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60 세미만한국인의전립선암선별에있어전립선특이항원속도의유용성및새로운절단치 New Thresholds for Prostate-specific Antigen Velocity for Prostate Cancer Screening in Korean Patients Younger than 60 Years Old Hye Won Lee, Kyung Won Kwak, Yun Ho Choi 1, Han Yong Choi, Hyun Moo Lee From the Department of Urology, 1 Health Promotion Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University College of Medicine, Seoul, Korea Purpose: We identified new thresholds for prostate-specific antigen velocity (PSAV) for screening of prostate cancer in Korean patients younger than 60 years old based on PSA serial data obtained from our hospital's health promotion center. Materials and Methods: The study population was retrieved from 10,011 patients, 40 to 79 years old, with 2 or more PSA values within five years who visited our hospital's health promotion center between January 2002 and December 2006, including 100 patients with prostate cancer. These subjects were divided into 2 age groups, 40-59 years old and 60-79 years old, and their PSAV were calculated as the rate of PSA change using the first and last values only. A receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the performance of PSAV in the screening of prostate cancer, and we developed new PSAV thresholds by comparing sensitivity and specificity at different PSAV levels. Results: Overall prostate cancer prevalence was 0.6% (45) in younger (40-59 years old) patients and 2.1% (55) in older (60 to 79 years old) patients. The median PSAV in the normal control group and the cancer group were 0.047ng/ml/year vs 0.877ng/ml/year in younger patients (p<0.0001) and 0.067ng/ml/year vs 0.642ng/ml/year in older patients (p<0.0001). For younger patients, the sensitivity and specificity were 55.6% and 99.2% at PSAV 0.75ng/ml/year, but decreasing the PSAV cut-points to 0.35ng/ ml/year improved sensitivity to 78% for cancer detection in this age group. Conclusions: The previous PSAV threshold for prostate biopsy, 0.75 ng/ml/year or greater, probably underestimate cancer risk in younger Korean men. Decreasing PSAV thresholds to 0.35ng/ml/year would improve screening sensitivity. (Korean J Urol 2008;49:113-117) Key Words: Prostate cancer, Screening, Prostate-specific antigen velocity 대한비뇨기과학회지제 49 권제 2 호 2008 성균관대학교의과대학비뇨기과학교실, 1 삼성서울병원건강검진센터 이혜원ㆍ곽경원ㆍ최윤호 1 최한용ㆍ이현무 접수일자 :2007 년 10 월 23 일채택일자 :2007 년 11 월 20 일 교신저자 : 이현무삼성서울병원비뇨기과서울특별시강남구일원동 50 번지 135-710 TEL: 02-3410-6543 FAX: 02-3410-3027 E-mail: besthml@medimail. co.kr 서론전립선암은 2002년전세계남자인구의 6.1% 인 1,100만명에발생한두번째로흔한암으로미국에서는 1996년부터 2000년까지남성에서유병률제1위암이다. 1 인종이나 생활환경에따른차이가있으나한국중앙암등록사업연례보고서에따르면한국에서도 2002년암발생빈도 6위를차지할정도로급속히증가하고있는암중의하나이다. 2 현재전립선암선별검사에있어확립된표준은전립선특이항원 (prostate-specific antigen; PSA) 측정과직장수지검사의병행으로, 1987년 PSA가본격적으로도입되면서고분화조기병 113

114 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 2 호 2008 기단계에서진단되는전립선암의비율이증가하였다. PSA 는전립선에서고유하게분비되는기관특이적혈청표지자이나, 전립선암뿐만아니라전립선염이나전립선비대같은전립선양성질환여부, 다양한비뇨기과적시술, PSA 측정방법이나시기등에따라변동가능성이있어 PSA 절단치만으로전립선생검여부를결정하는것은민감도와특이도, 양성예측도측면에서한계가있다. 2 따라서 PSA의한계를보완하고자전립선생검여부결정시전립선특이항원속도 (PSA velocity; PSAV), 전립선특이항원밀도 (PSA density; PSAD), 연령보정전립선특이항원기준치 (age-adjusted PSA range), 자유형전립선특이항원비율 (free PSA ratio) 등을함께고려해야한다는의견들이구체적인수치와함께제시되었다. 3 새롭게제시된지표중 PSAV는여러연구에서그유용성이입증되어왔고, 전립선생검기준 PSAV 절단치는대규모연구결과에근거하여 0.75ng/ml/year로제시되었다. 4 적합한선별검사는질병의조기진단으로인한사망률의감소와이에따른비용의최소화라는조건을동시에만족시켜야한다. 즉전립선암조기진단시완치가능성이높은젊은연령군에서는높은민감도가필수적이며, 나이든연령군에서는불필요한전립선생검결과임상적으로무의미한암의과잉진단및치료가능성을최소화할수있는높은특이도가필요하다. 그러나기존에제시되어온절단치인 PSA 4ng/ml 이상, PSAV 0.75ng/ml/year 이상 4 으로는이를충족시키기어렵고, 특히동양인의경우서양인에비해기본적으로전립선용적이작아 PSA 정상치가낮다는점을감안할때젊은연령의한국인에서 PSA나 PSAV가유용한선별검사가되기위해서는연령과인종으로보정된새로운절단치의제시가필요하다. 그러나젊은연령의동양인에적합한 PSAV 절단치제시를위한대규모연구결과가아시아권특히국내에서거의보고된적이없다. 따라서저자는본연구에서기존에국내에서발표되었던연령별 PSA 참고치외에 60세미만한국인의전립선암선별검사로써유용한새로운 PSAV 절단치를제시하고자하였고, 이를위해본원건강검진센터를내원하여 1년이상의간격으로 2번이상 PSA를측정한환자들을대상으로, 60세미만에서수진자판단특성곡선 (receiver operating characteristic curve; ROC curve) 을통해결정된새로운 PSAV 절단치를적용하였을때기존의 0.75ng/ml/year와비교하여민감도가유의하게향상되는지분석하였다. 이결과를바탕으로 60세미만한국인의전립선암선별에있어서 PSA의한계를보완할수있는지표로서의 PSAV 유용성과이에적합한새로운절단치를제시하고자하였다. 대상및방법 2002년부터 1월부터 2006년 12월까지본원건강검진센터를내원하여최소 1년이상의간격으로 PSA를 2번이상측정한 40세이상 80세미만환자 10,011명을대상으로후향적연구를시행하였다. 이들중 PSA가 3.5ng/ml 이상으로전립선생검을시행하여조직학적으로전립선암이확진된환자들을전립선암군으로, 전립선생검에서암이발견되지않은환자들을포함한나머지를정상대조군으로분류하였다. 전립선암으로확진된경우병기결정에대한추가검사를시행하여근치적전립선적출술, 방사선또는호르몬치료등각각의임상적병기에적합한치료를시행하였다. 외국인, 농뇨 ( 소변미세현미경검사고배율에서백혈구 5개이상 ) 를보이거나, 5알파환원효소억제제복용력이있는환자들은연구대상에서제외하였다. 환자들의연령결정시정상군은마지막 PSA를측정한해를, 전립선암군은전립선암진단전마지막으로 PSA를측정한해를기준으로하였고, PSAV는 ( 마지막시행한 PSA 처음시행한 PSA)/ 시행한간격 ( 년 ) 의 two-point simple method를이용하여산출하였다. 일차적으로 60세미만과이상으로구분한후이들을전립선암군과정상군으로다시세분화하여분석하였다. 60세미만에서정상군과전립선암군은각각 7,344명 (99.4%), 45 명 (0.6%) 이었고, 60세이상에서는각각 2,567명 (97.9%) 과 55명 (2.1%) 이었다. 연령중앙값은 60세미만에서정상군과전립선암군이 51세 (40-59) 와 55세 (40-59) (p=0.008), 60세이상에서는 64세 (60-79) 와 65세 (60-79) (p=0.029) 로모두유의하게전립선암군의연령이높았다 (Table 1). 자료를바탕으로작성한 60세미만 PSAV ROC curve에서의 break-point 를새로운절단치로적용했을때의민감도, 특이도가기존의 0.75ng/ml/year를적용한경우와비교하여유의하게변화하는지분석하였다. 그리고기존에한국 60세이상고령에서의 PSAV 절단치가제시된적이없어 60세미만과비교를위하여추가적으로 60세이상에서도동일한방식으로 PSAV 절단치를결정하였고, 기존의 0.75ng/ml/year나 60세미만에서새롭게산출된절단치와다른지비교하였다. PSA 는면역방사측정법 (CIS-bio assay R ) 으로측정하였고, 통계분석은 Mann-Whitney U test, Mcnemar test를이용하여 p값이 0.05 미만일때통계적의미가있는것으로간주하였으며통계프로그램은 SPSS software, Windows 13.0 version을사용하였다.

이혜원외 :60 세미만한국인의전립선암선별에있어전립선특이항원속도의유용성및새로운절단치 115 Table 1. Demographics, PSA level, and PSAV in the <60 year-old group and the 60 year-old group <60 years old group 60 years old group Variable p-value p-value Normal control Prostate cancer Normal control Prostate cancer Age median (year) 51 (40-59) 55 (40-59) 0.008 64 (60-79) 65 (60-79) 0.029 PSA median (ng/ml) 1 (0.28-3.00) 3.85 (0.40-15.70) <0.0001 1.2 (0.27-4.53) 4.2 (1.60-13.30) <0.0001 PSAV median (ng/ml/year) 0.04 ( 0.25-0.44) 0.877 ( 6.23-4.07) <0.0001 0.067 ( 0.04-0.68) 0.642 ( 0.46-3.53) <0.0001 Total number 7,344 (99.4%) 45 (0.6%) 2,567 (97.9%) 55 (2.1%) PSA: prostate-specific antigen, PSAV: prostate-specific antigen velocity Table 2. The sensitivity and specificity of PSAV in the <60 year-old group and the 60 year-old group at different PSAV thresholds Variable <60 years old group 60 years old group PSAV (ng/ml/year) Sensitivity (%) Specificity (%) Sensitivity (%) Specificity (%) 0.1 91.1 63.2 94.5 60.8 0.3 78.0 94.7 81.8 88.1 0.35 78.0 96.2 76.4 91.1 0.4 71.0 97.1 70.9 92.7 0.5 64.4 98.1 60.0 95.3 0.6 62.6 98.7 52.7 96.7 0.75 55.6 99.2 41.8 97.9 PSAV: prostate-specific antigen velocity 결과본연구에서 60세미만과이상에서전립선암군은각각 45명 (0.6%) 과 55명 (2.1%) 이었다. 60세미만에서정상군과전립선암군의 PSA 중앙값은각각 1ng/ml (0.28-3.00) 과 3.85 ng/ml (0.40-15.70), PSAV 중앙값은 0.04ng/ml/year ( 0.25-0.44) 과 0.877ng/ml/year ( 6.23-4.07) 였고, 60세이상에서는 PSA 중앙값이 1.2ng/ml (0.27-4.53) 과 4.2ng/ml (1.60-13.30), PSAV 중앙값이 0.067ng/ml/year ( 0.04-0.68) 과 0.642ng/ml/ year ( 0.46-3.53) 로연령에관계없이 PSA와 PSAV 모두두군간에유의한차이가있었다 (Table 1). PSAV에대한 ROC curve를 60세미만과 60세이상에서각각작성한후 ROC curve에서나타난 break-point를참고하여가장적합한민감도와특이도를만족하는새로운 PSAV 절단치를정한결과, 60세미만과이상에서모두 PSAV 0.35ng/ml/year로기존의 0.75ng/ml/year과비교하여낮아졌으나연령에따른 PSAV 절단치의차이는없었다. 60세미만에서 PSAV 절단치를기존의 0.75ng/ml/year로하였을때는전립선암진단의민감도와특이도가 55.6%, 99.2% 인반면에 0.35ng/ml/year로하향조정한경우민감도 78.0%, 특이도 96.2% 로민감도가유의하게증가하였다 (p=0.002) (Table Table 3. The performance of PSAV (ng/ml/year) threshold in the <60 year-old group and the 60 year-old group Normal PSAV Age Cancer Cancers control cut-points (year) group (n) detected (%) group (n) (ng/ml/year) <60 45 7,344 0.35 35 (77.8) 0.75 25 (55.6) 60 55 2,567 0.35 44 (80.0) 0.75 24 (43.6) PSAV: prostate-specific antigen velocity 2). 즉 60세미만에서 0.75ng/ml/year로 PSAV 기준을정한경우 45명중 20명 (44%) 의암을진단하지못하는반면 0.35 ng/ml/year로낮추었을때는단지 10명 (23%) 만을진단하지못했고, 60세이상에서는 0.35ng/ml/year로하향조정한경우 20명의전립선암환자를추가로진단하여역시민감도는높아졌으나고령에서중요한특이도는 97.9% 에서 91.1% 로감소하였다 (Table 3). 고 PSA 는직장수지검사와함께전립선암을선별하는데중 찰

116 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 2 호 2008 요한혈청종양표지자이나민감도약 79%, 특이도약 59% 로임상적유용성에제한이있다. 5 이러한 PSA의한계를보완하기위해새롭게도입된개념이 PSAV로, Ito 등 6 은직장수지검사에서이상소견을보이는 PSA 4ng/ml 미만인환자에서생검결정시 PSAV를추가적으로고려하는경우전립선암진단율을높일수있고, PSA 4-6ng/ml인경우에도양성예측도를향상시킬수있어전립선암조기진단에유용한지표라고하였다. 전립선암진단 5년전부터정상에비하여시간에따라 PSA가유의하게증가하며, 4 전립선비대증의경우 PSAV가 0.3ng/ml/year인반면전립선암에서는 3.5ng/ ml/year로유의한차이를보여 PSAV를이둘의감별진단에이용할수있었다. 7 그러나 PSA나 PSA 절단치는연령과인종등여러인자에따라변화할수있고특히동양인은서양인에비해정상적으로낮은 PSA 치를보이면서전립선암유병률이상대적으로낮은경향이있어, 서양인을기준으로제시된절단치를한국인에그대로적용할경우전립선암을놓칠가능성이증가한다. Song 등 8 이한국인에서전립선생검전의 PSA 치가낮아지면서국소전립선암으로진단되는경우가증가하는추세이지만외국에비해서는여전히높은비율의저분화도암을보인다고보고한바있어, 완치가능성높은젊은연령의한국인에서적극적인선별검사에적합한새로운 PSAV 절단치가필요하다. 최근대규모연구결과를바탕으로 PSAV의절단치를기존 0.75mg/ml/year에서하향조정해야한다는주장들이제기되고있다. PSAV 0.75ng/ml/year 기준은 50-59세젊은연령에서전립선암가능성을상대적으로저평가하는경향이있어 0.40ng/ml/year로낮추어야하고기존에제시된연령보정 PSAV 절단치가젊은연령에서는너무높고나이든연령에서는너무낮다는 9 주장등은인종이나연령, 민감도, 특이도, 양성예측도등이고려된새로운 PSAV 기준치가필요함 7 을시사한다. 동양인을대상으로한 PSAV 연구로 Ito 등 6 이초기 PSA가 1.0-1.9ng/ml과 2.0-4.0ng/ml일때 PSAV 절단치를 1.2ng/ml/year과 0.75ng/ml/year로해야한다는발표가있었다. 현재까지가장정확하면서도임상에쉽게적용가능한 PSAV 계산법은확립되지않았다. Connolly 등 10 은 Arithmetic equation of change in PSA over time 방법, 선형회귀 (linear regression) 방법, 처음과마지막의 PSA의차이를측정기간으로나눈방법중선형회귀방법이 PSAV를측정하는가장정확한방법이기는하나, 두측정시기가충분히떨어져있다면세번째방법도비교적정확하면서임상에서편리하게사용할수있어유용하다고하였다. 본연구에서는건강검진자료를이용하여 PSA 측정간격이 1년이상인환자를대상으로하였기때문에기존의다른연구들과비교하 여 PSA 시행간격이충분하다고판단되어 PSAV는 twopoint simple method로계산하였다. 분석결과 60세미만과이상에서정상과전립선암환자 PSAV가 0.047ng/ml/year과 0.877ng/ml/year, 0.067ng/ml/year과 0.642ng/ml/year로유의한차이가있고, 특히 60세미만에서 PSAV 절단치를기존의 0.75ng/ml/year에서 0.35ng/ml/year로낮추었을때젊은연령군에서중요한민감도가 55.6% 에서 78% 로향상되었다. 한편, 정상군과전립선암군으로다시분석하였을때정상군에서는연령에따른 PSAV가유의한차이가있었으나전립선암군에서는연령에따른차이가없었고, ROC curve를통해결정된 60세이상에서의 PSAV 절단치가 60세미만과동일한 0.35ng/ml/year를보여젊은연령에서는더낮은절단치가필요하다는기존의주장 11 과일치하지않는결과를보였다. 그러나 Kristal 등 12 이 prostate cancer prevention trial (PCPT) 에서 55-59세정상인의 PSAV가 70세이상의 PSAV 보다 34% 정도더높았다고제시하였고, Ito 등 6 도초기 PSA가낮을수록 PSAV 절단치가높아져야함을주장한바있어여러요인들의복합작용으로연령에관계없이동일한 PSAV 절단치가나타났을것으로생각할수있다. 55-74 세의연령군에서 PSAV를 0.10ng/ml/year로하였을때전립선암진단을놓치지않으면서 27.9% 의불필요한전립선생검을줄여 13 PSAV가전립선암선별검사에있어하나의유용한지표가될수있다. 한편앞서언급되었던주장과는대조적으로선별검사로써의 PSAV 유용성을부정한연구들도있다. European randomized study of screening for prostate cancer Rotterdam에서 PSAV의상대적인민감도, 특이도, 양성예측도를분석한결과, PSAV의추가적용이 PSA 절단치 4ng/ml의양성예측도나전립선암진단율을향상시키지못한다는결과가발표되었다. 14 Manseck 등 15 도일반적으로측정방법에따른 PSA의변이가전립선암에의한변이보다크기때문에 PSAV는한계가있다고하였고, PSA 치는단순히전립선암뿐만아니라여러다양한생리적조건에서정상적으로생물학적변동성을보일수있다. 6 그러나, PSAV가생리적변동성, 전립선양성질환여부, 나이, 인종, 검사방법이나시행간격등에의해영향받을수있다는한계에도불구하고 PSA의한계를보완할수있는유용한지표이다. 따라서대규모무작위전향연구를통해규격화된시행간격이나측정방법, PSAV 계산법, 연령이나초기 PSA로보정된 PSAV 기준치에대한표준이정립될때 PSAV의임상에이용시발생하는한계가최소화될수있을것이다. 마지막으로본연구의한계를언급하자면, 우선첫째로 PCPT에서임상적인적응증이없음에도전립선생검을시행하였을때약 25% 에서암이발견되었듯이, 16 본연구대상

이혜원외 :60 세미만한국인의전립선암선별에있어전립선특이항원속도의유용성및새로운절단치 117 에포함된모든환자들이전립선생검을실시하여조직학적으로전립선암여부가확인된것이아니므로정상군중전립선암이있을확률을완전히배제할수없어완벽한대조군이라고할수없다는점이다. 두번째는단일센터자료를분석한결과이므로이를전체한국인에게적용시일반화의오류가발생할수있다는점으로, 이를극복하기위해서는다양한특성의환자들이포함된다기관통합연구가추가시행되어야할것이다. 세번째는서양에서이루어진기존의연구결과와비교할때 60세미만에서의전립선암유병률이너무낮아분석대상수에제한이있어자료분석결과의신뢰성확보나양성예측도산출에문제가될수있다는점이고, 네번째는초기 PSA 치에따른 PSAV 절단치제시나전립선암군에서 PSAV에따른전립선암의병기나글리손점수 (Gleason score), 치료후재발여부등전립선암의임상적중요성에대한추가분석이부족하였다는점이다. 그럼에도불구하고본연구는단일센터의비교적많은환자의연속적인 PSA 자료를분석하여젊은연령의한국인전립선암선별에있어유용한 PSAV 절단치를제시하고자한최초의보고이며, 이연구의결과는서양에비해아직까지저분화고병기암의비율이높은 8 한국에서근치가능성이높은젊은연령에서조기병기암진단확률을높일수있는적극적선별검사기준을마련하는데가치가있다고생각한다. 결 본연구에서저자는 PSA의민감도와특이도를향상시킬수있는새로운지표로서 PSAV에주목하여, 국내에서처음으로젊은연령의한국인에서전립선암선별시민감도를향상시킬수있는새로운 PSAV 절단치를건강검진자료를분석함으로써제시하고자하였다. 그결과 60세미만에서적합한새로운절단치는 0.35ng/ml/year로분석되었고, 이를적용시기존의 0.75ng/ml/year와비교하여전립선암발견의민감도가유의하게향상됨을확인할수있었다. 론 REFERENCES 1. Pu YS, Fujimoto H, Kakizoe T, Myers R. The 18th international symposium: controversies in prostate cancer diagnosis and treatment. Jpn J Clin Oncol 2005;35:680-9 2. Barry MJ. Clinical practice. Prostate-specific-antigen testing for early diagnosis of prostate cancer. N Engl J Med 2001; 344:1373-7 3. Djavan B, Zlotta A, Kratzik C, Remzi M, Seitz C, Schulman CC, et al. PSA, PSA density, PSA density of transition zone, free/total PSA ratio, and PSA velocity for early detection of prostate cancer in men with serum PSA 2.5 to 4.0 ng/ml. Urology 1999;54:517-22 4. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267:2215-20 5. Antenor JA, Han M, Roehl KA, Nadler RB, Catalona WJ. Relationship between initial prostate specific antigen level and subsequent prostate cancer detection in a longitudinal screening study. J Urol 2004;172:90-3 6. Ito K, Yamamoto T, Ohi M, Kubota Y, Fukabori Y, Kurokawa K, et al. Usefulness of prostate-specific antigen velocity in screening for prostate cancer. Int J Urol 2002;9:316-21 7. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, Johnstone IM, Freiha F, Redwine EA, et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol 1989;141:1076-83 8. Song K, Song C, Ahn H. Continuing trends of the clinical parameter migration in patients with prostate cancer in Korea. Korean J Urol 2007;48:574-8 9. Anderson JR, Strickland D, Corbin D, Byrnes JA, Zweiback E. Age-specific reference ranges for serum prostate-specific antigen. Urology 1995;46:54-7 10. Connolly D, Black A, Murray LJ, Napolitano G, Gavin A, Keane PF. Methods of calculating prostate-specific antigen velocity. Eur Urol 2007;52:1044-50 11. Moul JW, Sun L, Hotaling JM, Fitzsimons NJ, Polascik TJ, Robertson CN, et al. Age adjusted prostate specific antigen and prostate specific antigen velocity cut points in prostate cancer screening. J Urol 2007;177:499-504 12. Kristal AR, Chi C, Tangen CM, Goodman PJ, Etzioni R, Thompson IM. Associations of demographic and lifestyle characteristics with prostate-specific antigen (PSA) concentration and rate of PSA increase. Cancer 2006;106:320-8 13. Ciatto S, Bonardi R, Lombardi C, Zappa M, Gervasi G, Cappelli G. Analysis of PSA velocity in 1666 healthy subjects undergoing total PSA determination at two consecutive screening rounds. Int J Biol Markers 2002;17:79-83 14. Schroder FH, Roobol MJ, van der Kwast TH, Kranse R, Bangma CH. Does PSA velocity predict prostate cancer in pre-screened populations? Eur Urol 2006;49:460-5 15. Manseck A, Pilarsky C, Froschermaier S, Menschikowski M, Wirth MP. Diagnostic significance of prostate-specific antigen velocity at intermediate PSA serum levels in relation to the standard deviation of different test systems. Urol Int 1998; 60:25-7 16. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350:2239-46