2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Session I: Update of Chronic Pancreatitis 만성췌장염의내과적치료 충북대학교의과대학내과학교실 박선미 서론만성췌장염은복통과췌장의내, 외분비기능이상및다양한종류의합병증을일으킨다. 만성췌장염에서가장조절하기어려운것은간헐적인악화를보이는지속적인심한통증으로섬유화가진행된말기단계에서는 "burns out" 현상으로복통이소실되기도하지만, 복통지속기간이다르고일부에서는끝까지복통이소실되지않는등환자마다다양한특성을보인다. 1,2 만성췌장염이진행됨에따라지방변, 당뇨병등을일으키고, 가성낭종, 담관및십이지장폐색, 췌장복수, 가성동맥류, 비정맥혈전, 췌장암등심각한합병증을일으킨다. 만성췌장염에대한치료의목표는통증을조절하고, 췌장기능부전을교정하고, 췌장염의악화를줄이고합병증을관리하는것이다. 3 치료방법으로생활방식의변화, 약물치료및내시경혹은수술등다양한방법을시도하고있으나아직까지만족할만한수준은아니다. 여기에서는만성췌장염에서통증의조절및내ㆍ외분비기능부전을교정하기위한약물치료를포함한내과적치료에대해알아보고자한다. 1. 통증치료만성췌장염에서통증의병태생리에대해서잘밝혀져있지않지만, 염증, 췌관폐쇄로췌장조직에가해지는높은압력, 섬유조직에의한감각신경의압박, 췌장내감각신경의크기및개수증가, 염증반응으로신경피막이손상되어독성물질에 신경노출등여러원인이복합적으로작용할것으로생각한다. 1 만성췌장염에의한통증은초기에는간헐적으로시작해서병이진행됨에따라다양한형태로나타난다. 통증의빈도가간헐적혹은지속적이거나, 세기도미약, 중등도, 심한통증혹은소실을보이고, 시간의경과에따라악화혹은호전되는등다양한임상경과를보인다. 4 전형적인통증은지속적인심한둔한아픔이심와부에있으며, 어깨죽지로전이되며, 지방식이에의해악화되고, 며칠씩지속되는특징을보인다. 그러나통증의위치나특징이개개인에따라매우다양하다는점이만성췌장염에의한통증의특징이다. 5 만성췌장염의복통에대한내과적치료를작용기전에따라통증완화를위한진통제, 췌장의자극을줄이기위한췌장휴식, 항산화제, 및생활방식의변화등으로나누어알아보자. 첫째, 증상완화를위한진통제투여이다. 진통제로는비마약성인아세타미노펜이나 NSAID로시작한다. 충분한진통효과가없으면 tramadol과같이효능이약한마약성진통제를우선적으로투여한다. Tramadol은진통효과가우수하고소화운동장애가적어서우선적으로추천하고있다. 효능이강한마약성진통제를사용하는경우에는마약성진통제의사용량을줄이기위한보조제를함께사용한다. 추천하는보조제로는 tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, combined serotonin 및 norepinephrine reuptake inhibitors (duloxetine) 및 α2δ 억제제인 gabapentin이나 pregabalin 등이다. 항우울제등의보조제의효과는증명되지않았 10
박선미 : 만성췌장염의내과적치료 11 으나, 통증이가지는정신적인영향을완화하는데도움이될것으로생각하여진통제와함께사용할것을추천하고있다. 지속적이고심한통증을보이는환자에서는약효지속시간이긴마약성진통제가필요하며, MS Contin이나 Fentanyl 패취가 3 4 시간지속되는속효성약제들에비해효과적이다. 그러나통증이완화되어삶의질이향상되고정상적인사회복귀가가능한환자들은장기간의마약성진통제투여보다는내시경, 혹은수술치료를하는것을고려하여야한다. 1,5,6 둘째, 위산분비억제제, 췌장효소혹은 octerotide 를사용하여췌장분비를억제하는췌장휴식요법이다. 췌장효소제는만성췌장염에서증가된 CCK 를낮추어췌장분비를억제하는역할을한다. 식후지방과단백에의해근위부소장에서 cholecystokinin-releasing factor (CCK-RF) 가분비되어 CCK 가분비된다. 만성췌장염에서는 CCK-RF를파괴하는단백질분해효소가감소되어 CCK-RF 과다로지속적으로 CCK 분비를자극한다. CCK는췌장을지속적으로자극하여소췌관염증과복통을일으키는하나의원인으로알려져있다. 7 단백질분해효소를포함한췌장효소를투여하면십이지장에서 CCK-RF 대사가정상화되어복통이감소할것을기대하는것이다. 췌장효소는장용피복이되지않은정제 (tablet) 만이십이지장에서작용하여 CCK를낮추는데효과가있다. 위산분비억제제는위산에의한췌장효소파괴를막고, 산도를상승시켜췌장자극을감소시키는효과가있다. 그러나임상연구에서췌장효소제는진행된만성췌장염에서는효과가없고, 8 경증의분지췌관병변, 특발성만성췌장염에서만일부효과가입증되었다. 이것은진행된만성췌장염에서는자극에대한 CCK 의상승이뚜렷하지않기때문으로설명하기도한다. 9 그러나소화제는부작용이적고저렴하기때문에복통을호소하는초기만성췌장염의경우식사와함께고용량 (25,000 USP unit/tablet, 4 8 tablets) 의비장용제피형을약 8주간위산억제와함께투여한후효과를평가할것을권장하고있다. 5 Octerotide는 CCK와세크레틴을억제하여췌장 액의분비를억제하므로췌장자극을줄이기위해 100μg을 8시간간격으로피하주사하여부분적으로복통의완화를보였다고보고하였다. 10 그러나일부에서만효과적이고, 고가이며, 피하주사가불편하고, 약제의부작용으로담즙정체및랑게르한스섬에작용하여인슐린분비를억제하므로일반적인방법으로추천하지않고있다. 셋째, 항산화제혹은 allopurinol 등의약제를사용하여산화스트레스를줄이는방법이다. 만성췌장염환자들은급성췌장염과다르게 selenium, vitamin A, vitamin E, beta-carotene, xanthine 등의항산화제가부족하다. 11 항산화제의부족은영양소의섭취부족과, 비타민 A, E 등의지용성비타민의흡수장애등이원인일것으로추측하며, 12 당뇨가합병되었을때더욱악화한다고보고하였다. 13 산소기원성자유래디칼은염증반응에의해췌장조직에서발생하여통증을유발하는하나의원인으로알려져있다. 1 Allopurinol은 xanthine oxidase를방해하여산소기원성자유래디칼의발생을억제하는효과가있다. 항산화작용으로만성췌장염환자에서 allopurinol을투여하면통증완화효과가있을것으로기대했으나, 임상연구에서효과가없었다. 14 또다른연구로 20명의만성췌장염환자에게 20주간매일항산화제 (organic selenium 600μg, β-carotene 9,000 IU, vitamin C 0.54g, vitamin E 270 IU, methionine 2 g) 를투여한치료군은통증의발생이없었는데비해위약군은 6예에서통증이악화되었다. 그러나이연구는대상수가적고, 통증이악화된위약군이만성췌장염에의한통증인지명확하지않아서일반화하기에제한점이있었다. 15 최근에 Bhardwaj 등 16 이 71명의환자들에게항산화제를 6개월간투여하고 56명의위약군과비교했을때, 통증발생빈도와진통제의양이감소하였고, 32% 의환자에서통증이완전히소실된놀라운결과를보였다. 또한위약군에비해치료군이항산화력이높고산화스트레스가감소하여, 항산화제는산화스트레스를줄여서만성췌장염의통증조절에효과적이라고보고하였다. 그러나항산화제의용량, 적응증, 약제지속기간, 부작용등에
12 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 대한후속연구가나오기전까지항산화제는일반적인통증완화치료방법으로권장하고있지않다. 넷째, 금주, 금연, 저지방식이등의생활방식의변화이다. 금주는특히, 알코올성만성췌장염에서필수적이며금주로모든환자에서복통이호전되지는않지만만성췌장염이진행되는것을막기위해반드시필요하다. 4 흡연은다른독성물질과함께만성췌장염의경과를악화시키고췌장암의주요원인이되므로금연이필요하다. 17,18 또한식이요법으로저지방식이를소량으로자주하는것이영양은유지하면서췌장을자극하지않는방법으로추천하고있다. 그러나고지방식이가복통을악화시키는지에관해서는증거가충분하지않다. 만성췌장염에서발생하는복통에대한많은치료방법들이소개되고있지만, 만성췌장염의원인이나단계에따라서통증을일으키는병태생리가다르게작용하고, 통증은객관화하기어렵고, 통증 의발현양상이다양하므로표준치료지침을개발하기어렵다. 1998년미국소화기학회에서제시한만성췌장염에의한복통의치료지침 5 을근간으로임상에적용할수있는치료방법을제시해보면다음과같다 (Table 1, Fig. 1). 1) 복통의원인에대한진단이선행되어야한다. 복통의원인이될수있는가성낭종, 담관및십이지장협착등만성췌장염연관합병증과소화성궤양등을확인하여동반질환에대한내과적, 외과적, 내시경치료를한다. 2) 금주, 금연, 저지방식이등의생활방식의변화와비마약성진통제를투여하면서환자가복통에관한일지를쓰게하여통증의특성, 빈도, 세기, 생활에미치는영향등을평가한다. 3) 반응이없으면경한마약성진통제와항우울제등의보조제및췌장효소제를함께투여한다. 췌장효소제는비장용제피형을사용하며고용량를위산억제제와함께약 8주간투여한다. 4) 경한마약성진통제로조절이되지않으면 morphine, Table 1. Medical treatment of pain in chronic pancreatitis Agent Typical starting dosage Comments Propoxyphene (100 mg) with Acetaminophen (650 mg) Tramadol (50 mg) Antioxidants Tricyclic antidepressants Selective serotonin reuptake inhibitors Combined serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitors Pancreatic enzymes 1 2 po q 8 h 1 2 po q 8h Typical total daily dose might contain 500 1,000 mg vitamin C, 250 300 IU vitamin E, 500 800μg selenium, 2 g methionine and 9,000 10,000 IU β-carotene Amitryptyline: initiate at 25 mg po daily, increase 25 mg/week as tolerated Citalopram,fluoxetine, sertraline, paroxetine and others Duolexitine beginning at 20 40 mg daily, increase to 60 mg daily as tolerated Non-enteric-coated enzymes only (e.g. Viokase-16 or equivalent at 4 pills with each meal and at night) Maximum dose should not exceed 4 g of acetaminophen daily Do not exceed 400 mg daily Usual maximum of 100 150 mg daily. Variety of gastrointestinal, cardiac, neurological side effects at high dosage Initial dose and side effects vary with agent Side effects rare, may cause nausea, vomiting and constipation Co-treat with H2-receptor antagonist or proton pump inhibitorto prevent degradation of enzymes by gastric acid Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 706-19. 참고.
박선미 : 만성췌장염의내과적치료 13 Fig. 1. Guideline for treatment of pain in chronic pancreatitis. Table 2. Current therapeutic options based on mechanism in chronic pancreatitis Mechanism of pain Duodenal obstruction Bile duct obstruction Pseudocyst Pancreatic duct obstruction by stone or stricture Tissue hypertension and ischemia Intra-pancreatic nerve injury Visceral nerve sensitization Central nerve sensitization Elevations in CCK Current therapeutic options based on mechanism Surgical bypass or endoscopic stent Endoscopic stent or surgery Endoscopic, surgical or percutaneous drainage Endoscopic or surgical ductal decompression, lithotripsy Antioxidants, endoscopic and surgical ductal decompression Celiac plexus block or neurolysis, thoracoscopic splanchnicectomy Triclyclic antidepressants, selective serotonin re-uptake inhibitors, combined serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitors, α2δ inhibitors Non-enteric-coated pancreatic enzymes Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 706-19. 참고. methadone, oxycodone 등의강한마약성진통제를투여한다. 5) 지속적으로강한마약성진통제가필요한경우에는장기간의마약성진통제투여보다는내시경, 혹은수술치료를시행할것을고려한다. 만성췌장염의통증조절방법으로단계적인요법을일반적으로적용하고있지만, 모든환자들에게동일하게적용하기보다는복통을유발하는원인, 만성췌장염의상태등을고려해서적용하는 것이효과적이다 (Table 2). 2. 췌장의외분비기능감소의치료췌장은기능저장능이크기때문에외분비기능부전은 90% 이상이파괴된말기에나타난다. 지방의소화부전은단백질이나탄수화물보다훨씬심하고일찍발생한다. 지방의소화를위해서는리파제외에도 colipase나담즙산등의조효소가필요하
14 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 며, 소장점막세포에는중성지방을소화시킬수있는효소가없고, 중탄산염의감소로리파제가쉽게불활성화하기때문이다. 단백질은위에서분비되는단백분해효소와소장점막의펩티다제에의해서, 탄수화물은침샘의아밀라아제와소장점막효소에의해소화와흡수가어느정도까지는유지된다. 그외, 지용성비타민 (A, D, E, K) 과비타민 B12 의흡수장애가일어나지만부족으로인한임상증상은거의나타나지않는다. 다행하게도한국의만성췌장염환자는심한지방변을호소하는환자가매우드물다. 19 치료는지방변의정도에따라식이요법과지방분해효소를투여한다. 식이요법은지방섭취량을줄이고, 하루에 5 6회로나누어섭취하여 1회식사량을줄이는것을권장한다. 췌장효소제는체중감소와지방변을보이거나, 하루 15 g 이상의지방변이있는경우, 췌장외분비기능부전에의해발생하는설사나복부팽만이있는경우에투여한다. 정상췌장에서분비하는리파제의 5 10% 에해당하는 30,000 IU을식사와함께투여하면지방변과체중감소를줄일수있다. 그러나리파제는위를통과하면서쉽게불활성화하므로체중증가와변 의굳기를관찰하면서용량을조절한다. 20 치료의목표를지방흡수를정상수준으로회복하는것이아니라증상을완화하는데둔다. 췌장효소제로는오래전부터사용해온 pancreatin 과이후에개발된효소효능이높은 pancrelipase를사용하고있다. 최근에유전공학적으로합성한세균성리파제는낮은위산도나단백분해효소를견딜수있어십이지장으로많은양이도달할수있고, 담즙산에의해활성화되기때문에췌장의외분비기능부전치료제로아주효과적일것으로기대하고있다. 21 췌장의리파제가위산에의한불활성화를피하고음식과함께십이지장에도달하기위한다양한방법들을사용하고있다. 비장용제피형은위산에의해불활성화하기때문에많은양을위산억제제와동시에투여하여야한다. 리파제가파괴되지않고지방을흡수하는데작용하려면십이지장의산도가 4.0 이상에서 90분이상을유지해야하므로위산억제제가필요하다. 그러나이방법은복용하는약제수가많고위산억제제까지함께복용해야하므로환자의순응도가떨어진다는점이문제이다. 산도가 5.5 이상에서용해되어방출되도록만든장용제피형은효소의방출이제멋대로인 Table 3. 현재국내에시판중인췌장소화제 약제명제약회사제형성분 효소활성도 (USP unit) Lipase Protease Amylase Bearse 대웅제약 Enteric-coated T. Lipase 15 mg Pancreatin 78.6 mg 24,000 4,200 36,000 Beszyme 동아제약 Tablet Pancreatin 400 mg Bromelain 30 mg 10,000 33,000 31,000 Festal gold 한독아벤티스 Enteric-coated T. Pancreatin 150 mg Lipase 15 mg 19,600 12,000 15,000 Festal plus 한독아벤티스 Tablet Pancreatin 315 mg 9,660 25,000 31,000 Gesterin 삼진제약 Dragee Pancreatin 200 mg 6,133 23,000 20,000 Bromelain 7,500 U Norzyme 팜비오 Enteric-coated Pancreatin 457 mg 25,000 78,125 93,375 microsphere Pancron 영진약품 Enteric-coated T. Pancreatin 175 mg 5,366 22,000 31,000 대한췌담도연구회지 2007; 12: 9-19. 참고.
박선미 : 만성췌장염의내과적치료 15 경우가많아일관성있는효과를보이지않는다. 또한정제가상대적으로크기때문에위에서십이지장으로넘어가는시점이음식물과일치하지않을수있고, 용해가늦어소장말단부위에서효소가유리되기도한다. 따라서정제는외분비기능부전의치료에적합하지않다. 장용제피형마이크로스피어는고분자중합체피막으로코팅되어있어산도 4.5 이상에서효소가방출되는특성이있어위산분비억제제가필요없고크기가작아서음식물과함께쉽게십이지장으로넘어가기때문에제때에작용하는장점을지닌다. 또한투여해야하는정제수가적어서환자의순응도도좋기때문에췌장의외분비장애치료제로가장효과적이다. 21 현재국내에서시판되고있는췌장효소제를 Table 3 에요약하였다. 적절한식이요법과췌장효소제에도불구하고체중이증가하지않는환자에서는 MCT (mediumchain TG) 를이용한다. MCT는소장을통하여간문맥으로직접흡수가가능하고리파제, colipase, 담즙산을필요로하지않는다. MCT의단점은 LCT (long-chain TG) 에비하여맛이없고, 에너지밀도가낮으며때로근육경련, 오심, 설사와같은부작용을유발하기도한다. 혈중수치가낮은경우에는지용성비타민 A, D, E, K, B12를보충한다. 또한 MCT와가수분해된펩타이드를많이함유한 enteric formula를하루 3 4캔씩 10주간투여했을때 CCK 량을낮추어만성췌장염과연관된식후통증이완화되고영양부족을개선할수있었다고하였다. 22 그러나 enteric formula와영양사상담후마련된일반식사를비교연구한결과, 둘다우수한영양개선을보여서대부분의만성췌장염환자들은특별한영양제품의공급없이도영양문제에관한전문가상담으로호전될수있다고하였다. 23 3. 췌장의내분비기능감소의치료만성췌장염환자에서당뇨는 80% 에서초래된다. 계속해서음주하는경우, 심한췌장외분비기능저하가동반된경우, 당뇨가족력이있는경우와췌장수술을받은경우당뇨의위험성이높다. 24 췌 장의섬유화와위축이췌장말초혈액순환장애를초래하고 islet 세포의허혈로기능장애가발생한다. 인슐린을분비하는 β-세포의 80% 이상이파괴되어야당뇨가발생한다. 만성췌장염에서발생하는당뇨의특징은 α-세포감소로인한 glucagons 감소, 음주와외분비기능장애로인한영양부족등으로저혈당에빠지기쉽다는점이다. 25 특히, 환자의치료순응도가떨어지고음주를지속하거나자율신경장애가있는경우는저혈당에주의하여야한다. 치료는인슐린분비세포의이상이원인이기때문에, 인슐린치료가원칙이다. 췌장염이악화되면내당능이감소하므로인슐린요구량이많아질수있어, 췌장염악화의원인인금주가필요하다. 결론현재까지알려진만성췌장염에관한내과적치료의대부분이만족할만한효과를거두지못하고있다. 1998년미국소화기학회에서만성췌장염의통증에대한치료권고안 5 이나온이후 10년이경과한현재, 많은치료가경험과판단에근거한것이많고효과에대한일관된객관적자료가부족하다. 만성췌장염에대한치료가증거에근거한과학으로발전하기위해서는만성췌장염의병태생리에대한기초연구가선행되어야하며, 각치료법에대한전향적인무작위대조군임상시험이이루어져야한다. Warshaw 등 4 은만성췌장염의통증에대한치료효과를평가하기위한연구가갖추어야할조건을제시하였다. 통증에대해지속기간, 특징, 통증의세기에대한양적평가, 사용한진통제및마약중독여부, 통증의원인될수있는다른질환들의배제및환자의삶의질을기본조사항목으로제시하였다. 또한연구방법과결과보고에있어서도만성췌장염의원인및진단근거, 당뇨및지방변의여부, 이환율및사망률, 통증완화에대한객관적인근거등이제시되어야하며적어도 1년이상추적관찰된전향적이고이중맹검에의한무작위연구여야한다고강조하였다.
16 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 향후우리나라에서도만성췌장염의통증및외, 내분비기능부전에대한연구방법의기준이제시되어야하며, 치료효과를알아보기위한다기관연구가필요하다. 또한검증을거친도구를사용하여치료전후환자의삶의질을평가하여, 26,27 만성췌장염의치료가삶의질을향상시키는데효과적인지검증하는과정이필요하다. 참고문헌 1. Lieb JG 2nd, Forsmark CE: Review article: pain and chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 706-719. 2. Ammann RW: Diagnosis and management of chronic pancreatitis: current knowledge. Swiss Med Wkly 2006; 136: 166-174. 3. Khalid A, Whitcomb DC: Conservative treatment of chronic pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14; 943-949. 4. Warshaw AL, Banks PA, Fernandez-Del Castillo C: AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998; 115: 765-776. 5. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998; 115: 763-764. 6. 박승우 : 만성췌장염의영양및약물요법. 대한췌담도연구회지 2007; 12: 9-19. 7. Greenberger NJ: Enzymatic therapy in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 678-693. 8. Brown A, Hughes M, Tenner S, Banks PA: Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2032-2035. 9. al-eryani S, Duris I, Payer J, Huorka M, Kratochvílova H, Ondrejka P: Plasma cholecystokinin and somatostatin levels in chronic pancreatitis patients. Hepatogastroenterology 2000; 47: 869-874. 10. Malfertheiner P, Mayer D, Buchler M, Dominguez- Munoz JE, Schiefer B, Kitschuneit H: Treatment of pain in chronic pancreatitis by inhibition of pancreatic secretion with octreotide. Gut 1995; 36: 450-454. 11. Morris-Stiff GJ, Bowrey DJ, Oleesky D, Davies M, Clark GW, Puntis MC: The antioxidant profiles of patients with recurrent acute and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2135-2140. 12. Van Gossum A, Closset P, Noel E, Cremer M, Neve J: Deficiency in antioxidant factors in patients with alcohol-related chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1996; 4: 1225-1231. 13. Quilliot D, Walters E, Bonte JP, Fruchart JC, Duriez P, Ziegler O: Diabetes mellitus worsens antioxidant status in patients with chronic pancreatitis. Am J Clin Nutr 2005; 81: 1117-1125. 14. Banks PA, Hughes M, Ferrante M, Noordhoek EC, Ramagopal V, Slivka A: Does allopurinol reduce pain of chronic pancreatitis? Int J Pancreatol 1997; 22: 171-176. 15. Uden S, Bilton D, Nathan L, Hunt LP, Main C, Braganza JM: Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 357-371. 16. Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, Saraya A, Tandon RK, Acharya SK: A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2009; 136: 149-159. 17. Talamini G, Bassi C, Falconi M, Sartori N, Vaona B, Bovo P, Benini L, Cavallini G, Pederzoli P, Vantini I: Smoking cessation at the clinical onset of chronic pancreatitis and risk of pancreatic calcifications. Pancreas 2007; 35: 320-326. 18. Maisonneuve P, Lowenfels AB, Müllhaupt B, Cavallini G, Lankisch PG, Andersen JR, Dimagno EP, Andrén-Sandberg A, Domellöf L, Frulloni L, Ammann RW: Cigaretts smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005; 54: 510-514. 19.Lee DK: Natural course and medical treatment of chronic pancreatitis. Korean J Gastroenterol 2005; 46: 345-351. 20. Regan PT, Malagelada JR, DiMagno EP, Glanzman SL, Go VLW: Comparative effects of antacids, imetidine, and enteric coating on the therapeutic response to oral enzymes in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1977; 297: 854-858. 21. Ferrone M, Raimondo M, Scolapio JS: Pancreatic Enzyme Pharmacotherapy. Pharmacotherapy 2007; 27: 910-920. 22. Shea JC, Bishop MD, Parker EM, Gelrud A, Freedman SD: An enteral therapy containing medium-chain triglycerides and hydrolyzed peptides reduces postprandial pain associated with chronic pancreatitis. Pancreatology 2003; 3: 36-40. 23. Singh S, Midha S, Singh N, Joshi YK, Garg PK: Dietary counseling versus dietary supplements for mal-
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