(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 10-2013-0124524 (43) 공개일자 2013년11월14일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07D 261/14 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2013-7017670 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2011 년 12 월 07 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2013 년 07 월 05 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2011/063817 (87) 국제공개번호 WO 2012/078805 국제공개일자 (30) 우선권주장 2012 년 06 월 14 일 61/420,599 2010 년 12 월 07 일미국 (US) 전체청구항수 : 총 20 항 (54) 발명의명칭폴리시클릭 LPA₁ 길항제및그의용도 (71) 출원인 아미라파마슈티칼스인코포레이티드 미국캘리포니아주 92121 샌디에고스위트 100 와플스스트리트 9535 브리스톨 - 마이어스스큅컴퍼니 미합중국뉴저지주 08540 프린스톤루트 206 앤드프로빈스라인로드 (72) 발명자 브릿테인, 제이슨, 에드워드 미국 92020 캘리포니아주엘카존치스윅코트 1580 세이더스, 토마스, 존 미국 92109 캘리포니아주샌디에고솔레다드마운틴로드 5257 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 이귀동, 양영준 (57) 요약 LPA1 길항제 1-{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1- 페닐 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5- 일 ]- 비페닐 -4- 일 }- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 또는그의제약상허용되는염이본원에기재되어있다. 또한, LPA1 길항제또는그의제약상허용되는염의제조방법, 뿐만아니라 LPA1 길항제또는그의제약상허용되는염을포함하는, 포유동물에게투여하기에적합한제약조성물, 및 LPA- 의존성또는 LPA- 매개질환또는상태를치료하기위한상기제약조성물의사용방법이기재되어있다. - 1 -
(72) 발명자 킹, 크리스토퍼, 데이빗 미국 92011 캘리포니아주칼스배드에스칼로니아코트 7396 로쏘, 빅터, 더블유. 미국 08520 뉴저지주이스트윈저페어필드로드 524-2 -
특허청구의범위청구항 1 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1- {4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의결정질형태, 또는그의제약상허용되는염또는용매화물. 청구항 2 제1항에있어서, 제약상허용되는염이나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염또는 N-메틸-D-글루카민염인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 3 제1항에있어서, 제약상허용되는염이나트륨염인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 4 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산인결정질형태, 또는그의제약상허용되는염또는용매화물. 청구항 5 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의제약상허용되는염인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 6 제1항내지제5항중어느한항에있어서, 수화물인결정질형태. 청구항 7 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염인결정질형태. 청구항 8 제2항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염의수화물인결정질형태. 청구항 9 제8항에있어서, (a) 13.2 2-세타, 17.2 2-세타, 19.3 2-세타, 22.4 2-세타및 25.6 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (b) 도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (c) 도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA) 을갖거나 ; (d) 도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖거나 ; (e) 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득되거나 ; - 3 -
(f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터를갖거나 ; 또는 (g) 그의조합을갖는결정질형태. 청구항 10 제3항에있어서, (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴또는아세토니트릴및테트라히드로푸란 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올 / 헵탄으로부터수득된결정질형태. 청구항 11 제1항에있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 인결정질형태또는그의용매화물. 청구항 12 제11항에있어서, (a) 4.7 2-세타, 9.4 2-세타, 14.5 2-세타및 21.0 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 약 172-176 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도 ; (d) 도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA); (e) 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; - 4 -
(f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터 ; 또는 (g) 그의조합을갖는것을특징으로하는결정질형태. 청구항 13 제11항에있어서, (a) 도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 6.3 2-세타, 12.8 2-세타, 16.4 2-세타, 17.0 2-세타및 19.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 (d) 그의조합을갖는것을특징으로하는결정질형태. 청구항 14 제11항에있어서, (a) 도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 5.5 2-세타, 5.9 2-세타, 12.6 2-세타및 16.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; - 5 -
(c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 (d) 그의조합을갖는것을특징으로하는결정질형태. 청구항 15 제11항에있어서, 에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란또는그의조합으로부터결정화된결정질형태. 청구항 16 제1항내지제15항중어느한항의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물, 및제약상허용되는담체, 희석제및부형제로부터선택된하나이상의불활성성분을포함하는제약조성물. 청구항 17 제1항내지제15항중어느한항에있어서, 의약에사용하기위한결정질형태. 청구항 18 의약에사용하기위한 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 또는그의제약상허용되는염, 또는용매화물, 또는대사물. 청구항 19 하기단계 (1) 및단계 (2): (1) (R)-(+)-1-페닐에탄올의존재하에하기화학식 XVIII의화합물을디페닐포스포릴아지드로처리하여하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; 또는 < 화학식 XVIII> ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬임 ) - 6 -
< 화학식 X> (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 VII 의화합물을하기화학식 VIII 의화합물과반응시켜하기화학식 X 의화합물을제공하는단계 ; 또는 < 화학식 VII> ( 상기식에서, X 는이탈기임 ) < 화학식 VIII> ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) < 화학식 X> (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 IX 의화합물을하기화학식 XII 의 화합물과반응시켜하기화학식 X 의화합물을제공하는단계 ; 및 < 화학식 IX> ( 상기식에서, B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) - 7 -
< 화학식 XII> ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; X 는이탈기임 ) < 화학식 X> (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법. 청구항 20 제19항에있어서, 단계 (2) 가적합한용매중에서화학식 X의화합물을수산화나트륨으로처리하고, 이어서 ph 를조정하는것을포함하는것인방법. 명세서 [0001] [0002] 기술분야 관련출원 본원은 2010 년 12 월 7 일자로출원된발명의명칭 " 폴리시클릭 LPA 1 길항제및그의용도 " 의미국가출원번호 61/420,599 ( 그전문이본원에참조로포함됨 ) 를우선권주장한다. [0003] [0004] 발명의분야 LPA 수용체길항제 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1), 그의제약상허용되는염, 다형체, 무정형상, 대사물, 뿐만아니라그의제약조성물, 및하나이상의리소포스파티드산 (LPA) 수용체의활성과연관된질환또는상태의치료또는예방또는진단에서의그의사용방법이본원에기재된다. [0005] [0006] 배경기술리소인지질은막-유래생물활성지질매개인자이다. 리소인지질은증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습및형태발생을포함한근본적인세포기능에영향을미친다. 이들기능은신경발생, 혈관신생, 상처치유, 섬유증, 면역및발암을포함하나, 이에제한되지는않는다수의생물학적과정에영향을미친다. 리소포스파티드산 (LPA) 은자가분비및주변분비방식으로특이적 G 단백질-커플링된수용체 (GPCR) 의세트를통해작용하는것으로밝혀진리소인지질이다. 그의동족 GPCR (LPA 1, LPA 2, LPA 3, LPA 4, LPA 5, LPA 6 ) 에결합하 는 LPA 는세포내신호전달경로를활성화시켜다양한생물학적반응을일으킨다. LPA 수용체의길항제는 LPA 가 역할을하는질환, 장애또는상태를치료하는데유용하다. - 8 -
[0007] [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] 발명의내용 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 및그의모든제약상허용되는용매화물 ( 수화물포함 ), 전구약물, 다형체, 무정형상및대사물, 또는화합물 1의제약상허용되는염및그의 ( 수화물포함 ), 전구약물, 다형체, 무정형상및대사물, 및그의사용방법이본원에기재된다. 화합물 1, 뿐만아니라그의제약상허용되는염은 LPA 매개및 / 또는 LPA 의존성질환, 장애또는상태의치료또는예방을위한의약의제조에사용된다. 화합물 1은 LPA 1 길항제이다. 제약조성물내에활성성분으로서화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 나트륨염 ) 을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1 또는그의용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 또는그의용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2의수화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 한측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는그의제약상허용되는염또는용매화물이기재된다. 또다른측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1- 페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐 -에톡시카르보닐아미노)- 이속사졸-5-일 ]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의제약상허용되는염또는그의용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의제약상허용되는염은결정질이고, 무정형제약상허용되는염을실질적으로함유하지않는다. 한측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제약상허용되는염또는그의용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염또는 N-메틸-D-글루카민염, 또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일 }-시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은무정형이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은결정질이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은화합물 2의결정질형태또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은화합물 2의수화된결정질형태이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은화합물 2의무정형상또는그의용매화물이다. 한측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염또는 N-메틸-D-글루카민염또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 제약상허용되는염은나트륨염또는그의용매화물이다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산의제약상허용되는염의결정질형태또는그의용매화물이기재된다. 본원에기재된임의의실시양태에서, 결정질형태는수화된다. 본원에기재된임의의실시양태에서, 결정질형태는 1수화물이다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염의결정질형태가기재된다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염의수화물의결정질형태가기재된다. - 9 -
[0017] [0018] [0019] [0020] [0021] [0022] [0023] 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의수화물의결정질형태는 (a) 13.2 2-세타, 17.2 2-세타, 19.3 2-세타, 22.4 2-세타및 25.6 2-세타에서특징적인피크를갖는 X 선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (b) 도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (c) 도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖거나 ; (d) 도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖거나 ; (e) 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득되거나 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터를갖거나 ; 또는 [0024] [0025] [0026] [0027] [0028] (g) 그의조합을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 1 개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 4개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2 의수화된결정질형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로부터선택된특성중 5개이상을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태는특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 를갖는다. 한실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의결정질형태또는그의용매화물이기재된다. 한실시양태에서, 하기 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의결정질형태가기재된다. [0029] [0030] [0031] [0032] 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 13.2 2-세타, 17.2 2-세타, 19.3 2-세타, 22.4 2-세타및 25.6 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패 - 10 -
턴을갖는다. [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 6에제시된것과실질적으로유사한 DSC 온도기록도를갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 5에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴또는아세토니트릴및테트라히드로푸란 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올및헵탄으로부터수득된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는화합물 2의무정형상을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는상승된상대습도에서 1주보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는 40 /75% 상대습도또는 25 /95% 상대습도에서 1주보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 한측면에서, 무정형 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 무정형화합물 2는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는패턴 1이다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는패턴 2이다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태는패턴 3이다. 일부실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의결정질형태또는그의용매화물이기재된다. 일부실시양태에서, 하기구조를갖는화합물의결정질형태가기재된다. [0052] [0053] [0054] 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질형태는 (a) 4.7 2- 세타, 9.4 2- 세타, 14.5 2- 세타및 21.0 2- 세타에서특징적인피크를갖는 X 선분말회절 (XRPD) 패턴 ; - 11 -
[0055] [0056] [0057] [0058] [0059] (b) 도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 약 172-176 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도 ; (d) 도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA); (e) 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] (g) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 4.7 2-세타, 9.4 2-세타, 14.5 2-세타및 21.0 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는약 176 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도를갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 (a) 도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 6.3 2-세타, 12.8 2-세타, 16.4 2-세타, 17.0 2-세타및 19.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0072] [0073] [0074] [0075] (d) 그의조합 을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질형태는 - 12 -
[0076] [0077] [0078] (a) 도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 5.5 2-세타, 5.9 2-세타, 12.6 2-세타및 16.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0079] [0080] [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] (d) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 헵탄또는그의조합으로부터결정화된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는패턴 1이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는패턴 2이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는패턴 3이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은 20 ppm 미만인검출가능한양의팔라듐을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은 15 ppm 미만인검출가능한양의팔라듐을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은검출가능한양의팔라듐을포함하지않는다. - 13 -
[0087] 한측면에서, 하기구조를갖는화합물또는그의제약상허용되는염이제공된다 : [0088] [0089] [0090] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물을포함하는제약조성물이본원에 기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물은무정형이다. 일부실 - 14 -
시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물은결정질이다. [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태또는그의제약상허용되는염또는용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질형태또는그의용매화물을포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의수화된결정질형태를포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 를포함하는제약조성물이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은제약상허용되는담체, 희석제및부형제로부터선택된적어도불활성성분을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은결정질화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 또는그의용매화물은 96% 초과로순수하다. 일부실시양태에서, 화합물 2 또는그의용매화물은 97% 초과로순수하다. 일부실시양태에서, 화합물 2 또는그의용매화물은 98% 초과로순수하다. 일부실시양태에서, 제약조성물은정맥내주사, 피하주사, 경구투여, 흡입, 비강투여, 국소투여, 안구투여또는귀투여용으로제제화된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강스프레이용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제또는점이제이다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에게경구투여하기에적합한형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은환제, 캡슐, 정제, 수용액, 수성현탁액, 비-수성용액또는비-수성현탁액형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은캡슐형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은즉시방출캡슐또는장용코팅캡슐형태로존재한다. 일부실시양태에서, 캡슐은경질젤라틴캡슐또는히프로멜로스 (HPMC) 캡슐이다. 일부실시양태에서, 캡슐은경질젤라틴캡슐또는히프로멜로스 (HPMC) 캡슐이외에도하나이상의부형제를포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은정제형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은즉시방출정제, 장용코팅정제또는지속방출정제형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은수분장벽코팅정제형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물은수용액또는수성현탁액형태로존재한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg 내지약 1500mg의화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는약 1000 mg의화합물 1, 또는그의제약상허용되는염또는용매화물 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg 내지약 1500mg의화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. 일부실시양태에서, 제약조성물의단일용량은약 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는약 1000 mg의화합물 2 또는그의용매화물을포함한다. - 15 -
[0107] 일부실시양태에서, 본원에기재된제약조성물은검출가능한양의하기구조를갖는화합물을포함한다 : [0108] [0109] [0110] 일부실시양태에서, 포유동물에게투여후에화합물 1 의하나이상의대사물을제공하는제약조성물이본원에 - 16 -
기재된다. [0111] [0112] [0113] 일부실시양태에서, 하나이상의대사물은 - 화합물 1 의글루쿠론산화 ; - 화합물 1 의글루쿠론산화 + 산화 ; [0114] - ; 또는 [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] [0121] [0122] [0123] [0124] - 로부터선택된다. 일부실시양태에서, LPA의생리학적활성의억제를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서 LPA의생리학적활성을억제하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는폐섬유증, 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 신장섬유증, 급성신장손상, 만성신장질환, 간섬유증, 피부섬유증, 소화관의섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성골수종, 만성림프구성백혈병, 암통증, 종양전이, 이식기관거부, 경피증, 안구섬유증, 연령관련황반변성 (AMD), 당뇨병성망막병증, 콜라겐혈관질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노현상또는신경병증성통증으로부터선택된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서섬유증, 염증또는암의치료또는예방에사용된다. 일부실시양태에서, 조직내 LPA 수용체의활성화의제어를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서조직내 LPA 수용체의활성화를제어하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 포유동물에서의조직내 LPA 수용체의활성화는섬유증을유발한다. 일부실시양태에서, 섬유증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서섬유증을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 섬유증은폐섬유증, 신장섬유증, 간섬유증또는피부섬유증을포함한다. 일부실시양태에서, 폐기능의개선을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서폐기능을개선하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 포유동물은폐섬유증을앓는것으로진단되었다. 일부실시양태에서, 특발성폐섬유증의치료를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서특발성폐섬 - 17 -
유증을치료하는방법이본원에기재된다. [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] 일부실시양태에서, 조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는증가된섬유모세포동원의제어를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물의조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는증가된섬유모세포동원을제어하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원은섬유증을유발한다. 일부실시양태에서, 경피증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서경피증을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 바람직하지않거나비정상적인피부비후의감소를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서바람직하지않거나비정상적인피부비후를감소시키는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 피부피후는경피증과연관된다. 일부실시양태에서, 피부조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원의제어를필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물의피부조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원을제어하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 피부조직내세포, 피브로넥틴, 콜라겐의비정상적축적또는활성화, 또는상승된섬유모세포동원은피부섬유증을유발한다. 일부실시양태에서, 피부조직내히드록시프롤린함량의감소를필요로하는피부섬유증을앓는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물의피부조직내히드록시프롤린함량을감소시키는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 레이노현상의치료또는예방을필요로하는포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 또는그의제약조성물을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서레이노현상을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에매일투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에 1일 1회투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에 1일 2회투여된다. 일부실시양태에서, 포유동물은인간이다. 일부실시양태에서, 포유동물과관련된임의의치료방법에서, 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염이외에도하나이상의추가의치료활성제를투여한다. 일부실시양태에서, 포유동물과관련된임의의치료방법에서, 포유동물에게코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인수용체길항제, 기관지확장제, 류코트리엔수용체길항제, 류코트리엔형성억제제, 모노아실글리세롤키나제억제제, 포스포리파제 A 1 억제제, 포스포리파제 A 2 억제제, 및리소포스포 리파제 D ( 리소 PLD) 억제제, 오토탁신억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담 제, 및 β-2 효능제로부터선택된하나이상의추가의치료활성제를투여한다. [0135] [0136] 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를앓는인간에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는방법이제공된다. 일부실시양태에서, 인간은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외의하나이상의추가의치료활성제를이미투여받고있다. 일부실시양태에서, 방법은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외의하나이상의추가의치료활성제를투여하는것을추가로포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이외의하나이상의추가의치료활성제는코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인수용체길항제, 기관지확 장제, 류코트리엔수용체길항제, 류코트리엔형성억제제, 모노아실글리세롤키나제억제제, 포스포리파제 A 1 억제제, 포스포리파제 A 2 억제제, 및리소포스포리파제 D ( 리소 PLD) 억제제, 오토탁신억제제, 충혈제거제, 항 - 18 -
히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터선택된다. [0137] 또다른측면에서, 하나이상의 LPA 수용체의활성이질환또는상태의병리상태및 / 또는증상에기여하는 질환, 장애또는상태의치료에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가 제공된다. 이러한측면의한실시양태에서, LPA 수용체는 LPA 1, LPA 2, LPA 3, LPA 4, LPA 5 및 LPA 6 으로부터선택된 다. 일부실시양태에서, LPA 수용체는 LPA 1 또는 LPA 2 또는 LPA 3 이다. 일부실시양태에서, 질환또는상태는 본원에명시된임의의질환또는상태이다. [0138] [0139] [0140] [0141] [0142] [0143] [0144] [0145] [0146] 또한, LPA의생리학적활성의억제를필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1의화합물또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서 LPA의생리학적활성을억제하는방법이제공된다. 한측면에서, 치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는기관또는조직의섬유증, 반흔형성, 간질환, 피부과적상태, 암, 심혈관질환, 호흡기질환또는상태, 염증성질환, 위장관질환, 신질환, 요로-연관질환, 하부요로의염증성질환, 배뇨곤란, 빈뇨, 췌장질환, 동맥폐쇄, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초신경병증및섬유근육통을포함하나, 이에제한되지는않는다. 일부실시양태에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는특발성폐섬유증 ; 상이한병인의기타미만성실질성폐질환, 예를들어의인성약물-유발섬유증, 직업및 / 또는환경유발섬유증, 육아종성질환 ( 사르코이드증, 과민성폐렴 ), 콜라겐혈관질환, 폐포단백증, 랑게르한스세포육아종증, 림프관평활근종증, 유전질환 ( 헤르만스키-푸들라크증후군, 결절성경화증, 신경섬유종증, 대사성축적장애, 가족성간질성폐질환 ); 방사선유발섬유증 ; 만성폐쇄성폐질환 (COPD); 경피증 ; 블레오마이신유발폐섬유증 ; 만성천식 ; 규폐증 ; 석면유발폐섬유증 ; 급성호흡곤란증후군 (ARDS); 신장섬유증 ; 세관간질섬유증 ; 사구체신염 ; 초점성분절성사구체경화증 ; IgA 신병증 ; 고혈압 ; 알포트 ; 소화관섬유증 ; 간섬유증 ; 간경변증 ; 알콜유발간섬유증 ; 독성 / 약물유발간섬유증 ; 혈색소침착증 ; 비알콜성지방간염 (NASH); 담관손상 ; 원발성담즙성간경변증 ; 감염유발간섬유증 ; 바이러스유발간섬유증 ; 및자가면역간염 ; 각막반흔형성 ; 비후성반흔형성 ; 듀피트렌병, 켈로이드, 피부섬유증 ; 피부경피증 ; 척수손상 / 섬유증 ; 골수섬유증 ; 혈관재협착 ; 아테롬성동맥경화증 ; 동맥경화증 ; 베게너육아종증 ; 페이로니병, 만성림프구성백혈병, 종양전이, 이식기관거부, 자궁내막증, 신생아호흡곤란증후군및신경병증성통증으로부터선택된다. 한측면에서, 암의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서암을치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, 섬유증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서섬유증을치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, 폐섬유증, 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 신장섬유증, 급성신장손상, 만성신장질환, 간섬유증, 피부섬유증, 소화관의섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성골수종, 만성림프구성백혈병, 암통증, 종양전이, 이식기관거부, 경피증, 안구섬유증, 연령관련황반변성 (AMD), 당뇨병성망막병증, 콜라겐혈관질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노현상또는신경병증성통증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서상기질환또는상태를치료또는예방하는방법이제공된다. 한측면에서, 기관섬유증의치료또는예방을필요로하는포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서기관섬유증을치료또는예방하는방법이제공된다. 일부실시양태에서, 기관섬유증은폐섬유증, 신장섬유증또는간섬유증을포함한다. 한측면에서, 폐기능의개선을필요로하는포유동물에치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서폐기능을개선하는방법이제공된다. - 19 -
한측면에서, 포유동물은폐섬유증을앓는것으로서진단되었다. [0147] [0148] [0149] [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] [0158] 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서특발성폐섬유증 ( 통상적간질성폐렴 ) 을치료하는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은레이노현상을치료하는데사용된다. 레이노현상은레이노질환 ( 여기서, 현상은특발성임 ) 및레이노증후군 ( 여기서, 이는일부다른선동인자에의해유발됨 ) 둘다를포함한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서미만성실질성간질성폐질환 : 의인성약물-유발, 직업 / 환경 ( 농부폐 ), 육아종성질환 ( 사르코이드증, 과민성폐렴 ), 콜라겐혈관질환 ( 경피증등 ), 폐포단백증, 랑게르한스세포육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크증후군, 결절성경화증, 신경섬유종증, 대사성축적장애, 가족성간질성폐질환을치료하는데사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서만성거부와연관된이식후섬유증 ( 예를들어, 폐이식에대한폐쇄성세기관지염 ) 을치료하는데사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서피부섬유증 ( 예를들어, 피부경피증, 듀피트렌병, 켈로이드 ) 을치료하는데사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서간경변증을동반하거나또는동반하지않는간섬유증 : 독성 / 약물유발 ( 혈색소침착증 ), 알콜성간질환, 바이러스성간염 (B형간염바이러스, C형간염바이러스, HCV), 비알콜성간질환 (NASH), 대사및자가면역을치료하는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서신장섬유증 : 세관간질섬유증, 사구체경화증을치료하는데사용된다. LPA 의존성질환또는상태의치료와관련된임의의상기언급된측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여하는것이외에도하나이상의추가의작용제를투여하는것을포함하는, 추가실시양태가제공된다. 다양한실시양태에서, 각각의작용제는임의의순서로, 예를들어동시에투여된다. 본원에개시된임의의실시양태에서, 포유동물은인간이다. 일부실시양태에서, 본원에제공된화합물은인간에게투여된다. 일부실시양태에서, 본원에제공된화합물은인간에게경구로투여된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은하나이상의 LPA 수용체의활성을억제하는데, 또는하나이상의 LPA 수용체의활성의억제가유익한질환또는상태를치료하는데사용된다. 한측면에서, LPA 수용체는 LPA 1 이다. 다른실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은 LPA 1 활성의억제를위한 의약을제제화하는데사용된다. [0159] [0160] [0161] [0162] 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 2, 1수화물은의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 는의학에사용하기위한의약의제조에사용된다. 또한, 고-밀도폴리에틸렌 (HDPE) 캡이장착된고-밀도폴리에틸렌 (HDPE) 병내에다중단위용량의본원에기재된경구고체투여형태제약조성물을포함하는제조품이제공된다. 일부실시양태에서, 고-밀도폴리에틸렌 (HDPE) 병은알루미늄호일유도밀봉및실리카겔건조제를추가로포함한다. 임의의상기언급된실시양태에서, 유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의단일투여를포함하는추가실시양태, 예를들어화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 (i) 1일 1회투여하거나 ; (ii) 1일 2회투여하거나 ; 또는 (iii) 하루의기간에걸쳐수회투여하는추가 - 20 -
실시양태가제공된다. [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] [0169] [0170] [0171] [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] [0179] [0180] [0181] 임의의상기언급된실시양태에서, 유효량의화합물의다중투여를포함하는추가실시양태, 예를들어 (i) 화합물을단일용량으로투여하는 ; (ii) 다중투여사이의시간이 6시간마다인 ; (iii) 다중투여사이의시간이 8 시간마다인 ; (iv) 다중투여사이의시간이 12시간마다인추가실시양태가제공된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은포유동물에게매일투여된다. 일부실시양태에서, 제약조성물은 (a) 포유동물에게화합물 2를매일투여하는제1 기간 ; 및 (b) 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 (a) 와비교하여감소된양으로투여하거나, 또는투여하지않는제2 기간을포함하는치료사이클로투여된다. 일부실시양태에서, 본원에개시된치료또는예방방법은휴약기를포함하며, 여기서화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의투여가일시적으로중지되거나, 또는투여되는용량이일시적으로감소되고 ; 휴약기종료시점에투여가재개된다. 일부실시양태에서, 휴약기의길이는 2일내지 1년까지다양하다. 본원에기재된임의의질환또는상태를치료하기위한화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2). 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이다. 본원에기재된임의의용도및방법에사용하기위한, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을포함하는제약조성물. 또한, 화합물 1 및그의제약상허용되는염의제조방법이본원에기재된다. 한측면에서, 화합물 1의제약상허용되는염은나트륨염 ( 화합물 2) 이다. 한실시양태에서, 화합물 1을에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산또는테트라히드로푸란으로부터단리하는것을포함하는, 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 한실시양태에서, 화합물 2를 (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올및헵탄으로부터단리하는것을포함하는, 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5- 일 ]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨염 ( 화합물 2) 의제조방법이제공된다. 한실시양태에서, (1) (R)-(+)-1-페닐에탄올의존재하에하기화학식 XVIII의화합물을디페닐포스포릴아지드로처리하여하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; - 21 -
[0182] < 화학식 XVIII> [0183] [0184] [0185] ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬임 ) < 화학식 X> [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191] [0192] (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 일부실시양태에서, 단계 (2) 는적합한용매중에서화학식 X의화합물을수산화나트륨으로처리하고, 이어서 ph를조정하는것을포함한다. 한실시양태에서, (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 VII의화합물을하기하기화학식 VIII의화합물과반응시켜하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; < 화학식 VII> [0193] [0194] [0195] ( 상기식에서, X 는이탈기임 ) < 화학식 VIII> [0196] [0197] ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) - 22 -
[0198] < 화학식 X> [0199] [0200] [0201] [0202] [0203] [0204] (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 또다른실시양태에서, (1) 커플링촉매, 적합한염기의존재하에, 적합한용매중에서하기화학식 IX의화합물을하기화학식 XII의화합물과반응시켜하기화학식 X의화합물을제공하는단계 ; < 화학식 IX> [0205] [0206] [0207] ( 상기식에서, B 는보론산또는보로네이트에스테르임 ) < 화학식 XII> [0208] [0209] [0210] ( 상기식에서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬이고 ; X 는이탈기임 ) < 화학식 X> [0211] [0212] [0213] [0214] (2) 화학식 X의화합물의에스테르모이어티를가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 을제공하는단계를포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ( 화합물 1) 의제조방법이제공된다. 일부실시양태에서, 커플링촉매는팔라듐촉매이다. 일부실시양태에서, 팔라듐촉매는테트라키스 ( 트리페닐포스핀 ) 팔라듐또는 (1,1'-비스( 디페닐포스피노 ) 페로센 )-디클로로팔라듐(II) 이다. - 23 -
[0215] [0216] [0217] [0218] 일부실시양태에서, R 1 은 -CH 3 또는 -CH 2 CH 3 이다. 일부실시양태에서, 적합한염기는트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨또는인산칼륨이다. 일부실시양태에서, 적합한용매는테트라히드로푸란, 디옥산, 물또는그의조합이다. 일부실시양태에서, X는 Cl, Br, I, -OSO 2 CF 3, -OSO 2 (4-메틸페닐), -OSO 2 ( 페닐 ) 및 -OSO 2 CH 3 로부터선택된다. 일부실시양태에서, X 는 Br 이다. [0219] 일부실시양태에서, B 는이다. 일부실시양태에서, B 는 이다. 일부실시양태에서, B 는이다. [0220] [0221] [0222] [0223] [0224] [0225] [0226] [0227] 일부실시양태에서, 단계 (1) 은단계 (2) 전에화학식 X의화합물을단리하는것을추가로포함한다. 일부실시양태에서, 단계 (1) 은팔라듐의양을 20ppm 미만으로감소시키기위한정제단계를추가로포함한다. 개시된방법은화합물 1 및그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의합성을위해제공된다. 본원에개시된방법은특히화합물 1 및그의제약상허용되는염의대규모화학생산에적용가능하다. 일부실시양태에서, 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물은 a) 저키랄순도의화합물 1 또는그의제약상허용되는염또는용매화물 ; b) 임의의광학순도의 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐- 4-일 }-시클로프로판카르복실산또는그의제약상허용되는염또는용매화물 ; 또는 c) 라세미 1-{4'-[3-메틸-4- (1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산또는그의제약상허용되는염또는용매화물로대체된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 무정형화합물 1이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1 ( 패턴 1) 이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1 ( 패턴 2) 이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 1 ( 패턴 3) 이사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 무정형화합물 2가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 부분결정질화합물 2가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 2) 가사용된다. 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 3) 가사용된다. 일부실시양태에서, 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염은화합물 1의활성대사물로대체된다. 일부실시양태에서, 활성대사물은결정질형태로존재한다. 일부실시양태에서, 활성대사물은무정형상으로존재한다. 일부실시양태에서, 본원에개시된임의의실시양태 ( 방법, 용도, 제제, 조합요법등포함 ) 에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염은화합물 1의전구약물또는화합물 1의중수소화유사체또는그의제약상허용되는염으로대체된다. 본원에기재된방법및조성물의여타의목적, 특징및이점은하기상세한설명으로부터명백해질것이다. 그러나, 본발명의취지및범주내에서다양한변화및변형이본발명의상세한설명으로부터당업자에게명백해질것이기때문에, 상세한설명및구체적인실시예가구체적인실시양태를나타내긴하지만단지예시적으로 - 24 -
제공된것임을이해해야한다. [0228] 도면의간단한설명 도 1 은결정질화합물 1 의패턴 1 의 XRPD 를도시한다. 도 2는결정질화합물 1의패턴 1의 TGA를도시한다. 도 3은결정질화합물 1의패턴 1의 DSC를도시한다. 도 4는결정질화합물 2의패턴 1의 XRPD를도시한다. 도 5는결정질화합물 2의패턴 1의 TGA를도시한다. 도 6은결정질화합물 2의패턴 1의 DSC를도시한다. 도 7은결정질화합물 2의패턴 1의 IR 스펙트럼을도시한다. 도 8은결정질화합물 2의패턴 2의 XRPD를도시한다. 도 9는결정질화합물 2의패턴 3의 XRPD를도시한다. 도 10은무정형화합물 2의 XRPD를도시한다. 도 11은무정형화합물 2의 DSC를도시한다. 도 12는결정질화합물 1의패턴 2의 XRPD를도시한다. 도 13은결정질화합물 1의패턴 3의 XRPD를도시한다. 도 14는블레오마이신-유발경피증의마우스모델에서의피부두께에대한화합물 1의결과를도시한다. 도 15는블레오마이신-유발경피증의마우스모델에서의콜라겐함량에대한화합물 1의결과를도시한다. [0229] [0230] 발명을실시하기위한구체적인내용리소인지질 ( 예컨대리소포스파티드산 (LPA)) 은세포증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습및형태발생을포함하는근본적인세포기능에영향을미친다. 이들기능은신경발생, 혈관신생, 상처치유, 면역및발암을포함하는다수의생물학적과정에영향을미친다. LPA는자가분비및주변분비방식으로특이적 G 단백질-커플링된수용체 (GPCR) 의세트를통해작용한다. 그의동족 GPCR (LPA 1, LPA 2, LPA 3, LPA 4, LPA 5, LPA 6 ) 에결합하는 LPA는세포내신호전달경로를활성화시켜다양한 생물학적반응을일으킨다. [0231] [0232] LPA는생물학적이펙터분자로서의역할을갖고, 광범위한생리학적작용, 예컨대비제한적으로혈압, 혈소판활성화및평활근수축에대한효과, 및세포성장, 세포라운딩, 신경돌기수축, 및액틴스트레스섬유형성및세포이동을포함하는다양한세포효과를갖는다. 이러한 LPA의효과는주로수용체매개된다. LPA를이용한 LPA 수용체의활성화는일정범위의하류신호전달캐스케이드를매개한다. 실제적경로및실현된종점은수용체활용, 세포유형, 수용체또는신호전달단백질의발현수준, 및 LPA 농도를포함하는일정범위의변수에따라달라진다. 거의모든포유동물세포, 조직및기관은몇가지 LPA-수용체하위유형과공발현되는데, 이는 LPA 수용체가협동방식으로신호를전달한다는것을나타낸다. LPA 1, LPA 2 및 LPA 3 은고아미 노산서열유사성을공유한다. [0233] [0234] LPA는증식, 이동, 분화및수축을포함하여, 상처치유에서의섬유모세포의다수의중요한기능을조절한다. 개방성상처를메우기위해서는섬유모세포증식이상처치유에요구된다. 대조적으로, 섬유증은 ECM 및염증유발시토카인을활성적으로합성하는근섬유모세포의강렬한증식및축적을특징으로한다. LPA는상처치유에있어서중요한세포유형의증식을증가시키거나또는억제할수있다. 조직손상은복잡한일련의숙주상처-치유반응을개시하는데, 이것이성공적일경우에는, 이들반응이정상조직구조및기능을복원시킨다. 그렇지않을경우에는, 이들반응이조직섬유증및기능상실을유발할수있다. - 25 -
[0235] [0236] 수많은근육이영양증은근조직의점진적인쇠약및소모를특징으로하고, 광범위한섬유증을특징으로한다. 배양된근모세포를 LPA로처리하면결합조직성장인자 (CTGF) 의유의한발현이유도되는것으로밝혀졌다. CTGF는후속으로콜라겐, 피브로넥틴및인테그린발현을유도하고, 이들근모세포의탈분화를유도한다. 다양한세포유형을 LPA로처리하면, 재현가능하고높은수준의 CTGF의유도가유발된다. CTGF는 TGFβ와병행해서하류신호전달하는섬유증유발시토카인이다. LPA 및 LPA 1 은폐섬유증에있어서핵심병원체역할을한다. 섬유모세포화학유인물질활성은폐섬유증환자 의폐에서중요한역할을한다. LPA 1 -수용체자극의섬유화유발효과는, 둘다섬유화유발사건인 LPA 1 -수용체- 매개혈관누출및증가된섬유모세포동원에의해설명된다. LPA-LPA 1 경로는 IPF에서섬유모세포이동및혈관누출을매개하는데있어서역할을갖는다. 최종결과는이러한섬유증상태를특성화하는비이상적치유과정이다. [0237] [0238] LPA-LPA2 경로는폐섬유증에서 TGF-β 경로의활성화에기여한다. 일부실시양태에서, LPA2를억제하는화합물은폐섬유증을치료하는데있어서효능을나타낸다. 일부실시양태에서, LPA1 및 LPA2 둘다를억제하는화합물은 LPA1 또는 LPA2만을억제하는화합물과비교해서폐섬유증을치료하는데있어서개선된효능을나타낸다. LPA 및 LPA 1 은신장섬유증의병인에관여한다. LPA 1 수용체에대해무효화된마우스 (LPA 1 (-/-)) 에서, 신장 섬유증의발생이유의하게감소하였다. LPA 수용체길항제 Ki16425 로처리한일측성요관폐쇄 (UUO; 신장섬 유증의동물모델 ) 마우스는 LPA 1 (-/-) 마우스와상당히유사하였다. [0239] LPA 는간질환및섬유증에연루된다. 혈장 LPA 수준및혈청자가독소는섬유증증가와상관하여간손상의 동물모델및간염환자에서상승된다. LPA 는또한, 간세포기능을조절한다. LPA 1 및 LPA 2 수용체는마우스 간성상세포에의해발현되고, LPA 는간근섬유모세포의이동을자극한다. [0240] LPA 는안구에서의상처치유에관여한다. LPA 1 및 LPA 3 수용체는정상토끼각막상피세포, 각막세포및내피 세포에서검출가능하고, LPA 1 및 LPA 3 발현은손상후각막상피세포에서증가된다. [0241] [0242] [0243] [0244] [0245] [0246] LPA는토끼안구의방수및누선유체에존재하고, 이들수준은토끼각막손상모델에서증가된다. LPA는토끼각막내피및상피세포에서액틴스트레스섬유형성을유도하고, 수축각막섬유모세포를촉진한다. LPA는또한인간망막색소성상피세포의증식을자극한다. LPA는심근경색및심장섬유증에연루된다. 혈청 LPA 수준은심근경색 (MI) 후에환자에서증가되고, LPA는래트심장섬유모세포에의한콜라겐생성 ( 섬유증 ) 및증식을자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체는둘다인간심장조직에서고도로발현된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서섬유증을치료또는예방하는데사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서기관또는조직의섬유증을치료또는예방하는데사용된다. 본원에사용된용어 " 섬유증 " 또는 " 섬유화장애 " 는세포및 / 또는피브로넥틴및 / 또는콜라겐의비정상적축적및 / 또는증가된섬유모세포동원과연관되는상태를지칭하고, 개별적기관또는조직, 예컨대심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막조직, 복막조직, 피부, 각막, 망막, 근골격및소화관의섬유증을포함하나, 이에제한되지는않는다. 섬유증과관련된예시적인질환, 장애또는상태는섬유증과연관된폐질환, 예를들어특발성폐섬유증, 전신염증성질환예컨대류마티스관절염, 경피증, 루푸스에속발성인폐섬유증, 잠재성섬유화폐포염, 방사선유발섬유증, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 만성천식, 규폐증, 석면유발폐또는흉막섬유증, 급성폐손상및급성호흡곤란 ( 박테리아성폐렴유발, 외상유발, 바이러스성폐렴유발, 인공호흡기유발, 비-폐패혈증유발, 흡인유발포함 ); 손상 / 섬유증 ( 신장섬유증 ) 과연관된만성신병증, 예를들어전신염증성질환예컨대루푸스및경피증에속발성인사구체신염, 당뇨병, 사구체신염, 초점성분절성사구체경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편및알포트 ; 소화관섬유증, 예를들어경피증및방사선유발소화관섬유증 ; 간섬유증, 예를들어간경변증, 알콜유발간섬유증, 비알콜성지방간염 (NASH), 담관손상, 원발성담즙성간경변증, 감염또는바이러스유발간섬유증 ( 예를들어, 만성 HCV 감염 ), 및자가면역간염 ; 두경부섬유증, 예를들어방사 - 26 -
선유발 ; 각막반흔형성, 예를들어라식 ( 레이저각막절삭가공성형술 ), 각막이식및섬유주절제술 ; 비후성반흔형성및켈로이드, 예를들어화상유발또는외과적 ; 및다른섬유화질환, 예를들어사르코이드증, 경피증, 척수손상 / 섬유증, 골수섬유증, 혈관재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너육아종증, 혼합결합조직질환및페이로니병을포함하나, 이에제한되지는않는다. [0247] [0248] [0249] 한측면에서, 하기비제한적예시적인질환, 장애또는상태중하나를앓는포유동물은화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을사용한요법으로부터유익할것이다 : 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장질환, 혈관염, 반흔조직의형성, 재협착, 정맥염, COPD ( 만성폐쇄성폐질환 ), 폐고혈압, 폐섬유증, 폐염증, 장유착, 방광섬유증및방광염, 비도의섬유증, 부비동염, 호중구에의해매개된염증, 및섬유모세포에의해매개된섬유증. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서피부과장애를치료하는데사용된다. 피부과장애는피부의증식성또는염증성장애, 예컨대아토피성피부염, 수포성장애, 콜라겐증, 건선, 건선병변, 경피증, 피부염, 접촉성피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 경피증, 상처치유, 반흔형성, 비후성반흔형성, 켈로이드, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손증후군, 두드러기를포함하나, 이에제한되지는않는다. LPA는조직손상후방출된다. LPA 1 은신경병증성통증의개시에있어서역할을한다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서통증의치료에사용된다. 한측면에서, 통증은급성통증또는만성통증이다. 또다른측면에서, 통증은신경병증성통증이다. 또다른측면에서, 통증은암통증이다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은섬유근육통의치료에사용된다. [0250] [0251] [0252] 리소인지질수용체신호전달은암의병인에있어서역할을한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및그의 G 단백질-커플링된수용체 (GPCR) LPA 1, LPA 2 및 / 또는 LPA 3 은몇가지유형의암발생에있어서역할을한다. LPA는세포의운동및침습을증가시킴으로써종양형성에기여한다. LPA는난소암의개시또는진행에연루되어왔다. LPA는난소암환자의복수액에유의한농도 (2 내지 80 μm) 로존재한다. LPA 수용체 (LPA2 및 LPA3) 는또한정상난소표면상피세포와비교해서난소암세포에서과다발현된다. LPA는또한전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 ( 결장직장암 ), 갑상선암, 교모세포종및다른암의개시또는진행에연루되어왔다. LPA 수용체는췌장암세포주 Ki16425에의한이동및침습을둘다매개하고, LPA 1 -특이적 sirna는췌장암환자 로부터의 LPA 및복수액 ( 복수 ) 에반응하여시험관내이동을효과적으로차단하였으며 ; 또한, Ki16425 는고도의 복막전이성췌장암세포주의 LPA- 유발및복수 - 유발침습활성을차단하였다 ( 문헌 [Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004]). [0253] 결장직장암종세포주는 LPA 1 mrna 의유의한발현및세포이동에의한 LPA 에대한반응및혈관신생인자의생 성을나타낸다. LPA 수용체의과다발현은갑상선암의발병기전에있어서역할을한다. LPA 3 은전립선암세포 의자가분비증식을유도할수있는 LPA 의능력에따라전립선암세포로부터최초로클로닝되었다. [0254] LPA 는다수의유형의암에서암진행에있어서자극적역할을한다. LPA 는전립선암세포주의증식으로부터생 성되고이러한증식을유도한다. LPA 는 LPA 1 신호전달을통하여인간결장암종 DLD1 세포증식, 이동, 부착 및혈관신생인자의분비를유도한다. 다른인간결장암종세포주 (HT29 및 WiDR) 에서, LPA는세포증식및혈관신생인자의분비를증진시킨다. 다른결장암세포주에서 LPA 2 및 LPA 3 수용체활성화는세포증식을유발한다. LPA 1 은골전이에연루된다 ( 문헌 [Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643-9648, 2006]). [0255] 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은암의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은악성및양성증식성질환의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은종양세포의증식, 암종의침습및전이, 흉막중피종또는복막중피종, 암통증, 골전이를예방또는감소시키는데사용된다. 한측면에서, 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2), 및항암제인제2 치료제를투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서암을치료하는방법이제공된다. 일부실시양태에서, 방 - 27 -
사선요법이또한이용된다. [0256] [0257] [0258] [0259] 암의유형은전이를동반하거나또는동반하지않는질환의임의의단계에서의고형종양 ( 예컨대방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프조직 ( 림프종 ), 난소, 췌장또는다른내분비기관 ( 갑상선 ), 전립선, 피부 ( 흑색종또는기저세포암 )) 또는혈액종양 ( 예컨대백혈병 ) 을포함하나, 이에제한되지는않는다. 암의추가의비제한적인예는급성림프모구성백혈병, 급성골수성백혈병, 부신피질암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저세포암종, 담관암, 방광암, 골암 ( 골육종및악성섬유성조직구종 ), 뇌간신경교종, 뇌종양, 뇌및척수종양, 유방암, 기관지종양, 버킷림프종, 자궁경부암, 만성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포림프종, 배아성종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 종양의유잉육종패밀리, 안암, 망막모세포종, 담낭암, 위의암 ( 위암 ), 위장카르시노이드종양, 위장기질종양 (GIST), 위장기질세포종양, 배세포종양, 신경교종, 모발상세포백혈병, 두경부암, 간세포암 ( 간암 ), 호지킨림프종, 하인두암, 안내흑색종, 도세포종양 ( 내분비췌장 ), 카포시육종, 신장암, 랑게르한스세포조직구증, 후두암, 백혈병, 급성림프모구성백혈병, 급성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 모발상세포백혈병, 간암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 버킷림프종, 피부 T-세포림프종, 호지킨림프종, 비-호지킨림프종, 림프종, 발덴스트룀마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구내암, 만성골수성백혈병, 골수성백혈병, 다발성골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비 -호지킨림프종, 비소세포폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의악성섬유성조직구종, 난소암, 난소상피암, 난소배세포종양, 난소저악성잠재종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의송과체실질종양, 송과체모세포종및천막상원시신경외배엽종양, 뇌하수체종양, 형질세포신생물 / 다발성골수종, 흉막폐모세포종, 원발성중추신경계림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암 ( 신장암 ), 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 종양의유잉육종패밀리, 육종, 카포시, 세자리증후군, 피부암, 소세포폐암, 소장암, 연부조직육종, 편평세포암종, 위암 ( 위의암 ), 천막상원시신경외배엽종양, T-세포림프종, 고환암, 인후암, 흉선종및흉선암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀마크로글로불린혈증, 윌름스종양을포함한다. 한측면에서, LPA는호흡기질환의발병기전에기여한다. LPA의염증유발효과는비만세포의탈과립화, 평활근세포의수축, 및수지상세포로부터의시토카인의방출을포함한다. LPA는인간기관지상피세포로부터의 IL-8의분비를유도한다. IL-8은천식, 만성폐쇄성폐질환, 폐사르코이드증및급성호흡곤란증후군을앓는환자로부터의 BAL 유체내에증가된농도로발견되고, Il-8은천식의기도염증및기도재형성을악화시키는것으로밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는모두 LPA-유도된 IL-8 생성에기여하는것으로밝혀졌다. LPA를생체내투여하면기도과민반응, 가려움-긁음반응, 호산구및호중구의침윤및활성화, 혈관재형성및침해수용성굴곡근반응이유도된다. LPA는또한, 마우스및래트비만세포로부터의히스타민방출을유도한다. 한측면에서, LPA의효과는 LPA 1 및 / 또는 LPA 3 을통하여매개된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약 상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서다양한알레르기성장애의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서호흡기질환, 장애또는상태의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서천식의치료에사용된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서만성천식의치료에사용된다. [0260] [0261] 본원에사용된용어 " 호흡기질환 " 은호흡에관여하는기관, 예컨대코, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련근육 ( 예를들어, 횡경막및늑간 ) 및신경에영향을미치는질환을지칭한다. 호흡기질환은, 천식, 성인호흡곤란증후군및알레르기성 ( 외인성 ) 천식, 비-알레르기성 ( 내인성 ) 천식, 급성중증천식, 만성천식, 임상천식, 야간천식, 알레르겐-유발천식, 아스피린-민감성천식, 운동-유발천식, 등탄산성과다호흡, 소아-발병천식, 성인-발병천식, 기침형천식, 직업성천식, 스테로이드-내성천식, 계절성천식, 계절성알레르기성비염, 통년성알레르기성비염, 만성기관지염또는기종을비롯한만성폐쇄성폐질환, 폐고혈압, 간질성폐섬유증및 / 또는기도염증및낭성섬유증및저산소증을포함하나, 이에제한되지는않는다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서의만성폐쇄성폐질환의치료또는예방에있어서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. 또한, 만성폐쇄성폐질환은만성기관지염또는기종, 폐고혈압, 간질성폐섬유증및 / 또는기도염증및낭성섬유증을포함하나, 이에제한되지는않는다. - 28 -
[0262] 신경계는 LPA 1 발현에대한주요로커스이다. 한측면에서, 포유동물에서의신경계장애의치료또는예방에사 용하기위한화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 이제공된다. 본원에사용된용어 " 신경계장애 " 는알츠하이머병, 뇌부종, 뇌허혈, 졸중, 다발성경화증, 신경병증, 파킨슨병, 다발성경화증, 망막허혈, 수술후인지기능장애, 편두통, 말초신경병증 / 신경병증성통증, 척수손상, 뇌부종및두부손상을포함하나, 이에제한되지는않는다. [0263] [0264] [0265] [0266] [0267] [0268] [0269] 기존의혈관계로부터의새로운모세혈관네트워크의형성인혈관신생은정상적으로, 상처치유, 조직성장, 및허혈성손상후심근혈관신생에서유발된다. 펩티드성장인자및리소인지질은혈관내피세포 (VEC) 및주변혈관평활근세포 (VSMC) 의협조된증식, 이동, 부착, 분화및어셈블리를제어한다. 한측면에서, 혈관신생을매개하는과정의조절이상은아테롬성동맥경화증, 고혈압, 종양성장, 류마티스관절염및당뇨병성망막병증을유발시킨다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서부정맥 ( 심방또는심실또는둘다 ); 아테롬성동맥경화증및그의후유증 ; 협심증 ; 심장리듬장애 ; 심근허혈 ; 심근경색 ; 심장또는혈관동맥류 ; 혈관염, 졸중 ; 사지, 기관또는조직의말초폐쇄성동맥병증 ; 뇌, 심장, 신장또는다른기관또는조직의허혈후재관류손상 ; 내독소성, 외과적또는외상성쇼크 ; 고혈압, 심장판막질환, 심부전, 비정상적혈압 ; 쇼크 ; 혈관수축 ( 편두통과연관된것포함 ); 혈관이상, 염증, 단일기관또는조직에제한된기능부전을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 심혈관질환을치료또는예방하는데사용된다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 혈관수축, 아테롬성동맥경화증및그의후유증심근허혈, 심근경색, 대동맥류, 혈관염및졸중을예방또는치료하는방법이본원에제공된다. 일부실시양태에서, 본원에개시된 LPA 길항제는레이노현상을치료하는데사용된다. 레이노현상은레이노질환 ( 여기서, 상기현상은특발성임 ) 및레이노증후군 ( 여기서, 이는일부다른선동인자에의해유발됨 ) 을둘다포함한다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 심근허혈후심장재관류손상및 / 또는내독소성쇼크를감소시키는방법이본원에제공된다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 상기포유동물에서혈관의수축을감소시키는방법이본원에제공된다. 한측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 상기포유동물의혈압의증가를저하또는예방하는방법이본원에제공된다. LPA는다양한염증 / 면역질환과연관된다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서염증을치료또는예방하는데사용된다. 한측면에서, LPA 1 및 / 또는 LPA 3 의길항제는 포유동물에서염증 / 면역장애를치료또는예방하는데사용된다. [0270] [0271] [0272] 염증 / 면역장애의예는건선, 류마티스관절염, 혈관염, 염증성장질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성근육질환, 알레르기성비염, 질염, 간질성방광염, 경피증, 습진, 동종또는이종이식 ( 기관, 골수, 줄기세포및다른세포및조직 ) 이식편거부, 이식편-대-숙주질환, 홍반성루푸스, 염증성질환, 제I형당뇨병, 폐섬유증, 피부근염, 쇼그렌증후군, 갑상선염 ( 예를들어, 하시모토및자가면역갑상선염 ), 중증근무력증, 자가면역용혈성빈혈, 다발성경화증, 낭성섬유증, 만성재발성간염, 원발성담즙성간경변증, 알레르기성결막염및아토피성피부염을포함한다. 한측면에따르면, 포유동물에게화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여함으로써, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태가일단임상적으로명백해지면, 이러한질환또는상태를치료, 예방, 역전시키거나, 그의진행을중지시키거나느리게하거나, 또는 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태와연관되거나또는이와관련된증상을치료하는방법이제공된다. 특정실시양태에서, 대상체는투여시점에 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를이미갖고있거나, 또는 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태가발생할위험에놓여있다. 특정측면에서, 포유동물에게유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 호산구및 / 또는호염기구및 / 또는수지상세포및 / 또는호중구및 / 또는단핵구및 / 또는 T-세포동원을예방또는치료하는방법이제공된다. - 29 -
[0273] [0274] [0275] 특정측면에서, 포유동물에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을 1회이상투여하는것을포함하는, 방광염, 예를들어간질성방광염을치료하는방법이제공된다. 한측면에따르면, 본원에기재된방법은대상체에게치료유효량의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 을투여함으로써환자가 LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태를앓고있는지의여부를진단또는결정하는것, 및환자가상기치료에대해반응하는지의여부를결정하는것을포함한다. 한측면에서, 하나이상의 LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1, LPA 2, LPA 3 ) 의길항제이고, 폐섬유증, 신장섬유증, 간섬유증, 반흔형성, 경피증, 천식, 비염, 만성폐쇄성폐질환, 폐고혈압, 간질성폐섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성장질환, 성인호흡곤란증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중, 암, 통증, 증식성장애및염증성상태를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 하나이상의 LPA-의존성또는 LPA-매개상태또는질환을앓는환자를치료하는데사용되는, 화합물 1 및그의제약상허용되는염, 제약상허용되는전구약물및제약상허용되는용매화물이본원에제공된다. 일부실시양태에서, LPA-의존성상태또는질환은절대적또는상대적과량의 LPA 가존재하고 / 거나관찰되는상태또는질환을포함한다. [0276] [0277] [0278] [0279] [0280] 상기언급된임의의측면에서, LPA-의존성또는 LPA-매개질환또는상태는기관섬유증, 조직섬유증, 천식, 알레르기성장애, 만성폐쇄성폐질환, 폐고혈압, 폐또는흉막섬유증, 복막섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관질환, 성인호흡곤란증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중및암을포함하나, 이에제한되지는않는다. 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은각막수술, 예컨대레이저각막절삭가공성형술 ( 라식 ) 또는백내장수술에의해유발된각막민감성질환, 각막변성에의해유발된각막민감성질환, 및이로인해유발된안구건조증상을개선하는데사용된다. 한측면에서, 포유동물의안구염증및알레르기성결막염, 춘계각결막염및유두상결막염의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. 한측면에서, 포유동물의쇼그렌병또는안구건조를동반하는염증성질환의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. 한측면에서, LPA 및 LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1 ) 는골관절염의발병기전에관여한다. 한측면에서, 포유동 물의골관절염의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도 가본원에제공된다. [0281] 한측면에서, LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1, LPA 3 ) 는류마티스관절염의발병기전에기여한다. 한측면에서, 포 유동물의류마티스관절염의치료또는예방에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. [0282] 한측면에서, LPA 수용체 ( 예를들어, LPA 1 ) 는지방형성에기여한다. 한측면에서, 포유동물의지방조직형성 의촉진에서의화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 의용도가본원에제공된다. [0283] [0284] [0285] [0286] 한측면에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은포유동물에서레이노현상을치료하는데사용된다. 레이노현상은레이노질환 ( 여기서, 상기현상은특발성임 ) 및레이노증후군 ( 여기서, 이는일부다른선동인자에의해유발됨 ) 둘다를포함한다. 화합물 1, 또는그의제약상허용되는염을사용한조성물, 제약조성물, 치료방법, 제제화방법, 생산방법, 제조방법, 치료전략, 약동학전략이본원에기재된다. 화합물 1, 및그의제약상허용되는염 " 화합물 1" 또는 "1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산 ", "(R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산 )-3-메틸이속사졸-4-일카르바메이트 " 또는임의의다른유사한명칭은하기구조를갖는화합물을지칭한다. - 30 -
[0287] [0288] [0289] [0290] 일부실시양태에서, 화합물 1은 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 거울상이성질체와관련하여 " 실질적으로함유하지않는 " 은언급된거울상이성질체가존재하지않거나, 또는언급된거울상이성질체가 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만또는 1% 미만으로존재하는것을의미한다. " 화합물 2" 또는 "1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}- 시클로프로판카르복실산, 나트륨염 " 또는 " 나트륨 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노 )-이속사졸-5- 일 ]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실레이트 " 또는 "(R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산 )- 3-메틸이속사졸-4-일카르바메이트나트륨염 " 또는임의의다른유사한명칭은하기구조를갖는화합물을지칭한다. [0291] [0292] [0293] [0294] 일부실시양태에서, 화합물 2는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 매우다양한제약상허용되는염이화합물 1로부터형성되며, 다음을포함한다 : - 화합물 1의카르복실산의산성양성자가, 금속이온예컨대알칼리금속이온 ( 예를들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 ), 알칼리토류이온 ( 예를들어, 마그네슘또는칼슘 ) 또는알루미늄이온에의해대체되거나, 또는암모늄 양이온 (NH 4 + ) 에의해대체되는경우에형성된염 ; [0295] [0296] [0297] [0298] [0299] - 화합물 1과알킬아민, 예컨대콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스 ( 히드록시메틸 ) 메틸아민을포함하는제약상허용되는유기염기의반응에의해형성된염, 및아미노산, 예컨대아르기닌, 리신등과의염. 일부실시양태에서, 화합물 1을아미노산으로처리하여염을형성한다. 다른실시양태에서, 화합물 1을콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨등으로처리하여염을형성한다. 화합물 1에관한용어 " 제약상허용되는염 " 은이를투여하는포유동물에게유의한자극을유발하지않으며화합물의생물학적활성및특성을실질적으로폐기하지않는화합물 1의염을지칭한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 콜린염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트로메타민염, N-메틸글루카민염, 디시클로헥실아민염, 트리스 ( 히드록시메틸 ) 메틸아민염, 아르기닌염또는리신염이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의제약상허용되는염은나트륨염이다. 제약상허용되는염에대한언급은용매부가형태 ( 용매화물 ) 를포함한다는것을이해해야한다. 용매화물은화학량론적또는비-화학량론적양의용매를함유하고, 제약상허용되는용매, 예컨대물, 에탄올, 메틸 tert- - 31 -
부틸에테르, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헵탄등을사용한생성물형성또는단리의과정동안형성된다. 한측면에서, 용매화물은클래스 3 용매 ( 들 ) ( 이에제한되지는않음 ) 를이용하여형성된다. 용매의카테고리는, 예를들어문헌 [the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)] 에정의되어있다. 수화물은용매가물인경우에형성되거나, 또는알콜레이트는용매가알콜인경우에형성된다. 한실시양태에서, 화합물 1의용매화물또는그의제약상허용되는염은본원에기재된과정동안편리하게제조또는형성된다. 또한화합물 1 또는그의제약상허용되는염은비용매화형태로존재한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염은수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는 1수화물이다. [0300] [0301] [0302] [0303] [0304] [0305] [0306] [0307] [0308] [0309] [0310] 또다른실시양태에서, 화합물 1 또는그의제약상허용되는염 ( 예를들어, 화합물 2) 은무정형상, 분쇄된형태및나노-미립자형태를비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 다양한형태로제조된다. 무정형화합물 1 일부실시양태에서, 화합물 1은무정형이다. 일부실시양태에서, 화합물 1의무정형상은결정화도의부족을보여주는 XRPD 패턴을갖는다. 화합물 1 - 패턴 1 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질패턴 1이다. 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 4.7 2-세타, 9.4 2-세타, 14.5 2-세타및 21.0 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 약 172-176 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도 ; (d) 도 2 및도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA); (e) 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0311] [0312] [0313] [0314] [0315] [0316] (g) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 헵탄또는그의조합으로부터결정화된다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 1개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 (a) 내지 (f) 로부터 - 32 -
선택된특성중 4 개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 1 은 (a) 내 지 (f) 로부터선택된특성중 5 개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패 턴 1 은특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 를갖는것을특징으로한다. [0317] [0318] [0319] [0320] [0321] [0322] 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은 4.7 2-세타, 9.4 2-세타, 14.5 2-세타및 21.0 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은도 1에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은약 172-176 에서흡열을갖는 DSC 온도기록도를갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은도 2 또는도 3에제시된것과실질적으로유사한 DSC 또는열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 1은 40 /75% 상대습도에서 1주동안보관후에실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 한실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으로한다 : [0323] [0324] [0325] [0326] [0327] [0328] [0329] 추가실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 1은표 2에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 화합물 1 - 패턴 2 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질패턴 2이다. 화합물 1의결정질패턴 2는 (a) 도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 6.3 2-세타, 12.8 2-세타, 16.4 2-세타, 17.0 2-세타및 19.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0330] [0331] [0332] [0333] (d) 그의조합 을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 2 는 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 1 개이상을갖는것을특 - 33 -
징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 2 는 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 2 개이상을 갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 2 는특성 (a), (b) 및 (c) 를갖는것을 특징으로한다. [0334] [0335] 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 12에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 6.3 2-세타, 12.8 2-세타, 16.4 2-세타, 17.0 2-세타및 19.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 한실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 2는 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으로한다 : [0336] [0337] [0338] [0339] [0340] [0341] [0342] 추가실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 2는표 4에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 화합물 1 - 패턴 3 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은결정질패턴 3이다. 화합물 1의결정질패턴 3은 (a) 도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (b) 5.5 2-세타, 5.9 2-세타, 12.6 2-세타및 16.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴 ; (c) 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터 ; 또는 [0343] [0344] [0345] [0346] [0347] (d) 그의조합을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 1개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은 (a) 내지 (c) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은특성 (a), (b) 및 (c) 를갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 S-이성질체를실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, - 34 -
화합물 1의결정질형태는무정형화합물 1을실질적으로함유하지않는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는도 13에나타낸 XRPD와실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 1의결정질형태는 5.5 2-세타, 5.9 2-세타, 12.6 2-세타, 16.7 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. [0348] 한실시양태에서, 화합물 1 의결정질패턴 3 은 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으 로한다 : [0349] [0350] [0351] [0352] [0353] [0354] [0355] [0356] [0357] [0358] [0359] [0360] [0361] 추가실시양태에서, 화합물 1의결정질패턴 3은표 6에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 무정형화합물 2 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이다. 일부실시양태에서, 화합물 2의무정형상은결정화도의부족을보여주는 XRPD 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이고, 도 10에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2는무정형이고, 도 11에제시된것과실질적으로유사한 DSC를갖는다. 화합물 2 - 패턴 1 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이고, 수화된다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질패턴 1이다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태가기재되며, 여기서화합물 2의수화된결정질형태는 (a) 13.2 2-세타, 17.2 2-세타, 19.3 2-세타, 22.4 2-세타및 25.6 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (b) 도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖거나 ; (c) 도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖거나 ; (d) 도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖거나 ; (e) 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득되거나 ; (f) 25 에서하기와실질적으로동일한단위셀파라미터를갖거나 ; 또는 [0362] - 35 -
[0363] [0364] [0365] [0366] [0367] [0368] [0369] [0370] [0371] [0372] [0373] [0374] [0375] [0376] [0377] [0378] [0379] (g) 그의조합을갖는다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 1개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 2개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 화합물 2 ( 패턴 1) 의수화된결정질형태는 (a) 내지 (f) 로부터선택된특성중 3개이상을갖는것을특징으로한다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는 13.2 2-세타, 17.2 2-세타, 19.3 2-세타, 22.4 2-세타및 25.6 2-세타에서특징적인피크를갖는 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 4에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 5 및도 6에제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 또는 DSC를갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 5에서제시된것과실질적으로유사한열중량분석 (TGA) 을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 6에제시된것과실질적으로유사한 DSC를갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는도 7에제시된것과실질적으로유사한적외선스펙트럼을갖는다. 일부실시양태에서, 결정질화합물 2 ( 패턴 1) 는메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 /tert-부틸메틸에테르, 메틸에틸케톤 (MEK)/tert-부틸메틸또는에탄올 / 헵탄으로부터수득된다. 일부실시양태에서, 화합물 2의결정질패턴 1은 (i) 메틸에틸케톤 ; (ii) 메틸에틸케톤, 메틸 tert-부틸에테르및물 ; (iii) 메틸에틸케톤및물 ; (iv) 아세토니트릴 ; (v) 1,4-디옥산및 tert-부틸메틸에테르 ; (vi) 메틸에틸케톤및 tert-부틸메틸 ; 또는 (vii) 에탄올및헵탄으로부터수득된다. 한실시양태에서, 화합물 2의결정질패턴 1은 25 의온도에서하기와거의동등한단위셀파라미터를특징으로한다 : [0380] [0381] [0382] [0383] 추가실시양태에서, 화합물 2의결정질패턴 1은표 8에수록된것과실질적으로동일한분율원자좌표를특징으로한다. 화합물 2 - 패턴 2 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질패턴 2이다. 일부실시양 - 36 -
태에서, 화합물 2 는결정질이고, 도 8 에나타낸것과실질적으로동일한 X 선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. [0384] [0385] [0386] [0387] [0388] [0389] [0390] 화합물 2 - 패턴 3 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질패턴 3이다. 일부실시양태에서, 화합물 2는결정질이고, 도 9에나타낸것과실질적으로동일한 X선분말회절 (XRPD) 패턴을갖는다. 화합물 1의전구약물일부실시양태에서, 화합물 1은전구약물로서제조된다. " 화합물 1의전구약물 " 은생체내에서화합물 1로전환되는화합물을지칭한다. 전구약물은일부상황에서, 모약물보다투여하기가더욱용이할수있기때문에종종유용하다. 이들은예를들어경구투여에의해생체이용가능할수있는반면, 모약물은그렇지않다. 전구약물은또한모약물에비해제약조성물에서의용해도가개선될수있다. 일부실시양태에서, 전구약물은수용해도가이동성에불리한세포막을가로질러전달하는것을용이하게하지만, 이어서수용해도가유익한세포내부에서는카르복실산, 활성개체로대사적으로가수분해된다. 전구약물의비제한적예는화합물 1의에스테르 (" 전구약물 ") 일것이다. 전구약물의추가의예는산성기에결합된짧은펩티드 ( 폴리아미노산 ) 일수있고, 여기서펩티드는대사되어활성모이어티를제공한다. 전구약물은일반적으로, 대상체에게투여되고후속으로흡수된후에대사경로에의한전환과같은약간의과정을통해활성또는보다활성종으로전환되는약물전구체이다. 일부전구약물은전구약물이덜활성이되도록하고 / 거나약물에용해도또는일부다른특성을부여하는전구약물상에존재하는화학적기를갖는다. 화학적기가전구약물로부터절단되고 / 거나변형되면, 활성약물이생성된다. 전구약물은일부상황에서, 모약물보다투여하기가보다용이하기때문에종종유용하다. 특정실시양태에서, 화합물 1의전구약물은경구투여시화합물 1의생체이용률을증가시킨다. 일부실시양태에서, 화합물 1의전구약물은화합물 1에비해제약조성물에서용해도를개선한다. 일부실시양태에서, 화합물 1의전구약물은화합물 1의알킬에스테르, 예컨대, 예를들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소-프로필에스테르, n-부틸에스테르, sec-부틸에스테르또는 tert-부틸에스테르이다. - 37 -
[0391] 화합물 1 의전구약물의비제한적예는다음을포함한다 : [0392] [0393] [0394] 화합물 1의대사물화합물 1을래트, 개, 원숭이및인간간마이크로솜 ; 래트, 개및인간간세포와함께인큐베이션하는동안형성된화합물 1 대사물 ; 뿐만아니라생체내에서생성되어래트담즙및래트및개혈장으로부터단리된것을조사하였다. 화합물 1의하기대사물이관찰되었다 : - 38 -
[0395] [0396] [0397] 일부실시양태에서, 화합물 1 상의부위는다양한대사반응에영향받기쉽다. 따라서, 화합물 1 상에적절한치환기를혼입시키면이대사경로를감소, 최소화또는제거할것이다. 구체적실시양태에서, 대사반응에대한방향족고리의감수성을감소또는제거하는데적절한치환기는, 단지예로서, 할로겐, 중수소또는알킬기 ( 예를들어, 메틸, 에틸 ) 이다. 일부실시양태에서, 화합물 1은동위원소 ( 예를들어, 방사성동위원소 ) 표지되거나, 또는발색단또는형광모이어티, 생물발광표지, 또는화학발광표지의사용을비롯한 ( 이에제한되지는않음 ) 또다른기타수단에의해표지된다. 일부실시양태에서, 화합물 1은동위원소-표지되며, 이는 1개이상의원자가자연에서통상적으로발견되는원자질량또는질량수와상이한원자질량또는질량수를갖는원자에의해대체된점을제외하고는화합물 1과동일하다. 일부실시양태에서, 1개이상의수소원자는중수소로대체된다. 일부실시양태에서, 화합물 1 상의대사부위는중수소화된다. 일부실시양태에서, 중수소로의치환은보다큰대사안정성, 예컨대예를들어생체내반감기증가또는투여량요건의감소로부터비롯되는특정의치료이점을제공한다. - 39 -