.00 외국인지분율 (%) 4.11 주요주주지분율 (%) 최호일외 5 인 10.76 주가상승률 1M 6M 12M 절대 16.4 (18.0) 29.5 상대 10.4 (14.0) 4.3 Financial Data ( 천원 ) 44 39 34 29 24 펩트론 ( 좌 ) 상대지수 ( 우 ) 160 140 120 100 80 19 60 17.8 17.11 18.2 18.5 18.8 투자지표단위 2013 2014 2015 2016 2017 매출액십억원 3.1 2.5 2.8 3.1 3.2 영업이익십억원 (1.5) (2.6) (2.9) (3.6) (4.8) 세전이익십억원 (1.9) (3.1) (2.8) (3.1) (4.5) 순이익십억원 (2.0) (3.0) (2.7) (3.2) (4.4) EPS 원 (291) (363) (247) (242) (309) 증감율 % 적지적지적지적지적지 PER 배 N/A N/A N/A N/A N/A PBR 배 N/A N/A 24.23 5.02 10.12 EV/EBITDA 배 N/A N/A N/A N/A N/A ROE % (45.04) (57.51) (22.37) (9.06) (8.67) BPS 원 504 721 1,393 3,900 3,261 DPS 원 0 0 0 0 0 Analyst 선민정 02-3771-7785 rssun@hanafn.com RA 박현욱 02-3771-7606 auseing@hanafn.com 29
1. SmartDepot 플랫폼기술 SR-DDS 기술은서방형기술 펩트론의플랫폼기술의컨셉은 Sustained release, 즉서방형기술로생분해성고분자 ( 예를들면 PLGA) 를캐리어로이용하여미립구 (microsphere) 형태로제조, 약물방출을조절하는기술이다. 약물의구조변형없이지속방출이가능하다는점에서약물의크기를늘리기위해 PEG와같은고분자를붙이거나, 항체의 Fc를붙여서생체내지속시간을증가시키는일반적인 Long acting 기술과는다르다. 그림 1. SR-DDS 기술개요 Mi crosphere ( 미립구 ) Drug (API) 5~50 μm Epidermal / Dermal Sub - dermal 캐리어 : 생분해성고분자 (Biodegradable Polymer) FDA approved, commercialized, PLGA/PLA series Bi odegradation of Carrier Sustained Release of Drug from Microspheres for 1 week ~ 6 months 체내일정한약물농도 약효유지 자료 : 펩트론, 하나금융투자 1) 기존미립구제조방식에멀전방식의한계 에멀전방식의한계 Sustained release 서방형기술의가장고전적인생산방법은에멀전 (emulsion) 타입으로에멀전방식으로미립구를만들어서방형제제기술을보유한대표적인기업으로는타케다 (Takeda) 와알커머스 (Alkermers) 사가있다. 타케다사의 SR 기술이접목되어미 FDA로부터승인받은루프론데포 (Lupron Depot, 한달지속 ) 가 1989년최초로승인받은이후 PLGA 고분자를활용하여지속형제형으로개발된물질은약 10여개에이르고있다. 그러나아래그림 2에서나타나듯이, 에멀전방식은제조과정중가열해서유기용매 (Methylene Chloride) 를휘발시킴으로써녹아있던 PLGA 가고체화되면서미립구가형성되기때문에열에약한단백질이나크기가큰펩타이드같은경우변성이일어나서분자량이큰물질의경우제조자체가불가능하다. 루프론데포의 leuprolide 는아미노산 10개로이루어져있으며, Bydureon 의 Exenatide 는 39개의아미노산으로이루어져있다. 이와같은에멀전방식으로가능한가장큰분자는 Exenatide 와같은 GLP1 계열일것으로추정된다. 30
그림 2. SR-DDS: Emulsion type In W ater Drying Method (Take, 이중에멀젼 ) Peptide in Water 유기용매 (MC) 를휘발시키면 * 녹아있던 PLGA 가고체화 ( 경화 ) 되면서미립구형성 *Scale-up 어려움 진동 / 고속교반 MC 증발 PLGA in MC 1 차에멀젼 가열 Water (+PVA) 2 차에멀젼 Hardening ( 경화 ) 원심분리, 여과방법등으로미립구회수후동결건조시켜서펩타이드가녹아있는수분제거 미립구 회수및동결건조 자료 : 펩트론, 하나금융투자 표 1. FDA로부터허가받은 SR-DDS 제품 ( 단위 : 백만달러 ) 상품명 회사 승인연도 17년연간매출액 Bydureon Amylin 2012 574.0 TRELSTAR Depot Watson 2010 N/A Somatuline Depot Ipsen 2007 793.6 Vivitrol Alkermes 2006 269.3 Risperdal Consta Janssen/Alkermes 2003 805.0 Trelstar LA Watson 2001 N/A Arestin OraPharma 2001 N/A Sandostatin LAR Depot Novartis 1998 1612.0 Zoladex Implant AstraZeneca 1997 735.0 Lupron Depot AbbVie 1989 829.0 자료 : 하나금융투자 31
2) 펩트론 SmartDepot 기술의우위성 펩트론의 SmartDepot 기술의우위성 펩트론의 SR-DDS 기술인 SmartDepot 은아래그림 3과같이몇가지부분에서에멀전방식보다더뛰어나다. 1) 에멀전방식에서사용되는것과같은독성이강한유기용매 (Methylene Chloride) 가아닌식초의주성분인아세트산 (Acetic acid) 을용매로사용하며, 2) 유기용매를휘발시키기위한가열과정이없기때문에펩타이드변성이방지되며, 이로인해에멀전방식보다분자량이큰펩타이드의지속형제형개발도가능하다. 즉 GLP1보다분자량이큰인슐린 ( 아미노산 50개 ) 도기존에멀전타입보다높은수율로개발가능하다. 3) 초음파노즐을통해균일한입자크기구현이가능하고재현성이우수하다. 또한초음파노즐을조절함으로써작은입자사이즈로도생산가능하다. 4) 에멀전방식에서는서로섞이지않는물 ( 펩타이드용매 ) 과유기용매 (PLAG 용매 ) 를물리적으로섞는작업이필요하기때문에펩타이드와 PLGA 가균일하게섞이지못하고스케일업의한계가존재하나, 펩트론방식은펩타이드와 PLGA 용매가모두아세트산으로같기때문에두물질이균일하게분포될수있고상대적으로쉽게스케일업이가능하다. 그림 3. SR-DDS: SmartDepot 약효물질 (API): peptide PEPTIDE in ACETIC ACID PLGA i n ACETIC ACID 캐리어 : Bio degradavble polymer Solvent : Class 3/ glacial acetic aci clear single homogeneous solution prevent impurities formation 초음파노즐 분무건조기 (Spray-Dryer) 미립구 ( Microspgere) 자료 : 펩트론, 하나금융투자 32
Di ameter( μm ) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 3) 펩트론 SmartDepot 기술로크기가작아진주사바늘 미립구기술의한계는큰주사바늘 최초로성장호르몬의서방형제제를개발한 LG생명과학의가장큰실패요인은주사바늘크기였다. 서방형 Sustained release 방식은몸속에서미립구가서서히녹으면서유효물질이몸속으로방출되는시스템이기때문에물리적으로물질의크기가굉장히크고이로인해주사바늘크기또한일반단백질제제에비해크다. 주 1회 GLP1 제형으로시장에가장먼저출시된 Bydureon 이 1일제형인 Victoza 보다도못한저조한매출액을기록하는이유는유효물질인 Exenatide(byetta) 와 Liraglutide(Victoza) 의근본적인차이점도있지만, 23게이지나되는바이듀리온의주사바늘크기도기여한바가컸다. 참고로주사바늘게이지는그림 4,5에서보여지듯이숫자가작을수록주사바늘의크기가크다. 바이듀리온보다 2년뒤출시된일라이릴리사의트룰리시티 (Trulicity) 의시장점유율이크게확대된이유는주사바늘크기가 1일제형과큰차이가없어서투약의편의성이증대되었기때문이다. ( 물론바이듀리온에서나타난위장관질환및소화불량과같은부작용도트룰리시티에서는크게개선된부분도있다. 표 2. GLP1 제품들의주사바늘사이즈비교 제품명 Victoza Bydureon Trulicity Tanzeum 지속성 1 회 /day 1 회 /week 1 회 /week 1 회 /week Needle size BD ultra fine 23 gauge 29 gauge 29 gauge 주 : 주사기바늘의 gauge 가증가할수록주사기바늘의크기는작음자료 : 하나금융투자 그림 4. 게이지별주사바늘크기 그림 5. 게이지별주사바늘이미지 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 외경내경 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 N eedle gauge a b c d (a)21 gauge 500 μm (b)27 gauge (c)31 gauge (d)33 gauge 자료 : 펩트론, 하나금융투자 자료 : 펩트론, 하나금융투자 33
그림 6. GLP1 제품별매출액 7000 Byetta Lyxumia Victoza Bydureon Tanzeum Trulicity 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 자료 : 하나금융투자 34
4) 펩트론 SmartDepot 기술로개발된파이프라인 펩트론의 DmartDepot 기술을활용 다양한파이프라인개발 펩트론은플랫폼기술인 SmartDepot 을적용신약부터서방형제형의제네릭까지다양한파이프라인을보유하고있다. 특허가만료된서방형제형인타케다사의루프론데포의제네릭개발에성공 1개월지속형전립선암치료제인 LUPHERE DEPOT 을출시하였다. 대웅제약에기술이전하여생산판매중이며순매출액의 5% 정도를로열티로수령하고있다. 주로 GLP-1 의서방형제제인 SR-Exenatide 를개발하여당뇨병을대상으로주 1회내지는 2주 1회지속형으로유한양행과국내판권계약을체결국내임상 2상을완료하였으며, 국내임상 3상과해외임상 2상을준비중에있다. 1달지속형까지지속기간을확대하는물질또한개발해외임상 1상을준비하고있다. 오송 SR 1공장건립으로 SR-Exenatide의임상시료생산가능당뇨병임상및파킨슨병임상 2상실시가능 신약재창출의일환으로 SR-Exenatide 를파킨슨병을적응증으로하는임상 2상을준비중으로이미국내임상 2상 IND를승인받았으나, 그동안임상시료를생산할수있는공장의부재로임상을진행할수없었다. 오송 SR 1공장이 KGMP 인증을획득하게되면제일먼저 SR-Exenatide 의임상시료생산이시작할것으로보여지금까지중단되었던당뇨병치료제를위한임상과파킨슨치료제개발을위한임상이진행될수있을것으로보인다. 그림 7. 펩트론의 SmartDepot 기술로개발된파이프라인 N ew-sr 당뇨병치료제 (GLP-1 Class) SR-Exenatide 1 & 2 weeks 유한양행과국내판권계약국내임상 2 상완료, 3 상준비중해외임상 2 상준비중 오송 SR 공장 ( KGMP 건설중 ) 당뇨병치료제 (GLP-1 Class) SR-Exenatide 1 month 해외임상 1 상준비중 국내임상시료및상업생산 당뇨병치료제 SR-Insulin 1 week 후보제형개발 / 동물실험 해외임상 1 상및 2 상시료공급 Drug R epositioning 파킨슨병치료제 SR-Exenatide 2 weeks 다양한퇴행성뇌질환으로적용확대 미국 NIH 와공동연구개발협약퇴행성신경질환관련특허독점실시권국내 2 상 IND 승인 SR 2 공장 ( cgmp 계획 ) N ew Peptide Drug 당뇨 / 비만치료제 SR 1 week 글로벌제약사와기술평가협약체결 SR formulation feasibility test 완료동물실험진입공동개발추진 해외임상 3 상및상업생산 자료 : 펩트론, 하나금융투자 35
2. SmartDepot 기술의완성은공장 1) 펩트론오송 SR 1공장펩트론의플랫폼기술인 SmartDepot 기술은기존의에멀전방식의한계를극복한혁신적인생산공정그자체라고볼수있다. 즉 SmartDepot 기술은그기술을구현할수있는공장이부재하다면, 결코완성할수없는기술이다. 이러한이유로펩트론은상장공모자금과 2016년 380억원유상증자를통해공장건립비를확보오송에 SR 1공장을올해 4월준공하였다. 총 188억원을투입한건물은대지 1만m2, 건축연면적 4,700 m2, 지상 2층규모로 GMP 기준에적합하게시공되었다. 펩트론의오송 SR 1공장은올해 10월 KGMP 인증획득이후본격적인임상시험용시료를생산할예정이다. 펩트론은향후해외임상 3상및상업용생산을위한 cgmp 기준에부합할오송 SR 2공장건립도수립할예정이다. 그림 8. 펩트론오송 SR 1 공장전경 자료 : 펩트론, 하나금융투자 그림 9. 펩트론오송 SR 1 공장일정 Procedure 2 Q17 3 Q17 4 Q17 1 Q18 2 Q18 3 Q18 공장공사 설비 DQ/IQ/OQ PQ/APV 제약샘플생산 주 ) DQ(Design Qualification): 최초설계도면과동일하게제작되었는지확인하는과정 IQ(Installation Qualification): 공정설계와적합하게설치되었는지확인하는과정 OQ(Operagion Qualification): 공정설계와적합하게설치되었는지확인하는과정 PQ(Performance Qualification): 장비및설비가설계요구사항에적합하게작동되는지확인하는과정 APV(Aseptic Process Qualification): 무균공정에적합하게전체설비와장비가작업을수행할수있는지확인하는과정자료 : 펩트론, 하나금융투자 36
2) 공장완공으로 SmartDepot 기술의확장가능성제고 미립구방식의 sustained release는가장빠른시간내에지속형물질로개발가능펩타이드고유의특성유지 생분해성고분자를이용미립구방식의 sustained release 지속형방식은가장손쉽게펩타이드를지속형물질로개발할수있는방식이다. 생체내에서지속형특징을보유한각종단백질 ( 예를들어 Fc 등과같은단백질 ) 을접목하는방식은유전자단계부터변형시켜야하고, 지속형단백질을접합하면서원래펩타이드의구조가변형된다는점에서효능및안전성이기존의펩타이드와동일하다고볼수없다. 생산에있어서도만약동물세포배양을이용한방식이라면, 생산성이높은세포주를선별해야하는작업부터시작해야하기때문에개발기간이오래소요될수있는단점이있다. 그러나미립구방식의 sustained release 방식은기존의펩타이드와생분해성고분자를물리적으로혼합해서크기가큰미립구를제작, 이미립구가체내에서서서히펩타이드를방출시키기때문에기존펩타이드원래고유의형태를그대로유지할수있다. 당연히유전자단계부터의조작이필요하지않기때문에개발기간도상대적으로짧으며, 세포배양생산방식이아니기때문에생산단가측면에서도경쟁우위에있다고볼수있다. 아래표 3에서확인할수있듯이, 글로벌제약사들은당뇨비만치료제를타겟으로각종호르몬유래의펩타이드제제들을개발하고있다. 그러나호르몬의특성상반감기가짧기때문에지속형기술들의접목이시도되고있다. 펩트론의 SmartDepot 기술은기존에멀전방식대비적용가능한펩타이드크기도더크고, 상업화시최대난관이었던주사바늘크기도작게개발가능하다는점에서기존기술대비우위성을확인할수있다. 이와같은 sustained release 방식에대한글로벌제약사들의니즈가높음에도불구하고펩트론의한계는그들의기술을구현할수있는생산시설이부재했다는점이었다. 펩트론의플랫폼기술인 SmartDepot 기술을구현할수있는오송 SR1 공장이완공된현재글로벌제약사들과펩트론의본격적인 collaboration 이시작될것으로기대된다. 표 3. 글로벌제약사의당뇨 / 비만치료를위한펩타이드의약품개발현황 상품명 / 후보물질명특징적응증 노보노디스크 Victoza Once-daily GLP-1 analogue 당뇨 Semaglutide Once-weekly GLP-1 analogue 당뇨 Semaglutide QD Once-daily GLP-1 analogue( 경구 ) 당뇨 MAR709 dual-agonist GLP-1/GIP dual agonist 당뇨 Saxenda Once-daily GLP-1 analogue 비만 사노피 Lyxumia Once-daily GLP-1 analogue 당뇨 에페글레나타이드 Once-weekly GLP-1 analogue 당뇨 SAR425899 Once-daily GLP-1/Glucagon 당뇨 SAR438335 GLP-1/GIP dual agonist 당뇨 일라이릴리 Trulicity Once-weekly GLP-1 analogue 당뇨 AMG105 Nasal Glucagon 당뇨 GLP-1/GIP dual agonist GLP-1/GIP dual agonist 당뇨 아스트라제네카 Byetta Once-daily GLP-1 analogue 당뇨 Bydureon Once-weekly GLP-1 analogue 당뇨 MEDI0382 Once-daily GLP-1/Gucagon 당뇨 GSK Tanzeum Once-weekly GLP-1 analogue 당뇨 자료 : 각사자료, 하나금융투자 단계 임상 1 상임상 2 상임상 3 상 NDA 제출승인시장출시 37
추정재무제표 손익계산서 ( 단위 : 십억원 ) 대차대조표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 매출액 3.1 2.5 2.8 3.1 3.2 유동자산 0.8 5.5 14.8 49.1 23.1 매출원가 2.4 1.3 1.9 1.9 2.0 금융자산 0.6 5.2 14.3 48.3 20.6 매출총이익 0.7 1.2 0.9 1.2 1.2 현금성자산 0.0 0.5 0.6 3.5 1.0 판관비 2.1 3.7 3.8 4.8 6.0 매출채권등 0.1 0.1 0.4 0.4 0.9 영업이익 (1.5) (2.6) (2.9) (3.6) (4.8) 재고자산 0.0 0.1 0.0 0.2 0.5 금융손익 (1.0) (0.5) 0.0 0.4 0.5 기타유동자산 0.1 0.1 0.1 0.2 1.1 종속 / 관계기업손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 비유동자산 13.4 6.1 6.8 8.8 30.0 기타영업외손익 0.5 0.0 0.0 0.0 (0.2) 투자자산 0.0 0.1 0.7 0.1 0.0 세전이익 (1.9) (3.1) (2.8) (3.1) (4.5) 금융자산 0.0 0.1 0.7 0.1 0.0 법인세 0.1 (0.0) (0.0) 0.1 (0.0) 유형자산 4.1 4.7 4.7 7.1 28.5 계속사업이익 (2.0) (3.0) (2.7) (3.2) (4.4) 무형자산 9.3 1.3 1.2 1.2 1.1 중단사업이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 기타비유동자산 0.0 (0.0) 0.2 0.4 0.4 당기순이익 (2.0) (3.0) (2.7) (3.2) (4.4) 자산총계 14.2 11.6 21.7 57.9 53.0 비지배주주지분순이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 유동부채 6.6 0.8 2.9 0.9 0.7 지배주주순이익 (2.0) (3.0) (2.7) (3.2) (4.4) 금융부채 2.2 0.1 2.2 0.0 0.0 지배주주지분포괄이익 0.0 (3.0) (2.6) (3.5) (4.3) 매입채무등 4.1 0.5 0.5 0.6 0.7 NOPAT (1.5) (2.6) (2.8) (3.7) (4.7) 기타유동부채 0.3 0.2 0.2 0.3 0.0 EBITDA (0.2) (2.0) (2.3) (3.0) (4.2) 비유동부채 4.2 3.6 1.5 3.8 3.4 성장성 (%) 금융부채 2.9 2.2 0.0 2.0 2.0 매출액증가율 0.0 (19.4) 12.0 10.7 3.2 기타비유동부채 1.3 1.4 1.5 1.8 1.4 NOPAT증가율 적지 적지 적지 적지 적지 부채총계 10.8 4.4 4.4 4.7 4.1 EBITDA 증가율 적지 적지 적지 적지 적지 지배주주지분 3.4 7.2 17.2 53.2 48.9 영업이익증가율 적지 적지 적지 적지 적지 자본금 1.8 2.8 3.3 3.7 3.8 ( 지배주주 ) 순익증가율 적지 적지 적지 적지 적지 자본잉여금 7.2 20.3 32.6 71.6 71.5 EPS증가율 적지 적지 적지 적지 적지 자본조정 0.7 0.3 0.3 0.3 0.3 수익성 (%) 기타포괄이익누계액 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 매출총이익률 22.6 48.0 32.1 38.7 37.5 이익잉여금 (6.3) (16.3) (18.9) (22.4) (26.7) EBITDA 이익률 (6.5) (80.0) (82.1) (96.8) (131.3) 비지배주주지분 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 영업이익률 (48.4) (104.0) (103.6) (116.1) (150.0) 자본총계 3.4 7.2 17.2 53.2 48.9 계속사업이익률 (64.5) (120.0) (96.4) (103.2) (137.5) 순금융부채 4.6 (2.9) (12.1) (46.3) (18.6) 투자지표 현금흐름표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 주당지표 ( 원 ) 영업활동현금흐름 0.0 (3.0) (2.4) (2.7) (5.6) EPS (291) (363) (247) (242) (309) 당기순이익 (2.0) (3.0) (2.7) (3.2) (4.4) BPS 504 721 1,393 3,900 3,261 조정 1.6 1.2 0.7 0.8 1.2 CFPS (61) (201) (173) (192) (254) 감가상각비 1.2 0.6 0.6 0.6 0.6 EBITDAPS (33) (242) (204) (225) (291) 외환거래손익 0.0 0.0 0.0 0.1 0.2 SPS 458 296 254 238 224 지분법손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 DPS 0 0 0 0 0 기타 0.4 0.6 0.1 0.1 0.4 주가지표 ( 배 ) 영업활동자산부채변동 0.4 (1.2) (0.4) (0.3) (2.4) PER N/A N/A N/A N/A N/A 투자활동현금흐름 (1.1) (4.8) (10.1) (33.4) 3.3 PBR N/A N/A 24.2 5.0 10.1 투자자산감소 ( 증가 ) (0.0) (0.0) (0.7) 0.6 0.1 PCFR N/A N/A N/A N/A N/A 유형자산감소 ( 증가 ) (0.1) (0.6) (0.2) (2.7) (21.8) EV/EBITDA N/A N/A N/A N/A N/A 기타 (1.0) (4.2) (9.2) (31.3) 25.0 PSR N/A N/A 132.7 82.3 147.3 재무활동현금흐름 (0.0) 8.3 12.6 39.2 (0.1) 재무비율 (%) 금융부채증가 ( 감소 ) (2.9) (2.9) (0.1) (0.2) 0.0 ROE (45.0) (57.5) (22.4) (9.1) (8.7) 자본증가 ( 감소 ) 0.0 14.2 12.7 39.5 0.0 ROA (13.1) (23.6) (16.4) (8.0) (8.0) 기타재무활동 2.9 (3.0) 0.0 (0.1) (0.1) ROIC (13.6) (34.9) (48.9) (50.8) (23.5) 배당지급 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 부채비율 316.1 61.2 25.7 8.8 8.4 현금의증감 (1.2) 0.4 0.1 2.9 (2.6) 순부채비율 133.8 (40.3) (70.3) (87.0) (38.0) Unlevered CFO (0.4) (1.7) (1.9) (2.5) (3.7) 이자보상배율 ( 배 ) (1.5) (4.4) (30.9) (51.7) N/A Free Cash Flow (0.0) (3.7) (2.6) (5.5) (27.5) 자료 : 하나금융투자 38
2018 년 9 월 3 일 I Equity Research 레고켐바이오 (141080) ADC 핵심기술은링커기술 레고켐의핵심기술력은화학의약품레고켐바이오 ( 이하레고켐 ) 의플랫폼기술은레고케미스트리라고불리우는신약발굴기반기술과화학합성에기반을두었기에안정적인링커제조가가능한 ConjuALL 기술즉 ADC(Antibody-Drug Conjugate) 기술이다. 레고켐은레고케미스트리기반기술을바탕으로항생제와항응혈제를개발하고있으며, ADC 플랫폼기술을통해다양한항암제타겟의항체에적용항체-약물결합체후보물질들을해외제약사들과공동연구를수행중에있다. 차별화된 ADC 플랫폼기술 ADC 기술은항체의약품의암살상효능을증가시키고자하는니즈에서출발하였으나, 항체와독성물질을연결하는링커의불안정성으로인해 risk/benefit 관점에서위험요소를더많이내포하고있는단점이있다. 레고켐은화학합성에대한높은기술력을바탕으로혈중안정성이뛰어난링커와고유결합방법을활용, 약효와안전성을동시에개선시킬수있는차세대 ADC 플랫폼기술을확보하였다. 이러한우수한기반기술을바탕으로 2017년 1월글로벌제약사인타케다사와리서치라이선스계약을체결, 다양한후보물질도출작업을진행하고있으며, 적절한후보물질도출시본계약체결을기대할수있게되었다. ADC 기술의임상 POC가입증만된다면 레고켐의기업가치가결국퀀텀점프될수있는시점은파트너사와공동개발중인 ADC 후보물질이실제임상에서기존 관심종목 Not Rated CP(8월31일 ): 41,900원 Key Data Consensus Data KOSDAQ 지수 (pt) 816.97 2018 2019 52주최고 / 최저 ( 원 ) 72,000/28,300 매출액 ( 십억원 ) N/A N/A 시가총액 ( 십억원 ) 443.7 영업이익 ( 십억원 ) N/A N/A 시가총액비중 (%) 0.16 순이익 ( 십억원 ) N/A N/A 발행주식수 ( 천주 ) 10,589.9 EPS( 원 ) N/A N/A 60일평균거래량 ( 천주 ) 52.4 BPS( 원 ) N/A N/A 60일평균거래대금 ( 십억원 ) 2.0 18년배당금 ( 예상, 원 ) 0 Stock Price 18년배당수익률 ( 예상,%) 0.00 ( 천원 ) 레고켐바이오 ( 좌 ) 외국인지분율 (%) 3.51 75 상대지수 ( 우 ) 170 주요주주지분율 (%) 김용주외 9 인 15.90 65 55 150 130 장일태외 3 인 8.63 45 110 90 주가상승률 1M 6M 12M 35 70 절대 25.8 (29.5) 17.7 25 50 상대 19.4 (26.0) (5.2) 17.8 17.11 18.2 18.5 18.8 Financial Data 투자지표 단위 2013 2014 2015 2016 2017 매출액 십억원 0.0 0.0 1.8 16.7 22.1 영업이익 십억원 0.0 0.0 (8.0) (10.2) (9.8) 세전이익 십억원 0.0 0.0 (8.4) (15.4) (13.5) 순이익 십억원 0.0 0.0 (8.2) (14.7) (12.9) EPS 원 0 0 (1,067) (1,561) (1,300) 증감율 % N/A N/A N/A 적지 적지 PER 배 N/A N/A N/A N/A N/A PBR 배 N/A N/A 5.23 5.87 8.31 EV/EBITDA 배 N/A N/A N/A N/A N/A ROE % N/A N/A (38.16) (28.53) (23.89) BPS 원 0 0 4,774 6,042 4,843 DPS 원 0 0 0 0 0 항체의약품대비더뛰어난암살상효능을나타냄으로써레고 켐의 ADC 플랫폼기술이임상학적으로입증되는순간일것으로보인다. 1세대 ADC 플랫폼기술이적용된 Adcetris 를개발상용화에성공한 Seattle Genetics 사의사례를볼수있듯이, 차세대 ADC 플랫폼기술을보유한레고켐은충분히포텐셜을가진기업이라할수있다. Analyst 선민정 02-3771-7785 rssun@hanafn.com RA 박현욱 02-3771-7606 auseing@hanafn.com 39
1. 레고켐의플랫폼기술 1) 차세대 ADC 플랫폼기술 ADC 는항체의높은특이도와 합성의약품의항암효과를동시에 충족 화학요법과방사선요법의항암치료는암세포이외의분열이활발한다른정상세포 ( 면역세포, 조혈세포등 ) 도같이살상시켜서많은부작용을야기하였다. 이로인해암세포만을특이적으로살상시킬수있는항암제개발의필요성이증대하였고이러한니즈에부합하여탄생한의약품이바로항체치료제이다. 항체치료제는항체의특성상암세포에과발현되어있는단백질을타겟, 선택적으로암세포에만결합하여부작용을줄일수있는획기적인치료방법이었으나, 문제는암세포와의특이도만을고려실제항암효과즉암살상효과는기대이하인경우가많았다. 따라서암세포만에만특이적으로반응하지만암살상효과도뛰어난치료제개발에대한수요가증가하였고, 이러한니즈에부합하여탄생한개념이바로항체-약물결합체즉 ADC(Antibody-Drug Conjugate) 라고할수있다. ADC는항체가암세포에과발현되어있는단백질에결합, 선택적으로암세포만을타겟하면, 항체와결합된타겟단백질이암세포내로들어가서 (Endocytosis), 세포내에서분해 (Proteolysis), 독성을지닌약물이방출 (Drug release), 암세포를살상시키는원리이다. 그림 1. ADC 기본개념과작용원리 (Mode of Action) 기본개념 (CONCEPT) ADC 는항체의선택성과합성의약품의항암효과를동시에활용. 암세포선택형 항암효과 항체를통해선택적으로암세포와결합, Toxin 의항암효과를암세포에서만나타냄. 작용원리 (Mode of Action) ADC binds to Antigen Endocytosis Proteolysis Drug release 자료 :. 레고켐바이오, 하나금융투자 40
1세대 ADC의기술적한계이와같은니즈에의해 ADC 기술이개발되었으나, 항체와독성물질을연결하는링커가불안정함에따라독성물질이암세포에도달하기이전항체와분리, 암세포가아닌다른세포를살상시킴으로써많은부작용을야기하였다. 1세대 ADC 기술로개발된케사일라 (Kadcyla, 허셉틴에 emtansine 이라는독성물질이결합한형태 ) 의경우이러한독성의이슈로인해허셉틴을대체하지못한채허셉틴에치료효과가낮은 2차치료제로만활용되고있다. 그림 2. ADC 분야주요 Unmet Needs 및해결방안 혈중에서안정적인링커를활용암세포까지약물을직접전달할수있는단일물질 ADC 필요 결합방법 링커 Cytotoxin 구분항체결합방법링커 Toxin 미충족수요 (Unment Needs) ADC 용항체변형에따른고유물성손실 - PK Profile - Binding Affinity 혼합물질결합방식 - 다수의불순물생성 혈중안정성 - 혈중링커분리에따른약효및안전성감소 Toxin Release Rate - 암세포내톡신분리율향상필요 높은항암효과필요 암세포의내성으로인한약효상실 해결방안 (Solutions) ADC 용항체구조의변형최소화 단일물질결합방식 - 순도높은단일물질생성 혈중안정적링커 암세포내특정효소에의한효율적약물유리 신규 MOA 기반 Toxin 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 41
혈중안정성이확보된링커의개발 균일한 ADR 단일물질의 ADC 개발가능 레고켐은혈중안정성이확보된링커를개발독성물질을암세포까지안전하게전달해줌으로써 1세대 ADC 기술의한계를극복한것으로평가받는다. 더불어랜덤 (random) 하게항체와독성물질이결합했었던 1세대기술과는달리링커가부착될수있는부위 (CAAX Body) 를항체에삽입시킴으로써특정부위에만독성물질이결합할수있게 drug antibody ratio(dar) 를확정, 단일물질의 ADC를제조할수있다. 최근에는 CAAX Body 가없이도링커를결합시킬수있게기술을발전시킴으써, CAAX body 삽입으로인해자신들의항체변형을꺼려온기존항체의약품을보유한회사와의적극적인공동개발을기대해본다. 그림 3. 레고켐의차세대 ADC 플랫폼기술 : ConjuALL 혈중안정적인 Cleavable 링커와고유결합방법을활용, 약효와안전성을동시에개선 DAR 2 DAR 4 Plasmid Extra CAAX sequence (isosubstrate) Prenyl transferase (linker-drug) conjugation DAR 6 DAR 8 Hybrid Site-Specific Conjugation Li nker Stability Efficient Toxin Release Universality ( Ab carrier, Toxins) Tailored DAR & hybrid toxins 단일물질 (Defined DAR) 우수한 PK 및항체변형최소 (PK of ADC = mab PK) 대량생산성검증완료 독자기술 ADC 특허 ( 미국 ) 우수한혈중안정성 링커와다양한접합기술활용항체결합가능 ( 기존 CaaX 바디를활용하여접합 현재 CaaX 없이도접합가능 ) 효소 (β-glucuronidase) 를활용한암세포내에서효율적인약물유리 항체범용성 : Herceptin, ROR1, CD19, DLK1 다양한톡신 : MMAE, MMAF, PBD, etc. 적용가능기술의확장 : Protein-Drug Conjugates(PDCs) 맞춤형 DAR(DAR =2, 4, 6, 8 ) 다양한적응증치료를위한이중톡신접합기술 독자 PBD 프로드러그기술 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 42
Drug Antibody Ratio(%) Drug Antibody Ratio(%) Toxin Conc. Per Cell (ng/ml) Plasma concentration (μg/ml) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 그림 4. ConjuALL 의차별적장점 단일물질 ADC 우수한 PK Profile Seattle Genetics (Cys) DAR=Ave(P0-P8) ADC (rat PK, 3 mpk, Ⅳ) ADC14-0110_DAR2 ImmunoGen (Lys) DAR=Ave(P0~Pn) Herceptin LCB (Sequence Specific) DAR=2.0 Time(day) 혈중안정적인링커 효율적인약물유리 LC B s Linker Ge nentech s Linker (Jan 2016) Control ADC ADC with LegoChem s proprietary Cleavable linker ADC with Competitor s Cleavable linker PEPTALk, 2016.01 HC_A118C Time(day) Time(day) Time (Hrs) at 37 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 레고켐의 ADC 플래폼기술 : ConjuALL 다양한글로벌제약사들과공동개발추진 레고켐은다양한항체에이러한차세대 ADC 플랫폼기술을적용그림 5와같이다수의파이프라인을확보하였으며, 다양한파트너사와공동개발을추진하고있다. 특히허셉틴항체에레고켐의 ADC 플랫폼기술 (ConjuALL) 이적용된물질 (HER2-ADC) 은중국푸싱제약 (FOSUN PHARMA) 과기술이전계약을체결현재푸싱제약은 IND 신청서를제출올해말환자모집을시작, 임상 1상을수행할수있을것으로기대된다. 이러한 HER2-ADC 는각종암세포를대상을실험해본결과기존허셉틴및케사일라대비뛰어난항암효과를보이고있어서향후임상에서고무적인결과를기대할수있다. 레고켐바이오의안정적인링커로인한 ADC 플랫폼기술이인정받아 2017년 1월타케다사와기술이전을위한리서치라이선스 (Research License, 타케다사가개발한항체와독성물질에레고켐바이오사의링커를적용 ) 계약을체결하였으며, 물질평가후본계약체결이기대된다. 43
Tumor volume (mm³) Tumor volume (mm³) Tumor volume (mm³) Tumor volume (mm³) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 그림 5. 레고켐의 ADC 파이프라인 프로젝트적응증 / 타겟후보물질전임상임상 1 상임상 2 상파트너사비고 Platform LCB69 고형암 / 혈액암타케다글로벌 LCB85 고형암 / 혈액암 S 사 ( 미국 ) 글로벌 글로벌 - 글로벌 LCB14 HER2 FOSUN Pharma 중국 LCB71 ROR1 ABLbio 공동개발 LCB67 DLK1 BioLogics 글로벌 LCB73 CD19 Novlmmune 공동개발 ADC Products LCB76 EGFRvⅢ 삼성메디슨센터자사주도 LCB89 고형암 / 혈액암 ABLbio 공동개발 LCB84 고형암 / 혈액암 O 사공동개발 LCB88 Undisclosed S 사공동개발 - Undisclosed D 사공동개발 - Undisclosed P 사공동개발 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 그림 6. ConjuALL 의항암효과 HER2 ADC( 위암 _NCI-N87) HER2 ADC( 유방암 _IHC 2+) PBS Kadcyla 2mpk LCB HER2 ADC(DAR 2) 2mpk LCB HER2 ADC(DAR 4) 2mpk PBS Herceptin 5mpk LCB HER2 ADC(DAR 2) 2mpk LCB HER2 ADC(DAR 2) 5mpk LCB HER2 ADC(DAR 4) 2mpk LCB HER2 ADC(DAR 4) 5mpk Single Ⅳ. dosing Days after treatment Single Ⅳ. dosing Days after treatment ROR1 ADC(JEKO-1) DLK1 ADC(NCI-H69) PBS LCB ROR1 ADC(MMAE/DAR 4) 3mpk LCB ROR1 ADC(dPBD/DAR 2) 0.25mpk LCB ROR1 ADC(dPBD/DAR 2) 1mpk Vehicle LCB DLK1 ADC(dPBD/DAR 2) 0.5mpk LCB DLK1 ADC(dPBD/DAR 2) 1mpk LCB DLK1 ADC(dPBD/DAR 2) 2mpk Single Ⅳ. dosing Days after treatment Single Ⅳ. dosing Days after treatment 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 44
2) 합성의약품플랫폼기술 LegoChemistry 레고켐은 Medicinal Chemistry 에 강점이있는회사 레고켐이 ADC의링커기술이뛰어날수있었던이유는이회사의시작이바로 Medicinal Chemistry, 즉화학합성기술력이뒷받침되었기때문이다. 원래레고켐은화학합성의약품으로시작된회사로합성의약품에대한플랫폼기술을보유하고있으며, 레고켐은이를 LegoChemistry 라고명명하고있다. LegoChemistry 는약물유사성을가진구조 (scaffold) 를활용한신약발굴플랫폼기술로레고켐은현재약 20여종의고유 scaffold 를확보하고있다. 이를적용하게되면기존 5년이상걸린후보물질발굴기간을 3년이내로단축시킬수있으며, 레고켐은항생제와항응혈제개발에적용현재 5개정도의후보물질을개발하였다. 그림 7. LegoChemistry 개념 LegoChemistry 1. 약물유사성을가진구조 (Scaffold) 를활용한신약발굴 2. 현재 20여종의고유 Scaffold 확보 3. 임상중인항생제, 항응혈제등에성공적적용 4. ADC를포함한신규과제에확장적용중 5. 후보물질발굴기간단축 (5년 3년) Classical Lego block (Scaffold) Lego Chemistry 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 45
그림 8. 레고켐의합성신약파이프라인 프로젝트적응증후보물질전임상임상 1 상임상 2a 상 임상 2b 상 파트너사 비고 Delpazolid ( 경구용 ) 그람양성균 ( 다제내성결핵, MRSA, VRE) 전임상 ( 미국 )/Ph1, Ph2a( 한국 ) 중국 글로벌 HaiHe Biopharma FDA 희귀의약품지정 FDA QIDP Fast Trzck 기술이전 ( 16.12) Antibiotics ( 항생제 ) Delpazolid ( 주사용 ) LB10-2000 LCB18-0055 (Beta-lactamase Inhibitor) 그람음성균 NIH NIDA GEOM Therapeutics 합작회사 (JV) NIH 임상지원 BLI 기술이전 ( 완료 ) Anticoagulant ( 항응혈제 ) LCB02-0133 (Nokxaban, Fxa Inhibitor) 항응혈제 중국 미국 녹십자 글로벌 ( 中제외 ) (Profit Sharing) 기술이전 ( 18.01) Antifibrotic ( 항섬유화제 ) LCB17-0877 (ATX Inhibitor) 특발성폐섬유 미국 브릿지바이오 글로벌 (Profit Sharing) 자료 : 레고켐바이오, 하나금융투자 합성신약의타겟항생제시장 신규항생제에대한 unmet needs 가 높은상황 레고켐은항생제에중점을두고합성신약파이프라인을개발하고있는데소위슈퍼박테리아라고불리우는내성균이꾸준히증가하고글로벌제약사들의신규항생제개발수는감소함에따라항생제개발에대한 unmet needs 가증가하고있다. 더불어슈퍼박테리아의항생제로알려진화이자사의자이복스 (zyvox) 와머크사의큐비신 (Cubicin) 이각각 2015년과 2016년특허가만료되면서신규항생제개발의필요성이증가하고있다. 그림 9. 자이복스매출액 그림 10. 큐비신매출액 ( 백만달러 ) 1,600 Zyvox 매출 ( 백만달러 ) 1200 Cubicin 매출 1,400 1,200 1000 1,000 800 800 600 600 400 400 200 200 0 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 0 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 자료 : 하나금융투자 자료 : 하나금융투자 46
2. Seattle Genetics 사의사례 1) 상용화된 ADC 의약품을보유한회사 Seattle Genetics 사는 상용화된 ADC 제품보유 121 억달러시총형성 ADC(Antibody Drug Conjugate) 플랫폼기술을보유한 Seattle Genetics 사의경우 2011 년 8월미 FDA로부터림프종과역형성큰세포림프종 (anaplastic large cell lymphoma) 치료제로 Adcetris(Brentuximab vedotin) 가신속승인을획득시판되기시작하였으며, 2017 년기준 3억 760만달러매출액을기록하고있다. Seattle Genetics 사의플랫폼기술은상용화되어기술력이확실하게입증현재글로벌제약사들과여러개의파이프라인에대해 collaboration 을활발하게진행중에있다. 2017년기준아직까지연간으로는 1억 2,553 만달러의순이익적자를기록중이지만 Seattle Genetics 사의 ADC 플랫폼기술은상용화되었다는점에서그가치를인정받아현재약 121억달러의시총을형성하고있다. 그림 11. Adcetris 연도별매출현황 그림 12. Seattle Genetics 사의매출액및영업이익 ( 백만달러 ) 350 Adcetris 매출액 ( 백만달러 ) 600 매출액 ( 좌 ) 영업이익 ( 우 ) ( 백만달러 ) 0 300 250 200 150 100 500 400 300 200-50 -100-150 50 100-200 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 0 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017-250 자료 : 하나금융투자 자료 : 하나금융투자 그림 13. Seattle Genetics 주가차트 ( 달러 ) Seattle Genetics 주가 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 01.3 02.3 03.3 04.3 05.3 06.3 07.3 08.3 09.3 10.3 11.3 12.3 13.3 14.3 15.3 16.3 17.3 18.3 자료 : 하나금융투자 47
그림 14. Seattle Genetics 사의 collaboration Brentuximab Vedotin 전임상 Phase 1 Phase 2 Phase 3 협력사 비호지킨림프종 ECHELON-2: Frontline CD30-expressing peripheral T-cell lymphoma (PTCL, also known as MTCL) 2 018 년 3 상데이터기대 다케다 CheckMate 436: Relapsed NHL (+ nivolumab) 등록중 다케다 CheckMate 812: Relapsed HL (+ nivolumab) 등록중 다케다 호지킨림프종 Frontline HL in patients 60 (+ nivolumab) Second-line HL (+ nivolumab) 등록중등록중 다케다다케다 CheckMate 744: Relapsed chl (+ nivolumab) 등록중 다케다 Additional Late-Stage Progrma 고형암 EV-301: Urothelial cancer post-checkpoint inhibitors 전임상 Phase 1 Phase 2 Phase 3 협력사 Planed Asteelas Enfortumab vedotin EV-201: Urothelial cancer post-checkpoint inhibitors Pi votal / 등록완료 Asteelas EV-103: First-line urothelial cancer (+ checkpoint inhibitors) 등록중 Asteelas Tistumab vedotin innovatv 204: Recurrent cervical cancer innovatv 207: Other solid tumors Pi votal 등록중 Genmab Genmab 유방암 Tucatinib HER2CLIMB: HER2-positive breast cancer Pi votal Genmab Ladiratuzumab vedotin I-SPY 2: HER2-negative breast cancer Triple negative breast cancer (TNBC) (+ pembrolizumab) MORPHEUS: TNBC (+ atezolizumab) 등록중 등록중 등록중 Breast cancer Planed Early-Stage Progrma Auristatin ADC SGN-CD48A 재발 / 불응다발성골수종 전임상 Phase 1 Phase 2 Phase 3 협력사 등록중 면역항암제 SEA-CD40 진행된고형암및림프종 등록중 SGN-2FF 진행된고형암 등록중 ACTR-BCMA 다발성골수증 등록중 UNUM SEA-BCMA 다발성골수증 Planed 자료 : Seattle Genetics, 하나금융투자 48
2) 레고켐의퀀텀점프 레고켐 ADC 의임상 POC 가증명 된다면퀀텀점프가능 레고켐의 ADC 기술이뛰어나다는것은각종실험데이터들이말해주고있으며, 이러한데이터를바탕으로수많은회사들과 collaboration 을진행하고있다. 이들중어느하나라도임상에서 ADC의효과가입증된다면, 레고켐 ADC 플랫폼기술의임상 POC가증명되는것이고레고켐의기업가치또한퀀텀점프할수있을것으로기대된다. 레고켐의 ADC 기술이임상학적으로입증만된다면, 항체신약을개발하고있는글로벌제약사들의러브콜이끊이지않을것으로기대된다. 49
추정재무제표 손익계산서 ( 단위 : 십억원 ) 대차대조표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 매출액 0.0 0.0 1.8 16.7 22.1 유동자산 0.0 0.0 29.6 49.6 45.2 매출원가 0.0 0.0 0.7 12.5 15.3 금융자산 0.0 0.0 19.1 32.2 23.2 매출총이익 0.0 0.0 1.1 4.2 6.8 현금성자산 0.0 0.0 2.4 3.0 8.6 판관비 0.0 0.0 9.1 14.4 16.6 매출채권등 0.0 0.0 9.4 13.0 15.8 영업이익 0.0 0.0 (8.0) (10.2) (9.8) 재고자산 0.0 0.0 0.0 0.4 0.9 금융손익 0.0 0.0 (0.3) (0.7) (0.8) 기타유동자산 0.0 0.0 1.1 4.0 5.3 종속 / 관계기업손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 비유동자산 0.0 0.0 38.8 39.9 37.0 기타영업외손익 0.0 0.0 (0.0) (4.5) (2.8) 투자자산 0.0 0.0 1.5 5.0 5.3 세전이익 0.0 0.0 (8.4) (15.4) (13.5) 금융자산 0.0 0.0 1.5 5.0 5.3 법인세 0.0 0.0 (0.2) (0.6) (0.6) 유형자산 0.0 0.0 3.5 6.9 7.8 계속사업이익 0.0 0.0 (8.2) (14.7) (12.9) 무형자산 0.0 0.0 32.9 26.8 22.8 중단사업이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 기타비유동자산 0.0 0.0 0.9 1.2 1.1 당기순이익 0.0 0.0 (8.2) (14.7) (12.9) 자산총계 0.0 0.0 68.4 89.6 82.2 비지배주주지분순이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 유동부채 0.0 0.0 9.2 15.0 17.6 지배주주순이익 0.0 0.0 (8.2) (14.7) (12.9) 금융부채 0.0 0.0 1.8 6.2 6.7 지배주주지분포괄이익 0.0 0.0 (8.2) (14.8) (12.8) 매입채무등 0.0 0.0 6.9 8.7 10.0 NOPAT N/A N/A (7.9) (9.8) (9.4) 기타유동부채 0.0 0.0 0.5 0.1 0.9 EBITDA 0.0 0.0 (7.7) (8.0) (7.2) 비유동부채 0.0 0.0 16.1 14.5 15.1 성장성 (%) 금융부채 0.0 0.0 9.8 7.9 8.5 매출액증가율 N/A N/A N/A 827.8 32.3 기타비유동부채 0.0 0.0 6.3 6.6 6.6 NOPAT증가율 N/A N/A N/A 적지 적지 부채총계 0.0 0.0 25.3 29.5 32.8 EBITDA 증가율 N/A N/A N/A 적지 적지 지배주주지분 0.0 0.0 43.2 60.1 48.2 영업이익증가율 N/A N/A N/A 적지 적지 자본금 0.0 0.0 4.5 5.0 5.0 ( 지배주주 ) 순익증가율 N/A N/A N/A 적지 적지 자본잉여금 0.0 0.0 75.1 106.3 107.1 EPS증가율 N/A N/A N/A 적지 적지 자본조정 0.0 0.0 0.2 0.3 0.4 수익성 (%) 기타포괄이익누계액 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 매출총이익률 N/A N/A 61.1 25.1 30.8 이익잉여금 0.0 0.0 (36.7) (51.4) (64.3) EBITDA 이익률 N/A N/A (427.8) (47.9) (32.6) 비지배주주지분 0.0 0.0 0.0 0.0 1.3 영업이익률 N/A N/A (444.4) (61.1) (44.3) 자본총계 0.0 0.0 43.2 60.1 49.5 계속사업이익률 N/A N/A (455.6) (88.0) (58.4) 순금융부채 0.0 0.0 (7.5) (18.2) (8.0) 투자지표 현금흐름표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 주당지표 ( 원 ) 영업활동현금흐름 0.0 0.0 (8.8) (13.0) (8.2) EPS 0 0 (1,067) (1,561) (1,300) 당기순이익 0.0 0.0 (8.2) (14.7) (12.9) BPS 0 0 4,774 6,042 4,843 조정 0.0 0.0 1.4 7.5 7.1 CFPS 0 0 (922) (768) (617) 감가상각비 0.0 0.0 0.4 2.2 2.6 EBITDAPS 0 0 (992) (850) (724) 외환거래손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 SPS 0 0 232 1,765 2,216 지분법손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 DPS 0 0 0 0 0 기타 0.0 0.0 1.0 5.3 4.5 주가지표 ( 배 ) 영업활동자산부채변동 0.0 0.0 (2.0) (5.8) (2.4) PER N/A N/A N/A N/A N/A 투자활동현금흐름 0.0 0.0 9.2 (20.2) 11.9 PBR N/A N/A 5.2 5.9 8.3 투자자산감소 ( 증가 ) 0.0 0.0 (1.5) (3.5) (0.3) PCFR N/A N/A N/A N/A N/A 유형자산감소 ( 증가 ) 0.0 0.0 (0.4) (4.1) (2.2) EV/EBITDA N/A N/A N/A N/A N/A 기타 0.0 0.0 11.1 (12.6) 14.4 PSR N/A N/A 107.7 20.1 18.2 재무활동현금흐름 0.0 0.0 0.2 33.7 2.0 재무비율 (%) 금융부채증가 ( 감소 ) 0.0 0.0 11.6 2.4 1.2 ROE N/A N/A (38.2) (28.5) (23.9) 자본증가 ( 감소 ) 0.0 0.0 79.6 31.6 0.8 ROA N/A N/A (24.1) (18.6) (15.1) 기타재무활동 0.0 0.0 (91.0) (0.3) 0.0 ROIC N/A N/A (39.1) (23.3) (22.0) 배당지급 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 부채비율 N/A N/A 58.5 49.1 66.3 현금의증감 0.0 0.0 0.8 0.5 5.7 순부채비율 N/A N/A (17.3) (30.3) (16.2) Unlevered CFO 0.0 0.0 (7.1) (7.2) (6.1) 이자보상배율 ( 배 ) N/A N/A (9.2) (9.5) (7.3) Free Cash Flow 0.0 0.0 (9.1) (17.3) (10.4) 자료 : 하나금융투자 50
2018 년 9 월 3 일 I Equity Research 앱클론 (174900) 항체신약플랫폼기술보유회사 항체신약개발기업 앱클론은국내상장사중거의유일하게항체신약을개발하는회사이다. 스웨덴의신규에피톱 (Epitope, 항체가달라붙는질환단백질부위로에피톱이다르면치료효능도달라짐 ) 발굴기술을보유한연구진과항체개발기술을보유하고있었던국내연구진의합작법인으로 2010 년설립되었다. 항체신약은기존합성의약품에비해높은효능과낮은독성그리고높은임상성공률을보유하고있기는하지만, 항체개발보다속도가느린기초연구의한계들로인해신규질환단백질발굴이어려워졌으며설령상용화된항체라하더라도질병치료율에있어서는한계를보여줌에따라차별화된기술및전략이필요하게되었다. 앱클론은기존단백질에신규에피톱을발굴하는방식의항체신약을개발차별화된항체신약을개발하고있다. NEST 개발플랫폼과 AffiMab 개발플랫폼기술보유 네스트플랫폼기술은신규에피톱에대한항체를개발하는기술로같은질환단백질을타겟으로하더라도에피톱이다르기때문에차별화된효능을보일수있는항체를개발하는기술이다. 현재앱클론은유방암치료제로널리알려진허셉틴의타겟단백질인 HER2 를대상으로신규에피톱을발굴하여새로운 HER2 표적항체의약품인 AC101 을개발, 2016 년중국의푸싱제약에기술이전하였다. 또다른플랫폼기술은 AffiMab 개발플랫폼으로항체보다 1/25 수준으로크기가작은어피바디 (Affibody) 를활용, 앱클론이개발한독자적인이중항체신약개발기술이다. 앱클론은어피맵플랫폼기술을이용 TNF-α 와 IL-6 를동시에억제하는이중항체신약 AM201 을개발, 동물모델에서휴미라대비우수한효능을확인하였다. 기술의확장성이충분히가능한구조 앱클론은네스트와어피바디라는두개의플랫폼기술을보유자체적으로항체신약을개발하는회사로항체신약의신규성과차별성을확보계속적으로확장될수있는기술개발구조를보유하고있다. 임상성공률이상대적으로높은만큼안정성과유효성이초기단계의연구를통해확보된항체라면충분히조기기술이전이가능, 신속한사업화모델을만들수있다. 앱클론은확실한플랫폼기술을바탕으로조기기술이전전략을통해선순환사업모델을구축하는신약개발회사로차별화된항체신약에대한수요증가와함께성장해나갈것으로기대된다. Key Data 관심종목 Not Rated CP(8 월 31 일 ): 50,400 원 Consensus Data KOSDAQ 지수 (pt) 816.97 2018 2019 52 주최고 / 최저 ( 원 ) 88,000/21,000 매출액 ( 십억원 ) 3.9 N/A 시가총액 ( 십억원 ) 342.7 영업이익 ( 십억원 ) (1.5) N/A 시가총액비중 (%) 0.13 순이익 ( 십억원 ) (1.4) N/A 발행주식수 ( 천주 ) 6,800.0 EPS( 원 ) (206) N/A 60 일평균거래량 ( 천주 ) 108.1 BPS( 원 ) 3,382 N/A 60 일평균거래대금 ( 십억원 ) 5.3 18 년배당금 ( 예상, 원 ) 0 Stock Price 18 년배당수익률 ( 예상,%) 0.00 외국인지분율 (%) 14.78 주요주주지분율 (%) 이종서외 8 인 26.26 이승렬 6.18 주가상승률 1M 6M 12M 절대 17.5 (14.6) 0.0 상대 11.5 (10.4) 0.0 Financial Data ( 천원 ) 앱클론 ( 좌 ) 99 상대지수 ( 우 ) 350 89 300 79 250 69 200 59 49 150 39 100 29 50 19 0 17.8 17.11 18.2 18.5 18.8 투자지표단위 2013 2014 2015 2016 2017 매출액십억원 1.6 1.8 1.9 3.1 3.5 영업이익십억원 (1.4) (2.1) (3.1) (1.6) (1.5) 세전이익십억원 (0.6) (3.2) (9.8) (1.5) (1.4) 순이익십억원 (0.6) (3.2) (9.8) (1.6) (1.5) EPS 원 (130) (636) (1,705) (262) (235) 증감율 % 적지적지적지적지적지 PER 배 N/A N/A N/A N/A N/A PBR 배 N/A N/A N/A N/A 25.69 EV/EBITDA 배 N/A N/A N/A N/A N/A ROE % 192.29 209.04 (181.84) (12.63) (10.10) BPS 원 (118) (490) 2,182 1,964 2,558 DPS 원 0 0 0 0 0 Analyst 선민정 02-3771-7785 rssun@hanafn.com RA 박현욱 02-3771-7606 auseing@hanafn.com 51
Domain 4 pab Binding (fluorescence) Domain 3 pab Binding (fluorescence) Domain 2 pab Binding (fluorescence) Domain 1 pab Binding (fluorescence) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 1. NEST 플랫폼기술 1) NEST( 네스트 ) 플랫폼기술개요 NEST 플랫폼기술은신규에피톱에대한항체신약을개발하는기술기존항체치료제와는다른에피톱으로인해차별화된효능보유 네스트플랫폼기술은신규에피톱에대한항체를개발하는기술로같은질환단백질을타겟으로하더라도다른에피톱으로인해차별화된효능을보일수있는항체를개발하는기술이다. 2003년스웨덴은게놈프로젝트이후후속프로젝트로인간단백질지도구축을위한 Epitope Mapping and Therapeutic Antibodies 프로젝트를지원하였고이러한스웨덴의신규에피톱발굴기술을보유한연구진과항체개발기술을보유하고있었던국내연구진이함께개발한플랫폼기술이바로혁신항체신약개발기술인네스트플랫폼기술이다. 네스트플랫폼기술은특정타겟단백질을대상으로신규에피톱을발굴하고이렇게발굴된에피톱이최적의항원이될수있게끔항원을제작하여인간항체라이브러리를통해항체를개발한뒤차별화된항체선별기술을통해신규에피톱항체를개발할수있는기술이다. 핵심기술이라고할수있는신규에피톱발굴기술은아래그림 1에서보여지듯이질환에대한타겟단백질유전자 (cdna) 를절편화시킨라이브러리를구축한뒤박테리아에 display 된절편에잘결합하는항체결합단백질부위를분리, 결합부위를분석하여항체적용부위를규명함으로써신규에피톱을발굴하게된다. 그림 1. NEST 플랫폼기술개요 Bacterial Display 기술을이용한신규에피톱발굴 HER2 에대한신규에피톱발굴예시 6. Identification of epitope ( 항체작용부위규명 ) 1. Target Protein ( 질환단백질 ) 2. Target gene fragement ( 질환단백질유저자절편화 ) Surface expression(fluorescence) 5. Identification ( 질환단백질부위분석 ) Surface expression(fluorescence) 3. Bacterial Surface display ( 질환단백질라이브러리개발 ) Surface expression(fluorescence) Surface expression(fluorescence) 4. Isolation of fragment ( 항체결합질환단백질부위분리 ) Known epitope Novel epitope 자료 : 앱클론. 하나금융투자 52
Sales (Sm) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 2) AC101: NEST 플랫폼기술파이프라인 네스트플랫폼기술을적용, 개발된항체후보물질이 AC101 유방암치료제허셉틴의타겟인 HER2를타겟허셉틴과는치료효과가다른신규항체발굴 네스트플랫폼기술을적용해서개발된앱클론의항체신약후보물질중하나가 AC101 이다. AC101 은 HER2 단백질을타겟으로개발된항체로 HER2는유방암과위암의질환단백질로널리알려져있다. 이러한 HER2를타겟으로유방암과위암치료제로개발된물질이블록버스터급매출을자랑하고있는허셉틴 (Herceptin) 이다. 그러나허셉틴은단독요법만으로는전체유방암환자중 15% 만치료효과를기대할수있으며, 아시아에서주로발생하는위암의경우기대할수있는수명연장효과는 2.7개월에그치고있어서그한계를보이고있다. 허셉틴의한계를극복하기위해허셉틴의오리지널사인로슈사가새롭게개발한 HER2에결합하는신규항체가바로 2012년도허가받은퍼제타 (Perjeta) 라는항체의약품이다. 퍼제타는허셉틴과마찬가지로 HER2에결합하지만, 결합부위즉에피톱이허셉틴과는다른항체이다. 퍼제타는허셉틴과의병용투여로승인되어표준요법으로시행되고있다. 허셉틴의경우바이오시밀러로매출액감소가불가피하지만, 퍼제타는허셉틴및허세틴의바이오시밀러와의병용치료효과로인해꾸준한성장이지속될수있을것으로예상된다. 그림 2. HER2 에결합하는허셉틴과퍼제타 그림 3. 퍼제타, 허셉틴의매출액역전전망 퍼제타 (PERJETA) 허셉틴과다른부위작용 허셉틴퍼제타 8,000 6,000 4,000 2,000 바이오시밀러등장으로인해매출액감소허셉틴및바이오시밀러와병용치료효과로인해성장 Perjeta Herceptin 허셉틴 HER2 0 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 자료 : 앱클론, 하나금융투자 자료 : 앱클론, 하나금융투자 53
Tumor volume( mm3) Tumor volume( mm3) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 허셉틴 /AC101 의치료효과가 허셉틴 / 퍼제타대비우위 앱클론의 AC101 항체신약후보물질은허셉틴 / 퍼제타와타겟단백질은 HER2로같지만, 허셉틴 / 퍼제타와는다른부위에결합하여허셉틴 / 퍼제타와는다른기전을보이고있다. 앱클론이동물모델에서시행한각종실험데이터를보면, AC101 은퍼제타보다암세포자기사멸효과가탁월하며, 위암과유방암동물모델에서허셉틴과의병용요법에의한항암효과는허셉틴 / 퍼제타병용요법대비훨씬우수한효능을보이고있다. 그림 4. 위암동물모델에서의항암효능 위암동물모델 (OE19) 에서의항함효능 3000 2500 2000 1500 Ctrl TRA PER AC101 TRA+PER TRA+AC101 Ct기 TRA PER AC101 1000 500 0 10 20 30 40 Time (days) TRA+PER TRA+AC101 자료 : 앱클론, 하나금융투자 그림 5. 유방암동물모델에서의항암효능 유방암동물모델 (HCC1954) 에서의항함효능 1200 1000 800 600 400 Ctrl TRA PER AC101 TRA+PER TRA+AC101 Ct기 TRA PER AC101 200 0 20 40 60 Time (days) TRA+PER TRA+AC101 자료 : 앱클론, 하나금융투자 54
AC101 은중국푸싱제약으로 1,650 만달러규모기술이전 2019 년 1 분기중국 IND 제출가능 앱클론은 AC101 의이러한동물모델에서의효능을바탕으로중국의상하이헨리우스바이오텍에중국판권에대한기술이전을 2016년 10월에체결하였다. 상하이헨리우스바이오텍은중국푸싱제약 (FOSUN PHARMA) 의항체부문을담당하는자회사로허셉틴바이오시밀러임상 3상을진행하고있으며그외에 6종의항체의약품임상시험을수행중에있다. 기술이전규모는약 1,650 만달러규모로 2019년 1분기중국에 IND 신청서를제출할것으로보이며, 앱클론은푸싱제약이생성한임상데이터에대해서활용할수있는권리를확보하였다. AC101 은허셉틴과의병용투여시매우뛰어난항암효과를보인다는점에서허셉틴의바이 오시밀러를개발하고있는글로벌제약사들도충분히관심을가질만한후보물질이라고할수 있다. 3) 그외에 NEST 플랫폼기술파이프라인 표 1. 네스트플랫폼후속파이프라인 ( 단위 : 백만달러 ) 파이프라인적응증경쟁력목표시장 AC103 대장암, 두경부암얼비툭스와병용투여시향상된항암효능 2,248 NEST 플랫폼 AC104 고형암, 안질환기존 VEGF/VEGFR2 표적항암제의약품들과차별화된기전 14,043 AC106 폐암, 대장암 HER2 및 EGFR 표적치료제와병용투여시향상된항암효능 First in Class AC203 류마티스특발성관절염 T 세포활성억제를통한관절염개선효능, 오렌시아보다적은양으로효능을보임 2,265 자료 : 앱클론, 하나금융투자 55
2. AffiMab 플랫폼기술 1) AffiMab 플랫폼기술개요 AffiMab 플랫폼기술은 affibody 를 활용 2 개의타겟단백질을동시억제 할수있는이중항체신약개발기술 AffiMab 플랫폼기술은항체보다 1/25 수준으로크기가작은 Affibody( 어피바디 ) 를활용, 서로다른 2개의타겟단백질을동시에억제할수있는이중항체신약개발기술이다. 어피바디는마치항체처럼단백질의특정에피톱에결합할수있지만, 자체적으로크기가너무작아서약물이되지못하는물질이다. 앱클론의 AffiMab 은이미개발되었거나개발중인치료용항체에이들과다른별도의타겟에친화도를갖는어피바디를유전공학적방법으로결합한새로운개념의이중항체이다. 어피바디는스웨덴의진단제및치료제개발전문기업인 AFFIBODY 사가세계최초로개발한물질로진단및치료제개발에활용될수있다. AFFIBODY 사는 Protein A의발견및사업화로유명한스웨덴왕립과학대교수 Mathias Uhlen, Ph.D 박사가 1998년설립한회사로스웨덴발렌배리재단 Investor AB의자회사이기도하다. AFFIBODY 사는어피바디를활용다이치산쿄, 메드이뮨사등과공동개발을진행하고있으며앱클론과는이중항체신약에대해공동개발을진행하고있다. 그림 6. AffiMab 구조 A f fi Mab( 어피맵 ) 구조 Affibody technology AffiMab Heavy chain Light chain mabs Heavy chain Light chain 자료 : 앱클론, 하나금융투자 56
SSA(ug/mL) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 2) AM201: AffiMab 플랫폼기술파이프라인 AffiMab 플랫폼기술을적용해서개발된이중항체신약후보물질은 AM201 류마티스관절염대상 TNF-α와 IL-6를동시에억제 어피맵플랫폼기술을적용해서개발된앱클론의이중항체신약후보물질중하나가 AM201 이다. AM201 은류마티스관절염을대상으로 TNF-α 와 IL-6를동시에억제하는이중항체신약으로동물모델에서휴미라대비우수한효능을보이고있다. 현재류마티스관절염항체치료제시장은 TNF-α억제제인휴미라, 레미케이드등의항체치료제가가장큰시장을형성하고있다. 그러나 TNF-α억제제에저항성을보이는경우다른작용기전을갖는의약품인악템라 (IL-6R 저해제 ), 오렌시아 (CTLA-4 저해제 ), 리툭산 (CD20 저해제 ) 등으로교체된다. 최근 TNF-α 억제제에저항성을보인환자중 50% 가악템라사용시치료효과가우수하게나타났음이임상학적으로증명되기도하였다. AM201 은현재가장널리사용되고있는 TNF-α 와신규기전으로새롭게부상한 IL-6 억제를동시에함으로써향후류마티스관절염에높은치료효과를기대할수있다. 현재앱클론은동물모델에서의효능, 약동학, 독성시험자료를기반으로글로벌기술이전을진행중에있다. 그림 7. AM201 의동물모델에서의효능 AM201 : SAA( 염증단백질 ) 동물모델에서휴미라보다월등 600 500 400 300 200 100 0 Vehicle Humira (3 mpk) Humira (30 mpk) AM201 (3 mpk) AM201 (30 mpk) 자료 : 앱클론, 하나금융투자 3) 그외에 AffiMab 플랫폼기술파이프라인 표 2. AffiMab 플랫폼후속파이프라인 ( 단위 : 백만달러 ) 파이프라인적응증경쟁력목표시장 AM101 위암, 대장암 HER2 혹은 EGFR 표적치료제에내성을보이는환자들에대한치료제 11,801 AffiMab 플랫폼 AM102 AM103 유방암, 육종 대장암, 폐암 HER2 표적치료제의내성기전의원인인 IGF-1R 을동시에억제함으로서저항성극복및향상된효능 EGFR 과상호보완적으로작용하는단백질을동시에억제하여향상된효능기대 9,553 2,248 AM105 대장암, 폐암 면역관문억제제에반응하지않는환자들의면역반응을향상시켜암을제거하는이중항체기반면역항암제 First in Class 자료 : 앱클론, 하나금융투자 57
3. 신규사업 CAR-T CAR-T 의핵심기술은항체개발기술 2017년 8월노바티스사의킴리아 (Kymriah) 와 10월 Kite Pharma사의예스카타 (Yescarta) 가미 FDA로부터승인을획득하면서 CAR-T 관련주들이큰주목을받았었다. CAR-T 치료제는우리몸의면역세포중하나인 T 세포에암세포를항원으로인식하는수용체유전자를도입하여암세포를파괴할수있도록유전자가재조합된 T세포치료제이다. 노바티스의킴리아는급성림프구성백혈병으로카이트의예스카타는비호지킨림포마등주로혈액암치료제로승인받았으며암세포의항원을인식하는부위는모두 CD19로이미특허가만료된 FMC63 항체를그대로차용해왔다. CD19는 B세포에서발현되는물질로생체내에서 B세포발생이나항체생산과관련된역할을하고있다. 따라서이들두제품의적응증은 B세포관련된혈액암에제한될수밖에없다. 이와같이현재개발중인대부분의 CAR-T 가모두 CD19를타겟으로개발되고있는이유는 CAR-T 연구를시작했던연구진들이항체전문가라기보다는 T 세포를연구해왔던사람들이기때문이다. 즉 CAR-T 가다양한타겟으로혈액암이아닌다른고형암까지확장되기위한가장핵심적인기술은바로항체개발기술이라할수있다. 그림 8. CAR-T 의작용원리 2 nd generation CAR signaling 3 nd generation CAR signaling 자료 : 앱클론, 하나금융투자 58
Switchable CAR-T 개발을통해 지속시간조절가능한 CAR-T 개발 현재앱클론은기존의 FMC63 항체가아닌신규로 CD19 를타겟으로하는 CAR-T 를개발 올해 2 월부터범부처신약개발사업단에선정되어서후보물질을개발중에있다. 내년부터 비임상진입이가능할것으로보인다. 또한현재개발된 CAR-T 는일단투입되면저절로죽게끔설계되어있어서외부에서조절할수가없다. 길게는 5`~10 년간 CAR-T 가생체내에서지속될수있어서잠재적위험성이내포되어있다. 앱클론은 CAR-T 세포의활성을조절할수있는스위치기능을부여하여기존 CAR-T 치료제의문제점인독성과내성문제를극복한차세대 CAR-T 플랫폼원천특허를보유서울대학교와공동연구개발을진행하고있다. 그림 97. 앱클론의 Switchable CAR-T Classical CAR-T Switchable CAR-T TAA-CAR-T TAA-CAR CD8+ T cell CD8+ T cell CD8+ T cell Hapten-CAR Hapten-CAR-T (CAR-T) TAA-conjugate (Switch molecule) TAA TAA Tumor cells 자료 : 앱클론, 하나금융투자 59
4. 앱클론의사업화모델 항체신약의특성상조기기술이전이가능한구조다양한파이프라인을조기기술이전리스크분산, 장기적수익창출가능 앱클론은네스트플랫폼과어피맵플랫폼기술을바탕으로기존블록버스터항체신약과는차별화된신약파이프라인을 12종보유하고있다. 항체의약품의경우후보물질자체가도출된이후안전성및독성문제가해결된뒤동물모델에서효능만입증되면임상에서의실패확률이상대적으로낮기때문에조기기술이전이가능한구조이다. 이에앱클론은두개의플랫폼기술로발굴된항체신약에대해기술이전에필요한데이터 ( 안정성및독성, PK/PD, 동물모델에서의효능 ) 를확보, 조기에기술이전한다는사업화전략으로접근하고있다. 다양한파이프라인을조기에기술이전함으로써리스크는분산시키며독점적권리를확보장기적수익창출이가능한구조라볼수있다. 앱클론과같이플랫폼기술을보유한소규모바이오텍의경우한미약품과같은대규모기술이전보다는기술개발초기다양한물질의소규모기술이전을통해조기에수익을창출할수있는사업화모델에가장적합한구조이며, 이제시장에서도 1조규모의기술이전보다는초기단계기술이전을통한사업화모델에주목해야할시점이다. 그림 10. 앱클론의사업화전략 사업화모델 : 선순환사업모델구축 수익구조 : 리스크를분산하면서누적적으로수익발생 조기기술이전 Low risk-high return 신약후보물질 블록버스터와차별화된효능신약파이프라인 (12 종보유 ) A 프로젝트 B 프로젝트 C 프로젝트총수익 수익극대화 Data Package 기술이전에필요한테이터확보 ( 판매를위한포장단계 ) R&D 재투자 & 파이프라인확대 조기기술이전 대형제약사가가장선호하는 License-In 단계 ( 전임상 ) 시간 자료 : 앱클론, 하나금융투자 60
추정재무제표 손익계산서 ( 단위 : 십억원 ) 대차대조표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 매출액 1.6 1.8 1.9 3.1 3.5 유동자산 5.5 3.9 12.7 12.5 17.6 매출원가 1.0 1.2 1.5 1.3 1.5 금융자산 5.3 3.7 12.2 11.6 17.1 매출총이익 0.6 0.6 0.4 1.8 2.0 현금성자산 0.3 0.3 2.2 2.1 3.8 판관비 2.1 2.6 3.5 3.4 3.6 매출채권등 0.2 0.2 0.4 0.6 0.3 영업이익 (1.4) (2.1) (3.1) (1.6) (1.5) 재고자산 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 금융손익 0.8 (1.2) (6.9) 0.0 0.1 기타유동자산 0.0 (0.0) 0.1 0.3 0.2 종속 / 관계기업손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 비유동자산 0.6 0.5 3.5 3.5 3.3 기타영업외손익 0.0 (0.0) 0.1 0.0 0.0 투자자산 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 세전이익 (0.6) (3.2) (9.8) (1.5) (1.4) 금융자산 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 법인세 0.0 0.0 0.0 0.1 0.1 유형자산 0.4 0.3 3.5 3.2 3.0 계속사업이익 (0.6) (3.2) (9.8) (1.6) (1.5) 무형자산 0.0 0.0 0.0 0.2 0.2 중단사업이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 기타비유동자산 0.2 0.2 0.0 0.1 0.1 당기순이익 (0.6) (3.2) (9.8) (1.6) (1.5) 자산총계 6.1 4.4 16.2 16.0 20.9 비지배주주지분순이익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 유동부채 1.3 4.6 0.4 1.4 2.8 지배주주순이익 (0.6) (3.2) (9.8) (1.6) (1.5) 금융부채 1.1 4.2 0.0 0.0 2.0 지배주주지분포괄이익 (0.7) (3.2) (9.8) (1.6) (1.4) 매입채무등 0.2 0.4 0.3 0.5 0.4 NOPAT (1.4) (2.1) (3.1) (1.7) (1.6) 기타유동부채 (0.0) (0.0) 0.1 0.9 0.4 EBITDA (1.3) (1.9) (2.8) (1.3) (1.2) 비유동부채 5.4 2.3 2.5 2.6 0.7 성장성 (%) 금융부채 5.0 1.9 2.0 2.0 0.0 매출액증가율 77.8 12.5 5.6 63.2 12.9 기타비유동부채 0.4 0.4 0.5 0.6 0.7 NOPAT증가율 적지 적지 적지 적지 적지 부채총계 6.7 6.8 2.9 4.0 3.5 EBITDA 증가율 적지 적지 적지 적지 적지 지배주주지분 (0.6) (2.5) 13.3 12.0 17.4 영업이익증가율 적지 적지 적지 적지 적지 자본금 1.8 1.9 3.0 3.0 3.4 ( 지배주주 ) 순익증가율 적지 적지 적지 적지 적지 자본잉여금 0.9 2.1 26.4 26.4 32.7 EPS증가율 적지 적지 적지 적지 적지 자본조정 0.0 0.0 0.1 0.4 0.5 수익성 (%) 기타포괄이익누계액 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 매출총이익률 37.5 33.3 21.1 58.1 57.1 이익잉여금 (3.3) (6.6) (16.3) (17.9) (19.3) EBITDA 이익률 (81.3) (105.6) (147.4) (41.9) (34.3) 비지배주주지분 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 영업이익률 (87.5) (116.7) (163.2) (51.6) (42.9) 자본총계 (0.6) (2.5) 13.3 12.0 17.4 계속사업이익률 (37.5) (177.8) (515.8) (51.6) (42.9) 순금융부채 0.8 2.4 (10.2) (9.6) (15.1) 투자지표 현금흐름표 ( 단위 : 십억원 ) 2013 2014 2015 2016 2017 2013 2014 2015 2016 2017 주당지표 ( 원 ) 영업활동현금흐름 (1.1) (1.5) (2.2) (0.2) (1.1) EPS (130) (636) (1,705) (262) (235) 당기순이익 (0.6) (3.2) (9.8) (1.6) (1.5) BPS (118) (490) 2,182 1,964 2,558 조정 (0.4) 1.6 7.7 0.8 0.6 CFPS (234) (342) (368) (134) (145) 감가상각비 0.1 0.2 0.3 0.3 0.3 EBITDAPS (262) (372) (490) (213) (198) 외환거래손익 0.0 0.0 0.0 0.1 0.0 SPS 327 353 337 512 560 지분법손익 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 DPS 0 0 0 0 0 기타 (0.5) 1.4 7.4 0.4 0.3 주가지표 ( 배 ) 영업활동자산부채변동 (0.1) 0.1 (0.1) 0.6 (0.2) PER N/A N/A N/A N/A N/A 투자활동현금흐름 (0.9) 1.6 (10.1) 0.3 (3.9) PBR N/A N/A N/A N/A 25.7 투자자산감소 ( 증가 ) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 PCFR N/A N/A N/A N/A N/A 유형자산감소 ( 증가 ) (0.2) (0.1) (3.4) (0.0) (0.1) EV/EBITDA N/A N/A N/A N/A N/A 기타 (0.7) 1.7 (6.7) 0.3 (3.8) PSR N/A N/A N/A N/A 117.4 재무활동현금흐름 1.9 0.0 14.1 0.0 6.7 재무비율 (%) 금융부채증가 ( 감소 ) 1.2 (0.0) (4.1) 0.0 0.0 ROE 192.3 209.0 (181.8) (12.6) (10.1) 자본증가 ( 감소 ) 0.1 1.4 25.4 0.0 6.7 ROA (11.4) (61.5) (95.9) (9.9) (8.0) 기타재무활동 0.6 (1.4) (7.2) 0.0 0.0 ROIC (274.5) (456.7) (157.9) (50.6) (54.6) 배당지급 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 부채비율 (1,117.0) (275.9) 21.5 33.6 20.0 현금의증감 (0.1) 0.1 1.8 (0.0) 1.7 순부채비율 (134.1) (95.7) (76.4) (80.5) (86.8) Unlevered CFO (1.2) (1.7) (2.1) (0.8) (0.9) 이자보상배율 ( 배 ) (15.2) (33.2) (103.8) (32.9) (33.0) Free Cash Flow (1.3) (1.6) (5.6) (0.2) (1.2) 자료 : 하나금융투자 61
2018 년 9 월 3 일 I Equity Research 올릭스 (226950) 비대흉터치료제임상의의미 비대칭형 sirna 구조기술 / 자가전달기술원천특허보유기업 올릭스는 RNA 간섭기술 (RNA interference) 기반신약개발기업으로플랫폼기술인비대칭형 sirna 구조기술에대한원천특허를보유하고있다. 비대칭형 sirna 구조기술은기존대칭형 sirna 구조기술과는달리타겟유전자를억제할수있는 RNA 길이가 15~16 개핵산 ( 대칭형은 19~25 개핵산으로구성 ) 으로구성되어있고, 나머지한가닥은이것보다긴 (20~31 개의핵산 ) 비대칭구조이다. 올릭스는기존대칭형 sirna 구조를탈피, 비대칭구조를사용하는경우 19 개핵산보다길이가짧아져도효과적으로표적유전자억제가가능함을확인하였고, 유전자억제가비특이적으로일어나는것을최소화함으로써부작용을감소시킬수있을것으로보인다. 더불어올릭스는 cell penetrating asymmetry RNA(cpasiRNA) 기술을개발, 특정전달체없이 sirna 의화학적변형을통해세포투과성을높여서 sirna 자체로자가전달이가능한구조를확보, 세포내높은전달효율을확인하였다. 올릭스가비대흉터치료제로임상을실시하는이유 올릭스는자가전달비대칭형 sirna 를개발하여높은세포투과성과그세포에서타겟이되는유전자의 mrna 레벨및단백질레벨이감소하는것까지입증하였다. 또한동물모델을통해동물에서타겟질환에효능이있는것까지확인하였다. 이제올릭스에게남은것은실제사람을대상으로한임상에서도타겟질환치료가가능한지, 즉효능이있는가를확인하는작업이다. 올릭스의자가전달비대칭형 sirna 기술을적용한후보물질이실제타겟질환에효능이있다는것이입증이된다면올릭스플랫폼기술의임상 POC 가입증됨을의미하는것이다. 이러한이유로올릭스는투여가간편하고전신노출을최소화할수있는국소투여질환을타겟으로설정하였으며, 현재비대흉터치료제에대한임상 2 상을진행, 내년상반기결과가도출될수있을것으로예상된다. 임상학적으로입증이된다면... sirna 는표적 mrna 에따라염기서열을변경하기만하면새로운후보물질도출이가능한구조로다른항체및합성의약품과는달리빠른시간내에 ( 일반적으로 3 개월소요 ) 최종후보물질도출이가능하다. 올릭스의비대흉터치료제 OLX101 이실제비대흉터치료에효능이있다는것이입증된다면, 올릭스는검증된플랫폼기술을기반으로다양한후보물질도출이가능하며, 초기단계후보물질들의기술이전을통한조기상업화가가능하다. 또한올릭스는임상학적으로입증된플랫폼기술을보유하고있는회사로기업가치의퀀텀점프가가능할것으로기대된다. Key Data 관심종목 Not Rated CP(8 월 31 일 ): 55,000 원 Consensus Data KOSDAQ 지수 (pt) 816.97 2018 2019 52 주최고 / 최저 ( 원 ) 67,300/41,250 매출액 ( 십억원 ) N/A N/A 시가총액 ( 십억원 ) 353.8 영업이익 ( 십억원 ) (9.6) (8.4) 시가총액비중 (%) 0.13 순이익 ( 십억원 ) (9.3) (8.1) 발행주식수 ( 천주 ) 6,433.3 EPS( 원 ) (1,609) (1,255) 60 일평균거래량 ( 천주 ) 298.7 BPS( 원 ) N/A N/A 60 일평균거래대금 ( 십억원 ) 16.9 18 년배당금 ( 예상, 원 ) 0 Stock Price 18 년배당수익률 ( 예상,%) 0.00 외국인지분율 (%) 0.65 주요주주지분율 (%) 이동기외 8 인 30.98 휴젤 5.87 주가상승률 1M 6M 12M 절대 9.8 0.0 0.0 상대 4.2 0.0 0.0 Financial Data ( 천원 ) 72 67 62 57 52 47 42 올릭스 ( 좌 ) 상대지수 ( 우 ) 120 100 80 60 40 20 37 0 17.8 17.11 18.2 18.5 18.8 투자지표단위 2013 2014 2015 2016 2017 매출액십억원 0.0 0.6 0.9 0.4 0.2 영업이익십억원 0.0 0.1 (2.2) (3.8) (5.4) 세전이익십억원 0.0 (0.2) (3.0) (3.7) (5.2) 순이익십억원 0.0 (0.2) (3.0) (3.7) (5.2) EPS 원 0 (65) (919) (862) (1,110) 증감율 % N/A N/A 적지적지적지 PER 배 N/A N/A N/A N/A N/A PBR 배 N/A N/A N/A N/A N/A EV/EBITDA 배 N/A N/A N/A N/A N/A ROE % N/A (40.60) (75.25) (37.22) (33.07) BPS 원 0 279 1,830 2,774 3,588 DPS 원 0 0 0 0 0 Analyst 선민정 02-3771-7785 rssun@hanafn.com RA 박현욱 02-3771-7606 auseing@hanafn.com 62
1. 올릭스의플랫폼기술 1) 비대칭 sirna 구조기술 올릭스는자체개발한비대칭 sirna 구조기술에대한원천특허보유 올릭스는 Alnylam 사의대칭형 sirna 의원천특허를회피하면서기존대칭형구조의단점을극복한비대칭 sirna 구조기술에대한자체특허를보유하고있다. 일반적으로 RNAi 치료제의경우 19~25개핵산 (nucleotide) 길이의 sirna 가효율적으로타겟유전자를저해하는것으로알려져있으며이와관련된광범위한특허가이미설정되어있다. Tuschl I/II라고명명된해당특허들의 sirna 구조는두가닥의 RNA 길이가동일한대칭구조를커버하고있다. 과거 sirna 이중가닥의길이가 19개보다짧아지는경우유전자억제가불가능하다는초기선행연구때문에 sirna 치료제개발선두기업들은최소 18개 sirna 이중가닥에대해서만특허가의미가있다고판단, 그이하에대해서는출원된특허가부재한상황이다. Alnylam 사가원개발자로부터관련특허라이센싱을통해독점적사용권 ( 전용실시권 ) 을확보해놓은상태로 19~25 개핵산길이의 RNAi 치료제개발을위해서는 Alnylam 사에로열티를지급해야한다. 표 1. Alnylam 사의 Tuschl I/II RNAi 구조에관련한특허 특허원개발자특허번호특허내용특허만료일특허라이센스 Carnegie Carnegie Institution of Washington 6,506,559 7,560,438 광범위 RNA 길이에상관없음. 2018.12.18 광범위, 비독점적으로라이센싱가능 Tuschl Ⅰ Max Planck, MIT, Whitehead, UMass 8,420,391 8,552,171 두가닥 RNA (dsrna) RNA 길이 : 21~23 개 2021.3.31 Alnylam 이원개발자로부터비독점적라이센싱받음. Tushcl Ⅱ Max Planck, MIT, Whitehead, UMass 7,056,704 7,078,196 8,362,231 8,372,968 두가닥 RNA (dsrna) RNA 길이 : 19~25 개 base 한쪽끝에 1~5 개의추가 RNA(overhang RNA) RNA 길이 : 19~23 개 base 한쪽끝에 1~5 개의추가 RNA(overhang RNA) 2021.11.29 2021.3.30 Alnylam 이원개발자로부터독점적라이센싱받음, 제 3 자에게 sublicensing 가능 UMass 는 Merck 에라이센싱 자료 : 산업자료, 하나금융투자 63
올릭스의비대칭 sirna 는 원특허보다짧은 15~16 개핵산 올릭스사가개발한 sirna 구조는 Alnylam 사보다길이가짧은 15~16개핵산으로구성되어있고, 나머지한가닥은이것보다긴 (20~31개의핵산 ) 비대칭구조이다 (asirna, asymmetry RNA). 올릭스는기존대칭형 sirna 구조를탈피, 비대칭구조를사용하는경우 19개핵산보다길이가짧아져도효과적으로표적유전자억제가가능함을확인하였고, 유전자억제가비특이적으로일어나는것을최소화함으로써부작용을감소시킬수있었다. 그림 1. 대칭 vs. 비대칭형 sirna 기존 sirna 구조특징 3 2 nt overhang 5 3 1 대칭구조 3 5 2 19 nt 길이염기쌍 자가전달비대칭 sirna 5 1 비대칭구조 3 5 3 3 Lipophilic Moiety 자가전달 Chemical modifications(sugar) 2 15-16 nt 염기쌍 Chemical modifications(linker) 자료 : 올릭스, 하나금융투자 비대칭 sirna 구조특허등록완료 Alnylam 사의특허회피가능 올릭스사는해당비대칭 sirna 구조관련특허들을이미등록완료하였으며 ( 미국 / 한국 / 중국 / 일본 / 유럽 / 호주 ) 전용실시권을원개발자 ( 이동기교수, 성균관대산학협력단 ) 로부터확보하였다. 따라서 Alnylam 사의특허를회피할수있을뿐만아니라특허사용료지불없이자체특허로치료제의상업화가가능하다. 또한본기술은일종의플랫폼기술로타겟유전자를억제할수있는 sirna 서열만바꿔주면다양한질병에적용가능하다. 64
Target gene A expression (%) Target gene AL level (%) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 2) 자가전달기술 올릭스는별도전달체가필요없는 sirna 자가전달기술보유 sirna의화학적변형을통해세포투과성증가 올릭스는별도전달체가필요없는 sirna 자가전달기술을보유하고있다. 앞서언급한바와같이 2006년 RNA 간섭기술이노벨생리의학상을수상하면서 sirna 치료제와관련된본격적인기술이전계약들이체결되었으나, 많은제약사가 sirna 파이프라인개발을중단내지축소하게된근본적인이유는 sirna 를세포안까지전달할수있는운반체또는기술력이부재했기때문이다. sirna 는음전하를띄고있어서지금까지가장많이사용되는전달기술은양전하를갖는리포좀이나폴리머전달체를이용하여 sirna 를둘러쌈으로써 RNA가세포벽을통과하는효율을높여주는방법이었다. 그러나이러한양전하를갖는전달체들은그특성상음전하를띄고있는세포벽에흡착되어원치않는독성을나타내거나, 인체내다양한단백질들과상호작용하여의도치않은물질들을형성하는등부작용과안정성문제가대두되었다. 올릭스는 cp-asirna(cell penetrating asirna) 기술을개발, 특정전달체없이 sirna 에화학적변형을통해세포투과성을높여서 sirna 자체로자가전달이가능한구조를확보하였으며, 관련특허또한확보해놓은상태이다. Cell assay 를통해세포내높은전달효율을확인하였으며, 동물실험에서도높은유전자억제효과가나타나는것을다양한연구를통해입증하였다. 그림 2. cp-asirna: 효과적인표적유전자억제효과확인 세포투과문제해결 m RNA Level Protein Level Target protein A/GAPDH Target A GAPDH sirna Cp-asiRNA Control TF (nm) IB-cp-asiRNA(ø M) Target A-siRNA Target A-cp-siRNA Control-siRNA TF (nm) IB (ø M) Target A-siRNA Target A-cp-siRNA Control-siRNA TF (nm) IB (ø M) 자료 : 올릭스, 하나금융투자 65
2. 올릭스파이프라인 올릭스의주요파이프라인은 주로국소투여방식 올릭스는플랫폼기술인자가전달비대칭 sirna 기술을임상적으로증명하기위해특정장기조직에대한전달기술이불필요하며, 전신노출을최소화함으로써예상치못한독성발생및부작용으로인한실패확률을줄일수있는국소투여방식의피부, 안과, 폐질환을대상으로주요파이프라인의임상을진행하고있다. 그림 3. 주요파이프라인 R&D 로드맵 예상연도 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 비고 비대흉터치료제 OLX101 ( 국내임상기준 ) 임상 1 상 임상 2 상 임상 3 상 임상 1 상 ( 영국임상 ) 출시 - 휴젤에기술이전 ( 아시아전역 ) - 국내임상 1 상시험성공종료 ( 아시아최초, 국내유일 ) - 영국임상 1 상진행중 폐섬유화치료제 OLX201A 비임상시험 임상 1 상 임상 2 상 임상 3 상 출시 - 한국 - 싱가폴국제공동 R&D 과제선정 ( 보건복지부 ) - 싱가폴 A*STAR 에서동물효력테스트 - 비임상독성시험진행중 건성노인성황반변성및습성노인성황반변성치료제 OLX301A 비임상시험 임상 1 상 임상 2 상 임상 3 상 출시 - SAB 인 J.Ambati 교수와협업 - 건성황반변성및습성황반변성동시효력 - 비임상독성시험진행중 망막하섬유화증및습성노인성황반변성치료제 OLX301D 비임상시험 임상 1 상 임상 2 상 임상 3 상 출시 - SAB 인 J.Ambati 교수와협업 - 망막하섬유화증및습성황반변성동시효력 - 비임상독성시험진행중 자료 : 올릭스, 하나금융투자 66
Levels of Matrix Synthesis 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 1) 비대흉터치료제 (OLX101) 개발현황 비대흉터란진피층의콜라겐이 과다증식하여발생 비대흉터치료제의타겟은 CTGF 비대흉터 (Hypertrophic scar) 란외과적수술및외상후진피층의콜라겐이과다하게증식하여발생한비정상적인흉터로콜라겐생성과분해의불균형으로인해발생된다. 외과수술환자중 39~68% 에서비대흉터가발생하는것으로알려져있다. 또한피부의섬유화조직이종용처럼비정상적으로증식하는켈로이드 (Keloid) 흉터역시상처치유과정중콜라겐생성과분해의불균형으로인해발생된다. 흉터는상처가치유되면서결합조직 (connective tissue) 세포들이콜라겐같은섬유물질을분비하고상처위에자라면서피부를이어주는현상이다. 그러나치유과정중과도한증식 / 분화와섬유물질의과도한생성으로인해비대하게큰흉터가발생할수있으며이러한과정에서 CTGF(Connective Tissue Growth Factor) 가결합조직세포의증식및분화에주요한역할을하는것으로알려져있다. 따라서비대흉터및켈로이드의생성을억제하기위한타겟으로 CTGF의생성을조절하는기전이제시되고있다. 그림 4. 비대흉터발생기전 부상손상외상 염증기해소기섬유형성 상처발생 Chronic fibrosis TGFβ with excess CTGF GTGF 발현증가 연결조직및섬유조직과다발현 N ormal Wound Repair TGFβ alone Time 흉터과다생성 Andrew Lesak et al.biochem (2003) 자료 : 올릭스, 하나금융투자 국내임상 1 상완료 하반기임상 2 상진입예정 영국에서글로벌임상 1 상곧시작 올릭스는 CTGF를타겟으로한 OLX101 물질을개발, 현재국내에서는휴젤이임상비를부담, 임상 1상을종료하였으며, 하반기임상2상에진입할것으로예상된다. 유럽에서는 6월영국에서첫환자에게투여가이루어지면서임상 1상이곧시작된다. 주로제왕절개 / 성형등외과수술환자및외상환자등피부진피층손상환자를대상으로진행되었으며, 올릭스는동물모델에서 CTGF mrna 발현억제 (80%) 와효과적인섬유화억제효과를확인하였다. 67
CTGF mrna level (% of control) CTGF protein level (% of control) CTGF protein level (% relative of saline) Collagen type1 protein level (% relative of saline) 제약 / 바이오 Analyst 선민정 02-3771-7785 그림 5. 비대흉터치료제임상일정 일정 시험개요 국내임상 2017. 1. 23 임상 1상시험 IND 승인 ( 식약처 ) 2017. 5. 17 서울아산병원 IRB 승인 2017. 8. 1 최초투여 2018. 2. 12 최종대상자최종방문 2018. 5. 14 임상시험결과보고서 (CSR) 디자인 : 무작위단일맹검위약대조 1 상연구 목적 : 안전성, 약동학 용량 : 1 10 mg 대상자수 : 4 개그룹총 32 명 ( 투여군 24 명, 위약군 8 명 ) Reference: NCT03133130 (Clinicaltrials.gov) 임상 1 상시험종료결과유의한안전성이슈없음 2018 년하반기임상 2 상시험진입준비중 일정 시험개요 해외임상 ( 영국 ) 2018. 3. 8 윤리위원회 (EC) 승인 2018. 3. 15 5.14 MHRA CTA 검토및승인 2018. 6 최초투여 2019. 2( 예상 ) 최종대상자최종방문 2019. 5( 예상 ) 임상결과보고서 (CSR) 디자인 : 무작위부분이중맹검 / 반복투여위약대조시험 목적 : 안전성, 약동학 용량 : 1 20 mg 대상자수 : 44 명 ( 단일투여 32 명, 반복투여 12 명 ) Reference: EudraCT No: 2017-001675-23 자료 : 올릭스, 하나금융투자 그림 6. 비대흉터치료제비임상효력시험결과 표적유전자발현억제확인 A. B. 150 100 CTGF GAPDH 150 ** n.s. 150 효과적인섬유화억제확인 n.s. ** CTGF Saline Cp-asiCTGF SC cp-asictgf 50 0 100 50 0 100 50 0 Collagen Type 1 SD rat (n=3) / Intradermal injection (single) 24h (mrna), 48h (protein) after injection MTS 주 1) CTGF(Connective Tissue Growth Factor): 결합조직생성인자, 연결조직성장인자로섬유화촉진의주요인자 자료 : 올릭스, 하나금융투자 68