Journal of Bacteriology and Virology 2014. Vol. 44, No. 4 p.352 358 http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2014.44.4.352 Letter to the Editor Role of Type I Interferon during Bacterial Infection Chan-Ki Min 1,2, Myung-Sik Choi 1, Ik-Sang Kim 1 and Nam-Hyuk Cho 1,2,3* 1 Department of Microbiology and Immunology, 2 Department of Biomedical Science, Seoul National University College of Medicine, 3 Institute of Endemic Disease, Seoul National University Medical Research Center and Bundang Hospital, Seoul, Korea Type 1 Interferons (T1 IFN) play a pivotal role in innate immune responses against viral infection. Recently, this anti-viral cytokines are shown to be induced during bacterial infections via activation of various pattern recognition receptors (PRRs) including Toll-like receptors, RIG-I-like receptors, or NOD-like receptors. Signaling mediators such as MyD88, TRIF, MAVS, STING, or RIP2 of the receptor signaling pathways are also involved in T1 IFN responses depending on the bacterial species and their ligands. However, role of T1 IFN in anti-bacterial immunity is still obscure and its effect on immunological pathogenesis during bacterial infection has been controversial. It has been reported that T1 IFN could provide protective effect on several bacterial infections but it also aggravates pathogenic situation during some intracellular pathogens or secondary bacterial infection after respiratory viral infection. Here, we summarize recent findings how T1 IFN is induced by various bacterial pathogens and discuss the potential effect of T1 IFN responses on immune responses against bacterial infection. Key Words: Type 1 interferon, Bacterial infection, Immunopathogenesis, Signal transduction 1형인터페론 (Type 1 interferon, T1 IFN) 은 1957 년 Alick Issac과 Jean Lindenmann 에의해서항바이러스작용이보고된이후로지난약 60여년간연구가활발히진행되어왔다 (1). 인터페론은결합하는수용체의유형에따라 1, 2, 3형의세가지종류로나눌수있으며, 1형인터페론으로는 IFN-α, -β, -ω, -κ, -ε이속하고, IFN-γ 와 IFN-λ 가각각 2형과 3형에속한다. 1형인터페론은항바이러스작용을유도하는선천면역반응매개인자로그기능이잘알려져있고, 2형인터페론은 T세포에의한적응면역반응을매개하는것이알려져있지만, 3형인터페론의기능에대해서는연구가시작되고있는상황이다 (1). 1형인터페론은다양한병원체특이분자인지수용체 들 (pattern recognition receptors, PRR) 에의해서리간드들이인지되어유도되는신호전달체계의활성화를통해최종적으로전사인자인 NF-κB 와 interferon regulatory factors (IRFs) 가활성화되면그발현이개시된다 (2). 생체내발현초기에는인산화된 IRF-3 전사인자가중요하게작용하여 IFN-α와 IFN-β의전사를유도하는데, 사람에서는 IFN-α2 가, 생쥐에서는 IFN-α4 가가장먼저생산분비되는것으로알려져있다 (3). 분비된 1형인터페론들은 1형인터페론수용체에의해결합하고, JAK-STAT 신호전달경로활성화를통해전사인자인 STAT1 과 STAT2 의인산화와이형이량체 (heterodimer) 형성을유도한다. STAT1/2 는이어서 IRF-9 과결합하여 IFN-stimulated response elements Received: November 10, 2014/ Revised: November 17, 2014/ Accepted: November 19, 2014 * Corresponding author: Nam-Hyuk Cho, Ph.D. Department of Microbiology and Immunology, Seoul National University College of Medicine, Seoul 110-799, Korea. Phone: +82-2-740-8392, Fax: +82-2-743-0881, e-mail: chonh@snu.ac.kr ** This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF-2013R1A2A2A01007299) and Seoul National University Bundang Hospital. CC This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/license/by-nc/3.0/). 352
T1 IFN Responses to Bacteria 353 Figure 1. Signaling pathways for T1 IFN induction during microbial infection. (ISREs)에 결합하여 여러 가지 IFN-stimulated genes (ISGs) 1형 인터페론이 세균감염에 의해 유도되는 기전과 그 발 의 발현을 유도한다 (4). 현이 세균감염에 미치는 영향과 작용기전은 아직 많은 1형 인터페론에 의해 발현이 유도되는 ISG들은 현재까 부분이 미궁으로 남아 있으며, 상반된 연구결과들이 계속 지 150여개 이상의 유전자들이 확인되고 있으며, 항바이 보고되고 있어 논란의 여지가 많은 상황이다. 본 논문에 러스 작용에 중요한 역할을 할 것으로 생각되어 있으나 서는 세균감염을 인자하여 1형 인터페론의 발현을 유도 (1), 아직 대부분의 유전자들이 어떤 작용을 하는 지 밝 하는데 관여하는 것이 밝혀진 숙주세포의 수용체들과 신 혀지지 않았다. 항바이러스 기능이 잘 알려진 ISG들에는 호전달체계를 소개하고, 세균감염에 의해 생성된 1형 인 ISG15로 알려진 Mx 단백, RNaseL, PKR 등이 있으며, 최 터페론들이 숙주세포 또는 개체수준에서 어떠한 영향을 근 밝혀진 ADAR1 deaminase, APOBEC, ISG20 exonuclease, 미치는지 정리해보고자 한다. Viperin, IFIT family, IFITM 등에 대한 기능연구가 활발히 진행되고 있다 (1). 이들 ISG들은 바이러스 유래 핵산분 해, 숙주의 단백합성억제, 바이러스핵산의 변환, 바이러스 세균감염에 의해 1형 인터페론 발현을 조절하는 신호전달체계 입자의 조립억제 등, 다양한 수준에서 작용하는 것으로 알려지고 있으나 (1, 5, 6), 개체 수준에서의 역할과 기능연 구가 더 필요한 상황이다. 세균 유래 리간드들을 인지하는 PRR들은 숙주세포의 종류에 따라 발현양에 차이가 있으며, 발현되는 세포 내 이처럼 1형 인터페론에 의한 항바이러스 작용연구들이 의 위치도 다른 것으로 알려져 있다. 포식세포나 수지상 활발히 진행된 것과 대조적으로, 세균감염에서 1형 인터 세포와 같은 선천면역세포들에서 주로 발현되는 PRR들 페론의 역할은 아직 밝혀진 바가 적다. 세균감염에 대한 에는 lectin 수용체들과 TLR들이 있는데, 이들은 모두 세 1형 인터페론 반응에 대한 보고는 1963년 새로운 인터페 포막에 발현하여 세포막 연관 수용체(membrane-associated 론 분석법을 소개하는 논문에서 바이러스감염에 대한 대 receptor)라고도 불리며, 세포막에서 리간드(ligand)를 인지 조군으로 사용된 Chlamydia psittaci를 사용하면서 알려졌 하여 신호전달체계를 활성화하고, 면역체계를 활성화 시 다 (7). 당시 세포 내 절대 기생세균인 Chlamydia psittaci 킨다(Fig. 1). TLR들은 총 14종류가 있다고 보고되어 있 의 복제가 인터페론 처치에 의해 억제되는 현상이 보고 으며, 이들 중에서 1형 인터페론 발현에 중요한 수용체들 되었으며, 이후 다양한 TLR 수용체들이 발견되면서 숙주 은 TLR3, 7, 그리고 9가 있는데, 이들은 엔도좀에서 세균 세포의 수용체들이 세균감염을 인지하고 1형 인터페론의 유래 핵산(nucleic acid)을 인지한다 (2, 9). 이 수용체들이 발현을 유도하는 현상이 속속 보고되기 시작하였다 (8). 리간드를 인지하기 위해서는 자가포식(autophagy) 작용
354 C-K Min, et al. 과리소좀의역할이중요한것으로알려져있으며 (9), 수용체에인지된리간드는 TRIF 혹은 MyD88 에의해서 TBK 신호전달체계를활성화시킨다. Chlamydia muridarum 은 TLR3가결손된 BMDM (bone marrow-derived macrophage) 에감염되면 1형인터페론의발현을유도하지못하는것이보고되었다 (10). 사람으로부터분리된 Plasmacytoid dendritic cell (pdc) 에 TLR9의억제제인 Oligodeoxynucleotide (ODN) 혹은리소좀의산성화억제제인 chloroquine 을처리할경우, 열로불활화된대장균에의한 1형인터페론발현이억제되는것이보고되었으며 (11), TLR9 과신호전달매개단백인 MyD88이결손된 BMDC (bone marrow-derived dendritic cell) 에서는 Staphylococcus aureus 감염에의한 1형인터페론생성이유도되지않았다 (12). MyD88이결손된 BMDC에서는 Salmonella Typhimurium, Group A Streptococcus, Lactobacillus acidophilus, 그리고 Listeria monocytogenes 감염에의한 1형인터페론발현유도가일어나지않는것이확인되었으며 (13, 14), 이를통해 MyD88 을신호전달매개단백으로사용하는다양한 TLR 수용체들이이세균들을인지하고 1형인터페론을발현하는데관여함을알수있다. 선천면역세포에주로발현되어있는 TRL들과달리숙주세포질내에위치하는세균유래리간드인지수용체들이속속밝혀지고있는데, RIG-I, MDA5 등이대표적인예이다. RIG-I와 MDA5는 RNA을인지하는수용체로알려져있으며, RNA를인지후에는미토콘드리아에위치한 MAVS 와결합하여 NF-κB 와 IRFs 를활성화하는신호전달체계를유도한다 (2). RIG-I는 RNA뿐만아니라 DNA도인지하는것이보고됐는데, 외부에서유래된 DNA를원형으로숙주세포의 RNA polymerase III가 RNA를합성하면, 전사된 RNA를 RIG-I 인지하여 1형인터페론의합성을유도한다 (15). STING 은외부유래 DNA 인지를통해 1형인터페론의발현을유도하는신호전달과정을매개하는필수신호단백으로보고되었다 (16). 최근연구에따르면, cgas (cyclic guanosine monophosphate synthase) 가 DNA를인지하고 cyclic-di-amp, GMP 혹은 AMP-GMP 를생성하며, 생성된 cyclic-di-gmp 는 STING 에의해인지된다 (17). Legionella pneumophila 감염에의한 1형인터페론발현유도가 MAVS 또는 RIG-I 가결손된 BMDM에서현저히줄어드는현상이보고되었으며 (18), Streptococcus pyogenes 의 RNA와 DNA를포함하는핵산이 RIG-I, MAVS, 그리고 STING 매개신호를통해서각각 1형인터페론의 발현을유도하는데필요하다는사실이증명되었다 (19). 하지만, 세균에서유래된 RNA를 RIG-I 가인지하는지에관하여서는아직논란의여지가많다. 구조분석을통해 RIG-I는 5'-triphosphosphate 로수식된 blunted-end dsrna 를인지한다고알려졌는데, 일반적으로 5'-monophosphate 로구성된세균의 mrna나 pseudo-uracilation 로수식된세균의 trna는 RIG-I 에의해인지될가능성이낮다 (20). 세균의 RNA가 RIG-I 신호전달계를이용하여 1형인터페론생성을유도하는사실은보고된바있지만 (20), RIG-I 에의해인지되는세균 RNA의특정구조에대해서는더많은연구가필요하다. 한편, Group B Streptococcus 는 DAI (DNA-dependent activator of IFN regulatory factors) 를통해 1형인터페론의발현을유도하는것이증명되었으나, MAVS 신호단백의역할은중요하지않은것이확인된바있다 (21). L. monocytogenes 에서분비되는 cyclic-di-amp-gmp 는 STING 매개신호전달체계를활성화하여 1형인터페론의발현을유도한다 (22). Legionella pneumophila 는 STING 과 DAI가 1형인터페론합성에중요하다는것이증명된바있으며 (23), Mycobacteria tuberculosis와 Streptococcus pneumoniae 또한 STING 매개신호전달체계의활성화를통해 1형인터페론을유도한다고보고되었다 (24, 25). 이밖에도세포내수용체인 NOD1 과 2는 L. monocytogenes, M. tuberculosis 에의한 1형인터페론생산과정에중요한역할을한다 (26, 27). 세균감염에의의한 1형인터페론의발현유도기전을보았을때, 세균유래의다양한리간드들은다양한 PRR에결합하여한가지이상의신호전달경로를활성화시킴으로서숙주세포에서 1형인터페론의발현을유도하는것으로보여진다. 세균감염에서 1형인터페론의영향실험실세포감염실험혹은사람을포함한포유동물의바이러스감염에서 1형인터페론이항바이러스효과를나타낸다는사실은수많은연구와동물시험및임상시험을통해입증된바있으며, interferon α/β receptor (IFNAR, type 1 interferon receptor), STAT1, 혹은 IRF3가각각유전적으로결핍된생쥐는바이러스감염에대해감수성이증가된다는사실이잘알려져있다. 세균감염의경우, 초기연구들에서는바이러스감염에서처럼인공적으로첨가된 1형인터페론에의해증식이억제된다는사실이보고되
T1 IFN Responses to Bacteria 355 Table 1. Effect of T1 IFN on bacterial infection. Species Receptor Effect References Gram-negative Chlamydia trachomatis Protective (7) Gram-negative Legionella pneumophila STING, RIG, MAVS Protective (18), (23) Gram-negative Salmonella Typhimurium TLR Protective, pathogenic (13), (28) Gram-positive Group B Streptococcus DAI Protective (21) Gram-positive Group A Streptococcus MyD88 Protective (13) Gram-positive Lactobacillus acidophilus MyD88 (13) Gram-positive Listeria monocytogenes STING, MyD88, NOD Protective, pathogenic (14), (22), (26), (29), (30) Gram-positive Staphylococcus aureus TLR9 Pathogenic (12) Gram-positive Streptococcus pneumoniae STING Protective, pathogenic (21), (25) Gram-positive Streptococcus pyogenes MAVS Protective (19) Mycobacteria Mycobacteria tuberculosis NOD2, STING Protective, pathogenic (24), (26), (33) 기도하였다. 세포내절대세균인 Chlamydia trachomatis 는 1형인터페론이처리된숙주세포에서증식이억제되고 (7), Salmonella Typhimurium 은숙주세포내침입이감소된다는연구결과가발표되었다 (28). 또한, 생쥐에 1형인터페론혹은 1형인터페론유도체를정맥주사한후 L. monocytogenes 를감염시키면생존율이증가하는현상이보고됨으로써 1형인터페론은세균감염시보호면역을제공하는것으로간주되었다 (29). Streptococcus pyogenes 와 Streptococcus pneumoniae 를 IFNAR가결핍된생쥐에감염시켰을때, 세균감염에대한감수성이증가되고폐에서의염증이감소된다는사실이보고되었다 (19, 21). 하지만최근에와서이전결과들과는상반되는실험동물결과들이보고되고있는데, IFNAR이결핍된생쥐에 L. monocytegenes 나 S. Typhimurium 을감염시켰을때, 야생형생쥐에서보다생존율이높게나타나는현상이보고되기도하였다 (30, 31). 이외에도다양한종류의세균감염에서 1형인터페론의효과가숙주의저항성을약화시킨다는보고들이발표되어왔으며 (Table 1), 이를종합적으로정리해보면, 세포외기생세균들의감염시에는 1 형인터페론이보호면역반응으로작용하여저항성을증가시키지만, 세포내로침입하여증식할수있는세균들의감염시에는 1형인터페론이오히려숙주의감수성을증가시켜감염에의한생존율을감소시키는경향을나타내는것이보고되고있다. 1형인터페론이세균감염후숙주의감수성에미치는영향을연구하기위하여 IFNAR 이결핍된유전자조작생쥐에서의감염실험모델이널리사용되고있으며, 이를통해관련된면역학적기전들이활발하게진행되고있다. 또한 1형인터페론을직접투여하거나, 그발현을유도하는화합물, 1형인터페론을중화시키는항체를투여하여감염후나타나는효과들을검증하는연구방법들이사용되기도한다. 예를들면, L. monocytogenes 감염모델연구에서는세균감염전에 1형인터페론을유도하는 polyi:c 를생쥐에주입하면대조군에비하여생쥐의생존률이감소된다는사실이확인되었다 (32). 이러한현상이일어나는이유는 L. monocytogenes 에서분비된 LLO (listeriolysin O) 에의한 1형인터페론생성이림프구의세포사멸을유도하며, 이를통해 1형인터페론이생쥐의감수성을증가시킨다고추정하고있다 (30). 하지만이러한연구들에서는 1형인터페론의영향이직접적인것인지, 혹은간접적인역할을통해일어나는것이지명확히확인할수없기때문에, 보다자세한기전연구가필요한상황이다. 최근의또다른연구에의하면, S. Typhimurium 이감염된생쥐의비장에서관찰되는큰포식세포 (macrophage) 의수가야생형생쥐에서보다 IFNAR가결여된생쥐에서더많이관찰되는데, 이는야생형생쥐에서의세균감염시, 큰포식세포의괴사 (necrosis) 가더활발하게일어나기때문인것이확인되었다 (31). 큰포식세포의괴사를유도하는과정에는 IFNAR 신호에의한 RIP1과 RIP3 인산효소의활성을증가시키고, 활성화된 RIP1과 RIP3가세포괴사를유도한다. IFNAR-
356 C-K Min, et al. RIP 신호활성화에의해매개되는큰포식세포들의괴사는 RIP3가결여된 BMDM에서야생형세포들보다괴사가덜일어나는현상을통해증명되었다 (31). M. leprae 감염모델에서도 1형인터페론에의한세균의감수성증가를설명할수있는면역학적기전이제시된바있다 (33). 자연치유가되지않는 progressive lepromatous legion (disseminated lepromatous 형 ) 에서는 1형인터페론과 IL-10 발현이유도되며, 자연치유되는 tuberculoid legion 에서는 IFN-γ 와비타민 D 의존성항미생물유전자들의발현이증가한다. 실험실감염실험에서 IFN-γ는단핵구에서 M. leprae의증식을억제하지만 1형인터페론을처리하면 IFN-γ 에의한세균증식억제현상이저해되는것을확인하였다. 따라서 1형인터페론과 2형인터페론 (IFN-γ) 은각각숙주세포내감염세균에의한병인작용또는보호면역기능을담당하는데다르게작용할수있음을제시하고있다 (33). 1형인터페론에의한세균감염에서의병인작용은 Influenza virus 감염에의한 2차세균성폐렴발생과정에서도보고가되었다 (34). 실험동물감염모델에서야생형과 IFNAR 결핍생쥐에 Influenza 와 S. pneumoniae 를감염시켰을때, IFNAR 결핍생쥐에서는세균에대한저항성이증가하는현상이관찰되었는데, 이는중성구를감염부위로호출하는케모카인들인 KC와 MIP2의발현이 1형인터페론에의해억제되기때문인것으로확인되었다 (34). 실제로이들케모카인을폐에처리하면폐렴구균의 2차감염이더효과적으로제어된다 (34). 이와유사하게 1형인터페론이포식세포를호출하는 CCL2 케모카인의발현을저해하여폐렴을악화시키는데관여한다는사실도보고된바있다 (35). 따라서 1형인터페론은염증성싸이토카인과케모카인들의발현조절에관여하여세균감염에대한감수성에영향을미치고있음을알수있다. CONCLUSION 항바이러스효과가입증된 1형인터페론은바이러스감염뿐만아니라다양한세균감염과정에서도발현이유도된다. 세균이보유하고있는다양한 pathogen-associated molecular pattern (PAMP) 이다양한숙주세포의 PRR을자극함으로써 1형인터페론의발현이유도되는것으로속속밝혀지고있지만, 여기에관여하는구체적인세균유래리간드들의구조나관련신호전달체계에관한연구는 초기단계에머물고있다. 또한세균감염에서 1형인터페론이면역체계에미치는영향과이에의한부작용도아직정확히규명되지않고있으며, 현재논란의중심에서있다. 1형인터페론이현재일부만성바이러스감염치료제로사용되고있는상황에서, 세균감염에좋지않은부작용을일으킬가능성이동물실험연구를통해보고되고있으므로이에대한보다자세한기전연구와이해가시급한상황으로판단된다. 왜냐하면, 항바이러스제재로써 1형인터페론이오용혹은남용될경우에는바이러스에의한만성감염을악화시킬수있는가능성이있을뿐만아니라, 세균에의한 2차감염에대한감수성을증가시킬수있는가능성이적지않기때문이다. 뿐만아니라, 학문적측면에서도세균을이용한감염모델에서 1형인터페론이생체기능과면역체계에미치는영향은이전의바이러스급성감염모델에서풀지못했던 1형인터페론의기능을보다상세히이해하는데보다다양한관점과연구도구를제시하는데기여할수있을것으로생각된다. REFERENCES 1) Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat Rev Immunol 2008;8:559-68. 2) Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006;124:783-801. 3) Kawai T, Akira S. Innate immune recognition of viral infection. Nat Immunol 2006;7:131-7. 4) Platanias LC. Mechanisms of type-i- and type-ii-interferonmediated signalling. Nat Rev Immunol 2005;5:375-86. 5) Brass AL, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, et al. The IFITM proteins mediate cellular resistance to influenza A H1N1 virus, West Nile virus, and dengue virus. Cell 2009;139:1243-54. 6) Diamond MS, Farzan M. The broad-spectrum antiviral functions of IFIT and IFITM proteins. Nat Rev Immunol 2013;13:46-57. 7) de la Maza LM, Peterson EM, Goebel JM, Fennie CW, Czarniecki CW. Interferon-induced inhibition of Chlamydia trachomatis: dissociation from antiviral and antiproliferative effects. Infect Immun 1985;47:719-22. 8) Monroe KM, McWhirter SM, Vance RE. Induction of type I interferons by bacteria. Cell Microbiol 2010;12:881-90. 9) Lee HK, Lund JM, Ramanathan B, Mizushima N, Iwasaki A.
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