대한내과학회지 : 제 90 권제 2 호 2016 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2016.90.2.121 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 비만치료의최신지견 1 울산대학교의과대학강릉아산병원내분비대사내과, 2 한양대학교의과대학내분비대사내과학교실 김원준 1 이창범 2 New Drugs for Obesity Treatment Won Jun Kim 1 and Chang Beom Lee 2 1 Department of Endocrinology and Metabolism, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung Asan Hospital, Gangneung; 2 Department of Endocrinology and Metabolism, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea There have recently been many advances in obesity treatment, including lifestyle modifications and pharmacological and surgical treatments. Specifically, pharmacological strategies have improved significantly. However, the history of the development of medications aimed at weight loss is complicated. The Federal Drug Administration (FDA) withdrew anti-obesity drugs such as fenfluramine, dexfenfluramine, and phenylpropylamine due to their unwanted side effects. Moreover, sibutramine was voluntarily withdrawn from the market and a new drug, rimonabant, has been suspended in the middle of a clinical trial due to unacceptable side effects. The FDA has approved four new anti-obesity drugs in recent years. Lorcaserin is a selective 5-hydroxytryptamine receptor 2c (5-HT2c) agonist. The pharmacological mechanism of action of this drug is similar to fenfluramine and dexfenfluramine, but lorcaserin is specific for 5-HT2c, which are located almost exclusively in the central nervous system and are not found in heart valves. Three phase 3 clinical trials for lorcaserin have been published recently; weight reduction was successful and no side effects involving the heart were found. Furthermore, the FDA has also approved phentermine/topiramate controlled-release (PHEN/TPM CR), which is composed of a combination of immediate-release phentermine and controlled-release topiramate. Weight reduction achieved with PHEN/TPM CR was demonstrated to be better than all other anti-obesity drugs. Lastly, the combination therapy bupropion/naltrexone activates proopiomelanocortin neurons and inhibits opioid-mediated negative feedback by synergism. Similar to liraglutide, a long-acting analogue of the hormone glucagon-like peptide-1, this treatment showed significant weight loss and metabolic improvements. However, in addition to its efficacy, clinicians should consider its side effects before use. (Korean J Med 2016;90:121-126) Keywords: Anti-obesity agents; Lorcaserin; Pentermine/Topiramate; Buproprion/Naltrexone; Liraglutide 서 지금까지수천년간인간의진화과정에서, 농작물수확과 론 공급의획기적발전은상상할수도없었던과도한양의에너지를인체생리에가져다주었다. 아직, 이런과도한영양상태를해결하기보다는, 기아극복에맞추어진인체생리는 Correspondence to Chang Beom Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital, 153 Gyeongchun-ro, Guri 11923, Korea Tel: +82-31-560-2238, Fax: +82-31-551-5285, E-mail: lekang@hanyang.ac.kr Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 121 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 90, No. 2, 2016 - 초과에너지를지방에저장하여발생하는비만상태에취약하게되었다 [1]. 하지만비만의궁극적치료인식욕감소- 유발약제개발은, 수천년의인간진화를단수십년에바꾸려는어려운과정이었다. 이런어려운약제의개발과정에서많은시행착오를겪어왔다. 비만은질병으로분류되고있으며, 제2형당뇨병, 심혈관질환, 골관절염, 일부암, 수면무호흡증, 천식과비알콜성지방간과연관성이보고되고있다. 항비만약물치료목적은체중감소뿐만아니라, 비만과연관된고혈당, 이상지질혈증, 동맥경화성심질환등과같은동반질환들의개선이더욱중요하다. 우여곡절끝에지난수년사이에새롭게미국식품의약안전청 (The Federal Drug Administration, FDA) 승인을받은항비만약물들 (lorcaserin, pentermine/topiramate, buproprion/ naltrexone과 glucagon like peptide-1 (GLP-1) 수용체촉진제의기전, 유효성과안전성을소개하고자한다. 본론 Lorcaserin Lorcaserin은 5-Hydroxytryptamine (5-HT) 2c 수용체와선택적으로결합하는촉진제로서, 시상하부의식욕억제중추 (proopiomelanocortin, POMC) 신경세포를통해식욕을감소시키고, 음식섭취량을감소시키는중요한역할을한다 [2]. Lorcaserin 과 5-HT 2c 수용체의선택적결합은, 5-HT 2a 에비하여 8-15배, 5-HT 2b 에비하여 45-90배로, 매우강력하다. 기존의 fenfluramine, dexfenfluramine 은심장혈관이나심장판막에서발견되는 5-HT 2a 수용체또는심장세포와심장판막에서발견되는 5-HT 2b 수용체도자극하여심근병증 (cardiomyopathy) 또는심장판막의심내막섬유증 (endocardial fibrosis) 등심장부작용을초래할수있어서 [3], FDA 에서퇴출되었다. 그러나, lorcaserin은세로토닌 2C 수용체에만선택적으로작용하여포만감증가를유발하고원치않는부작용을피할수있음이확인되어서, FDA 는 2012년이약제를승인하였다. Lorcaserin 의유효성 2011년에발표된 Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management (BLOSSOM) 연구는무려 4,008명의비만또는과체중환자를대상으로, lorcaserin 의체중감량, 심혈관계위험인자개선, 부작용을조사하고자시행된대규모무작위이중맹검대조군연구였다. 총 2,224명 (55.5%) 이 1년시험을완료하였다 [4]. 이들에게는적절한식사 와운동요법이제공되었다. 대상환자들을 lorcaserin 10 mg 일일 2회 (BID), 일일 1회 (QD) 그리고위약군, 3개군으로무작위배정하였다. 적어도 5% 이상의체중감량을성공적으로이룬환자들의비율은 lorcaserin 복용군 (BID: 47.2%, QD: 40.2%) 이대조군 (25%) 보다의미있게높았다 (p < 0.001). 또한적어도 10% 이상의체중감량을거둔환자의비율도 lorcaserin 복용군 (BID: 22.6%, QD: 17.4%) 이대조군 (9.7%) 에비하여의미있게높았다 (p < 0.001 vs. BID). BLOSSOM 연구의 lorcaserin 복용군에서당화혈색소, 총콜레스테롤, 혈압, 중성지방및맥박에서유의한개선이보고되었다. 제2형당뇨병을가진환자들만을대상으로이루어진 Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus (BLOOM-DM) 연구 [5] 는 604명을대상으로 1년간 BLOSSOM 과비슷한임상연구방법을이용해약제효과와안전성을보고자하였다. 이들은당화혈색소 7-10% 정도를유지하고있었으며, metformin, sulfonylurea, 또는복합투여중이었다. 5% 이상의체중감량을이룬성취율은 lorcaserin BID 요법환자군이 37.5% 로위약군 16.1% 보다 2배이상높았고, lorcaserin 복용군이위약군보다평균 3-3.5 kg 체중이더감소하였다. HbA1c는 BID/QD/ 위약에서각각 0.9 ± 0.06/1.0 ± 0.09/0.4 ± 0.06 ( 각각, p < 0.001 vs. 위약 ) 으로감소하였다. Lorcacerin 투여군의약반수에서 7% 이하로감소하였다. 이수치는위약군에비하여약 2배에해당된다. 그러나실제로 lorcaserin이체중감소효과와무관하게당수치조절에영향을미쳤는지는확실하지않았다. Lorcaserin 의안전성 BLOSSOM 연구에서주로나타난부작용은두통, 오심, 어지러움이가장빈번하였다. 그러나복용군 8.6% 에비해위약군 6.7% 로큰차이를나타내지는않았다. 심장초음파를이용한심장판막이상관찰빈도는위약군에서 2%, lorcaserin BID 군에서 2% 로차이를보이지않았다. 그런데대상자들의높은탈락률과심장초음파안전성분석에서통계적의미의제한성등의연구제한점을보였다. BLOOM-DM 연구의심장초음파안전성분석에서도유해함이발견되지않았다. 이러한 3상임상에서심장판막이상이의미있게관찰되지않았지만추가적인관찰이필요할것이다. Lorcaserin 단독임상에서는관찰되지않았지만다른세로토닌작동성또는항도파민제제와의병용시발생할가능성이있는 serotonin 증후군또는 neuroleptic malignant syndrome 에대한주의가필요하다. 그리고설폰요소제또는인슐린과 - 122 -
- Won Jun Kim, et al. New drugs for obesity treatment - 병용하면서혈당이조절되던당뇨병환자에서체중감량에따라저혈당이발생할수도있어용량조정이필요할수있겠다. 모든항비만약물들처럼임신시에는금기이다. Phentermine 과 topiramate 서방형 (PHEN/TPM CR) 잘알려진항비만약제인 phentermine과 topiramate 의약물조합또한최근 2012년 FDA에서승인되었다. Phentermine는중추신경에피네프린분비를촉진하고식사섭취량을감소시켜체중감소를촉진시킨다. 1959년 FDA는, 단독요법으로일일 37.5 mg 이하용량으로단기간사용에국한한다는조건으로 phentermine의비만치료적응을승인하였다. Phentermine 은시상하부에서에피네프린분비를증가시키나, serotonin 효과는없다 [6]. 지속형복합제제인 phentermine/topiramate (PHEN/ TPM CR) 은단순용해형인 phentermine과지속형 topiramate 으로이루어져있다. Topiramate 단독요법은 1996년간질발작의치료적응증에승인되었고, 그후 2004년편두통예방을위해서는승인되었다. 그러나체중관리목적만을위한단독요법적응증은아직허가받지못하였다. Topiramate 가체중감소를유발하는중추신경계작용기전은아직확실히밝혀져있지않다 [7,8]. 그러나확실한사실은, 각각의약제를사용할때보다이들 2개약제를복합처방할때체중감소효과가더크다는것이다. 그리고이약제에대한안정성은과거부터큰관심사였다. 대사성산증의악화뿐아니라, 우울증, 불안, 인지관련증상, 심박수증가에따른심혈관위험의증가그리고태아의기형가능성까지그부작용은매우다양하다. 그러나 topiramate 에 phentermine을복합처방함으로써, topiramate 용량을감량시켜이런부작용발생을어느정도극복하게되었다. PHEN/TPM CR의최근임상연구들최근 3년간이복약제제를이용한믿을만한 4개의임상연구가발표되었다. 그중에서 CONQUER 연구 [9] 는대상환자숫자가가장많았고, SEQUEL 연구 [10] 로연장되어진행되었다. 미국 93개연구센터가참여하여전연령대의 2,487명 (18-70세) 이참여한대규모 3상임상연구이다. 전체환자는체질량지수는 27-45 kg/m 2 였고 2개이상의대사성동반질환 ( 고혈압, 고지혈증, 당뇨병또는전단계당뇨병, 비만 ) 을가지고있었다. 이들을 2:1:2 비율로위약군, 일일 1회의 phentermine 7.5 mg/topiramate 46.0 mg 그리고 phentermine 15.0 mg/topiramate 92.0 mg으로무작위배정하였다. 56주의연구종료시점의체중감량은위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각, -1.4 kg (-1.2%, 95% CI -1.8 to -0.7), -8.1 kg (-7.8%, -8.5 to -7.1; p < 0.001), -10.2 kg (-9.8%, -10.4 to -9.3; p < 0.001) 이었다. 5% 이상의체중감량을성취한환자의수 ( 비율 ) 는위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각 204명 (21%), 303명 (62%; odds ratio 6.3, 95% CI 4.9 to 8.0; p < 0.001), 687명 (70%; 9.0, 7.3 to 11.1; p < 0.001) 으로, 매우효과적인결과를보였다. 또한 10% 이상의체중감량도위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0군에서각각 72명 (7%), 182명 (37%; 7.6, 5.6 to 10.2; p < 0.001), 467명 (48%; 11.7, 8.9 to 15.4; p < 0.001) 으로의미있는결과를보였다. 그러나우수한약제의체중감량효과에더불어, 예상했듯이부작용도적지않았다. 가장흔한부작용은교감신경계작용약제에서피할수없는입마름이위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0군에서각각, 2%, 13%, 21% 였고, 그외감각이상, 변비, 불면증, 어지러움증, 미각이상등다양하였다. SEQUEL 연구는, 항비만약제의장기복용효과를보고자, CONQUER 연구를연장하여무려총 108주간의약물효과를조사한것이다. 676명의대상환자중이기간을마친환자는 84% 라는높은수치를보여주였고 3개군에서도큰차이가없었다. 체중감량효과도계속유효하였는데, 위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0군에서각각 -1.8%, -9.3%, -10.5% 의감소를보였다. 또한비만환자의대사성질환에대한효과도보였는데, PHEN/ TPM CR은혈압, 중성지방, 고밀도지단백-콜레스테롤, 저밀도지단백- 콜레스테롤등의심혈관계변수와당화혈색소와같은대사증후군변수의호전을보였고, 위약군에비해당뇨병발병을감소시켰다. 우려했던부작용측면은 0-56주와 56-108 주사이를비교할때오히려 56-108주에서는부작용보고가감소하였다. PHEN/TPM CR의안전성 PHEN/TPM CR은체중감량효과면에서는, 현재사용가능한비만약물중에서가장우수하다. 그러나효과면에서는이렇게우수하나, 임상의들이환자들에게미리설명해주고, 또한조심스럽게고려해야할위험성이있다. 우울증과인지능력에관한부작용은최근임상연구에서크게문제되지않았다. Phentermine은교감신경계를활성화할수있어심혈관질환과거력의환자에게권고되지않으며, monoamine oxidase 억제제사용자에게는주의가필요하다. Topiramate 는대사성산증과관련있어이약제를시작할때는주의가요구되며, 신결석의과거력있는환자에게도주의가필요하다. 드물게특발성반응으로급성녹내장이보고되었으므로녹내장발생시에는즉시중단이필요하다. 가능할수있는태아기형 - 123 -
- 대한내과학회지 : 제 90 권제 2 호통권제 666 호 2016 - 발생을면밀히모니터링해야한다. Bupropion/Naltrexone Bupropion/Naltrexone은두가지다른기전의약제가복합된것으로, FDA에서 2014년 9월항비만약제로통과되었다. Bupropion은도파민과노르아드레날린재흡수를억제하면서시상하부의 POMC 뉴런을활성화하여식욕을억제하고에너지소비량을증가시킨다. POMC 는 endogenous opioid에의해음성되먹임을보이는데, naltrexone 은체중감소를억제하는 opioid 수용체에대한길항제로작용하여 bupropion에의한 POMC 활성화를더증가시켜 bupropion 단독사용시보다체중감량효과를높인다. Bupropion/Naltrexone 의유효성 4개의연구들 (CONTRAVEVR Obesity Research, or COR-I, COR-II, COR-BMOD, and COR-Diabetes) 은 4,536명의비만또는과체중 (BMI 27 kg/m 2 ) 이면서 1개이상의대사성동반질환을가진환자들을대상으로 bupropion/naltrexonelorcaserin 투여군을대조군과 1년간비교한대규모무작위이중맹검대조군연구였다 [11-14]. 모든참여자들에게는적절한식사와운동요법이같이제공되었다. COR-I 연구에서 bupropion/naltrexone 360/32 mg 투여군은관찰기간동안평균체중감소율이 -5.4% 였고체중 5% 이상의체중감량을거둔환자의비율도 42% 로유의한개선을보였다 ( 위약군은각각 -1.3% 와 17%). COR-Diabetes 연구는과체중또는비만인당뇨병환자들을대상으로진행되었다. 1년간 5% 이상체중감소를이룬성취율은투약군에서 44.5% 로위약군 18.9% 보다효과적이었다 (p < 0.001). 당화혈색소의감소도투여군이대조군보다유의하게개선되었다 (-0.6% vs. -0.1%). 그외에모든 COR 임상연구에서허리둘레, 내장지방, HDL 콜레스테롤과중성지방에서유의한개선이관찰되었다 [15]. Bupropion/Naltrexone 의안전성모든항우울제는자살에대한경고를담고있다. 우울증과금연에사용된 bupropion도이런우려가있으나, 장기간체중조절을시도한 3상연구들에서는자살시도가의미있게관찰되지않았지만, 24세이하의연령의환자에서증가하는경향을보였다. 또한, 복합제를투여한임상연구들에서약 1,000 명당 1명의비율로 seizure 가발생하였다. Bupropion 은 seizure 의역치를낮출수가있어 seizure 의과거력이있는환자에게는이약제의투여가금기로되어있고, 섭식장애, 알코올금단, 마약사용자에서더발생하기쉬운것으로보고있다. Bupropion은특히치료초기 3개월내에맥박과혈압을높일수있으므로조절되지않는고혈압환자에게는사용되지말아야한다. 수축기 / 이완기최대혈압 140-145/90-95 mmhg 까지인환자들이포함되어 3상임상연구들이진행되었고그이상인환자들은포함되지않았으므로, 이러한혈압수치를임상에적용해볼수있겠다. 약제상호작용에서 bupropion은 CYP2B6를통해대사가되므로 ticlopidine이나 clopidogrel 약제복용자에서는 bupropion의약효를높일수가있다. 또한 bupropion은 CYP2D6 경로를억제하므로항우울제, 항정신병약제, 베타차단제와 type 1C 부정맥제의약효를높일수있어주의가요구된다 [16]. 구역과구토는특히 naltrexone의주된부작용으로보고되나, 대부분의경우는견딜만하며시간이지나면서사라지는경향을보인다. 만약이러한부작용을예방하려면서서히약제용량을증가해볼수있겠다. GLP-1 수용체촉진제 GLP-1 은장의 L 세포에서장관내영양분또는혈당농도에자극을받아분비되는호르몬이다. GLP-1 수용체촉진제는포도당농도에따라인슐린분비를강화하는성질을갖고있어당뇨병치료제로개발되었다. 그런데 GLP-1 이생리적인양보다많을경우포만감을유발하고음식물섭취를감소시킨다. 이는 GLP-1 이위장의운동을저하시켜포만감을증가시키면서시상하부에있는 GLP-1 수용체에작용하여식욕을떨어뜨리는것으로생각되고있다. 가장많이연구가진행된 exendin-4는반감기가 1-2분으로짧은천연 GLP-1 에비해생물학적반감기를 2-4시간으로연장하였다. GLP-1 수용체촉진제중하나인 exenatide는이런 exendin-4를합성한것이며, liraglutide는천연 GLP-1 에아실쇄를연결하여반감기를약 11-15시간으로늘린제제이다. 이들약제들을제2형당뇨병환자들에게치료하였으나, FDA는 2014년 12월에기존당뇨병치료제용량보다올린 liraglutide 3.0 mg을당뇨병이없으면서비만인환자들에게치료제로승인하였다. Liraglutide 의유효성 2015년발표된 SCALE Obesity and Prediabetes 연구 [17] 는당뇨병이없으면서체질량지수 30 이상이거나고지혈증또는고혈압이있으면서체질량지수 27 이상인 3,731명환자가참여하여 1년간진행된대규모무작위대조군연구이다. Liraglutide 3.0 mg 투여군과대조군모두에게는적절한식사와운동요법이제공되었다. 대상군의평균체중은 106.2 ± - 124 -
- 김원준외 1 인. 비만치료의최신지견 - 21.4 kg이었고, 평균체질량지수는 38.3 ± 6.4였다. 1년후 liraglutide 투여군은체중이 8.4 ± 7.3 kg 감소하였고, 위약대조군은 2.8 ± 6.5 kg이었다 (p < 0.001). 적어도 5% 이상의체중감량을성공적으로이룬환자들의비율은, liraglutide 복용군 (63.2%) 이대조군 (27.1%) 보다의미있게높았다 (p < 0.001). 또한적어도 10% 이상의체중감량을거둔환자의비율도, liraglutide 복용군 (33.1%) 은대조군 (10.6%) 에비하여의미있게높았다 (p < 0.001). 다른 3상연구들은 [18] 전단계당뇨병, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증또는심각한폐쇄성수면무호흡증상등의동반질환을가진과체중, 비만환자들을포함하였다. 이연구들에서 liraglutide 3.0 mg 투여군은연구기간동안투여전에비해 -6% 에서 -8% 의체중감량을가져왔고, 위약군에비해평균 5% 의추가적인체중감량을보였다. Liraglutide 3.0 mg 투여군에서허리둘레, 혈압, 고지혈증에서유의한개선도관찰되었으며, 체중감량과독립적으로혈당의호전도관찰되었다. Liraglutide 의안전성 Liraglutide 3.0 mg의주된부작용은위장관계증상이다. 경증-중등도의구역이위약군 14% 에비해 39% 까지도보고되었다. 이외에도구토, 설사, 변비, 소화불량, 복통등의증상이보고되었다. 이런부작용발생위험을낮출수있는가장좋은방법은용량을서서히증량하는것이다 [16]. Liraglutide 0.6 mg부터매주마다 0.6 mg씩증량해서 5주후 30 mg까지도증량해볼수있겠다. 추가적인연구가필요하겠으나, 급성췌장염이의심되면약제는중단해야되겠으며, 3상연구들에서보고된급성담낭염 / 담석증의발생은체중감소때문인지약제자체부작용때문인지는불분명하다. 주사시에투여되는단백질에대한심각한과민반응도드물게보고되어주의가필요하겠다. 결론지금까지비만관리에대해 FDA에서승인한 4가지약제들을살펴보았다. 1년간의 3상연구들에서체중감량의효과가초기체중의 5-10% 정도로나타났지만지속적인식사요법, 운동요법을지속하고효과적인약제조합이알려진다면체중감량효과는더클것으로기대된다. Lorcaserin 체중감량효과는중등도정도이며부작용은적은약제이다. 임상연구에서보여주었듯이약제에반응군과비반응군이있을것으로추측된다. 비반응군에대하여는지금까지남은유일한항비 만약제인 orlistat를사용할수도있겠고, 그리고 phentermine 복합처방을생각할수있으나, 아직임상연구결과가없다. PHEN/TPM CR은기존약제의조합이라참신한매력은적으나, 부작용의어려움을극복한다면체중감량효과는클것이라생각된다. Bupropion/Naltrexone 및 liraglutide는비만관리의선택의폭을넓힐것으로기대된다. 이러한약제들은체중감량뿐만아니라대사성질환관리에도도움이되는것으로보고되었으나, 동반질환, 약제간의상호작용, 부작용의위험등을고려하여선택하여야한다. 약제의장기적인효과및안정성, 항비만약제들간의조합에대해서는추가적인연구결과를필요하겠다. 중심단어 : 항비만제 ; 로카세린 ; 펜터민 / 토피라메이트 ; 부프로피온 / 날록손 ; 리라글루타이드 REFERENCES 1. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults--the evidence report. National Institutes of Health. Obes Res 1998;6:51S- 209S. 2. Bays H. Phentermine, topiramate and their combination for the treatment of adiposopathy ('sick fat') and metabolic disease. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010;8:1777-1801. 3. Ross EM, Roberts WC. The carcinoid syndrome: comparison of 21 necropsy subjects with carcinoid heart disease to 15 necropsy subjects without carcinoid heart disease. Am J Med 1985;79:339-354. 4. Fidler MC, Sanchez M, Raether B, et al. A one-year randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3067-3077. 5. O Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, et al. Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM study. Obesity (Silver Spring) 2012;20:1426-1436. 6. Rothman RB, Baumann MH. Appetite suppressants, cardiac valve disease and combination pharmacotherapy. Am J Ther 2009;16:354-364. 7. Verrotti A, Scaparrotta A, Agostinelli S, Di Pillo S, Chiarelli F, Grosso S. Topiramate-induced weight loss: a review. Epilepsy Res 2011;95:189-199. 8. Tremblay A, Chaput JP, Bérubé-Parent S, et al. The effect of topiramate on energy balance in obese men: a 6-month double-blind randomized placebo-controlled study with a 6-month open-label extension. Eur J Clin Pharmacol 2007; - 125 -
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