Clinical Review Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2017;60(2):49-54 / pissn / eissn

Clinical Review Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2017;60(2):49-54 / pissn 2092-5859 / eissn 2092-6529 https://doi.org/10.3342/kjorl-hns.2016.17230 Oral Microbiome and Its Association with Oral Diseases Minsu Kwon Department of Otorhinolaryngology, Eulji Medical Center, Eulji University School of Medicine, Seoul, Korea 구강미생물군유전체와구강질환 권민수 을지대학교의과대학을지병원이비인후과학교실 Received September 20, 2016 Revised October 14, 2016 Accepted October 18, 2016 Address for correspondence Minsu Kwon, MD, PhD Department of Otorhinolaryngology, Eulji Medical Center, Eulji University School of Medicine, 68 Hangeulbiseok-ro, Nowon-gu, Seoul 01830, Korea Tel +82-2-970-8276 Fax +82-2-970-8275 E-mail minsu014@gmail.com Microbiome means a holistic genomic information of microorganism which usually having symbiotic relationships confer benefits to human body. Breaches in the homeostasis between host and microorganism or alterations of the microbiome are well-known risk factors promoting human diseases. Oral cavity has hundreds of microbes and demonstrates chronic inflammatory conditions by interrelations among microorganisms, foreign bodies, alcohol, and smoking. Oral microbiome also demonstrates a growing evidence of its implication in the etiology of oral diseases including cancer and other systemic diseases. In this review paper, I would introduce to the associated human diseases with oral microbiome and the mechanism how changes in the oral microbiome with its microenvironment leads to the host diseases. And I would also suggest a new research field in otorhinolaryngology connected to oral microbiome. Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2017;60(2):49-54 Key WordsZZCancer ㆍ Head and neck ㆍ Microbiome ㆍ Oral cavity ㆍ Oral mucositis. 서론 세균 바이러스 효모 및 진균 등 인체에 존재하는 다양한 미생물은 인간과 체내 항상성 을 유지하며 공생관계에 있다 이러한 미생물의 수는 인간 세포의 배 이상이며 그들이 보유하는 유전자 정보는 인간 유전체 수의 수백 배에 해당된다 은 으로도 불리며 인체에 공존하는 미생물의 총체적 유전정보를 의미한다 미생물이 인간 질환에 미치는 영향력이 매우 크다는 사실이 알려지면서 에 대한 연구가 이슈화되었고 년에는 미국 주도하에 가 조직되어 이에 대한 세계적 관심과 각국의 경쟁적 연구가 현재 진행 중이다 또한 년 월 미국 행정부에서 오바마 대통령의 임기 마지막 과학 프로젝트로 를 발표하기도 하였다 인체 미생물은 피부 구강 위장관 호흡기 생식기 등 여러 부위에 존재하는데 이 중 가장 다수의 다양한 종류의 미생물이 존재하는 기관이 위장관이다 따라서 장내 미생물에 대한 연구가 현재까지 가장 활발히 진행되어 있으며 장내 미생물이 염증성 장관 질환 과 위장관 암 외에도 타 장기 종양 심장질환 및 각종 대사질환과 면역질환 등에도 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 최근에는 소화와 호흡의 기시부인 구강 내 미생물의 변화가 다양한 질병과 연관됨이 밝혀지면서 점차 구강 내 에 대한 관심이 높아지고 있다 또한 구강은 다른 집락지에 비해 미생물 검체 취득이 용이하고 미생물 미생물 미생물 인체 간 상호작용 기전 연구에 필요한 고도로 구조적이고 탄력적인 을 형성하고 있다는 측면에서 구강 내 에 대한 연구 필요성이 강조되고 있다 본 종설에서는 병적인 구강 미생물의 종류를 밝혀내는 분자생물학적 방법과 현재까지 알려진 구강 내 미생물이 질병을 일으키는 기전에 대해 기술하였다 그리고 특히 구강 내 질환에 초점을 두고 이비인후과 질환과 구강 내 미생물과의 상 Copyright 2017 Korean Society of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 49

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2017;60(2):49-54 관성에 대해 살펴보았으며 향후 구강 내 미생물에 관련된 연구 방향을 이비인후과의의 관점에서 제시하고자 한다 Oral Microbiome 의검출방법 과거에는 검출에 배양 기법 을 이용하였는데 이는 배양이 어려운 다양한 균주를 간과할 가능성이 높아 민감도가 매우 낮은 방법이다 년대에 들어서는 단일염기다형성분석 과 같은 고출력 의 차세대 염기서열분석법 이 도입됨으로써 염기서열분석 비용이 급감하여 연구에도 활발히 적용되고 있다 원핵생물 의 중 하부단위인 에 대한 은 현재 - 분석에 보편적으로 사용되는 방법으로 전통적 염기서열분석법에 비해 비용 대비 효율적이고 상세한 분석을 가능하게 한다 또 다른 널리 사용되는 분석법으로는 가 있는데 이는 개의 잘 알려진 구강 미생물에 대해 이미 구축된 를 바탕으로 분석하는 방법으로 신속하고 간편하다는 장점이 있으나 제한된 종류만 가능하다는 한계가 있다 - 과 을 비교하였을 때 문 과 속 - 단계까지는 결과가 일치하였으나 이 보다 광범위한 분류군 파악과 높은 민감도를 보이고 기존의 알려지지 않은 균주 확인을 할 수 있는 장점을 보였다 은 비용 대비 효율성이 점차 향상되고 있고 위의 두 방법과는 달리 미생물의 전체 을 분석할 수 있으며 세균 표현형과 기능적 측면의 상관성을 파악할 수 있는 장점이 있어서 점차 주목 받고 있다 상기 세 가지 방법들의 특성에 대해서는 에 정리하였다 Oral Microbiome 이질병을일으키는기전 구강을 포함한 인체 점막은 감염 외상 음식물 및 생식세포 돌연변이 등으로 인한 손상 위험이 상 재하는데 점막 방어벽이 손상되면 대부분 즉각적으로 회복 되고 조직 항상성이 유지된다 그러나 인체 미생물 간 복원 력에 장애가 생기면 영구적인 점막 방어벽의 손상을 유발하 며 이로 인해 각종 질환이 발생하게 된다 은 손 상된 인체 점막에서 세포의 증식과 사멸을 변화시키거나 면 역체계를 방해하며 세포 대사에 영향을 미쳐서 암을 포함한 각종 질병을 일으키는 것으로 알려져 있다 구강암을 포함한 소화기계 암 발생의 주요 원인으로 음주 와 흡연을 들 수 있는데 구강 미생물은 상기 두 가지 암 발생 요인의 효과를 증강시키는 것으로 알려져 있다 알코올 에 탄올 자체는 강력한 발암 물질은 아니지만 구강 미생물이 에탄올 대사물인 생체 내외 실험에서 유전체 독성과 발암 물 질로 입증된 아세트알데하이드 의 생성을 촉진 시키는 것으로 밝혀졌다 그리고 담배에는 여러 종류의 발 암 물질이 있는데 구강 미생물은 특히 강력한 발암 물질인 니트로사민 생성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다 또한 흡연이 음주로 인한 아세트알데하이드 생성을 촉진시키는데 이 과정에서도 구강 미생물이 관여한다고 밝 혀졌다 즉 구강 내 미생물은 담배와 알코올 대사에 관여하 여 발암성 대사산물 발생을 증가시켜 구강 및 소화기계 암 발 생을 유발한다 일부 구강 미생물은 자체 독소와 인체 면역반응을 통해 만 성적 염증을 유발하며 이 또한 각종 질환 발생의 기전이 된다 형질인식 수용체인 는 인체의 선천 성 면역 세포들에 존재하며 미생물의 와 결합하여 κ 경로를 활 성화시킴으로써 일련의 염증반응과 세포자멸사 를 Table 1. Pros and cons of assays for identification of human oral microbiome 50 16S rrna pyrosequencing HOMIM Metagenomics Partial 16S rrna gene sequencing Microarray-based 16S rrna hybridization Entire microbiome gene sequencing Broad detection range of taxa Detection of unclassified microbes Quantification based on sequence reads Focused detection of common known species Custom array-based approach, covered by reference sequences Quantification based on relative intensity score Broad detection range of taxa Relatively high assay cost Relatively low assay cost Highest assay cost Possible to infer functional and phenotypic relationships for gene families Quantification based on sequence reads Relatively more labor intensive Relatively less labor intensive Most labor/data intensive HOMIM: human oral microbe identification microarray, rrna: ribosomal RNA

Oral Microbiome and Oral Diseases Kwon M Dietary factors Infection Trauma Persistent barrier breach Germline mutations Disease development including carcinogenesis Host tissue Altered balance of host cell proliferation and death Altered immune system function Altered host and microbial metabolism Impaired host and microbial resiliency Failure to re-attain healthy host and microbial homeostasis Microbiome Fig. 1. The path from health to disease at mucosal sites and the microbiome s contribution. Human mucosa are subject to constant environmental insults and injuries including infections, trauma, dietary factors, and germline mutations and these can contribute to breach of the mucosal barriers. Impaired host or microbial resiliency contributes to persistent barrier breach and a failure to restore homeostasis. In these settings, the microbiome may influence disease development including carcinogenesis by 1) altering host cell proliferation and death, 2) perturbing immune system function, and 3) influencing metabolism within a host. Microorganisms PAMPs HMGB1 DAMPs TLR TLR NF-κB induced transcription Nucleus TNF-α IL-1β IL-6 Up-regulation of cytokines Necrotic/apoptotic cells Fig. 2. Molecular pathways involved in microbiome-host interactions and the development of human diseases. The detection of microbial components (PAMPs) and endogenous damage-associated molecular patterns (DAMPs) and high-mobility group box-1 (HMGB1) by toll-like receptors (TLRs) triggers a cascade of cellular signals, resulting in activation of NF-κB that contribute to amplify proinflammatory cytokines and apoptosis via upregulation of the innate immune response of the host cells. IL: interleukin, NF-κB: nuclear factor-κb, PAMP: pathogen-associated molecular pattern, TNF: tumor necrosis factor. 유발한다 이러한 미생물 인체 간 항상성 파괴로 인해 발생하는 만성적 염증반응은 세포 증식과 사멸의 균형을 변화시키고 면역체계 이상을 초래하여 구강암과 구내염 등 각종 질병을 일으킨다 Oral Microbiome 과질환 병적인 구강 을 살피기 전에 먼저 정상적인 구강 내 미생물 구성을 알아보는 게 필요할 것이다 여러 선행연구들에서 건강한 사람에서의 구강 을 분석하였고 Firmicutes Bacteroidetes Proteobacteria Fusobacteria Actinobacteria 등이 정상적으로 흔히 존재하는 문으로 확인되었으며 가장 흔한 속으로는 순서대로 Streptococcus Prevotella Veillonella Neisseria Haemophilus 등이었다 물론 개인별 다양성과 검체 채취 부위에 따라 구성의 차이가 있을 수 있지만 개인별 인종별 국가별 차가 전반적으로 그리 크지 않은 것으로 확인되었다 구강 내 정상 은 앞서 언급한 와 관련 웹사이트에서 확인할 수 있다 www.kjorl.org 51

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2017;60(2):49-54 구강암불량한 구강위생과 치주질환이 구강암 발생의 위험요인임은 잘 알려진 사실이다 그리고 그에 따른 구강 의 변화가 구강암 발생과 연관됨을 입증할 만한 연구도 증가하고 있으나 현재까지는 어떤 특정 종류의 미생물이 직접적인 구강암 발생의 요인이라고는 단정짓기 어려운 상태이다 과거 배양 기반 연구와 최근의 을 이용한 것에서의 상이한 결과가 원인 중 하나로 지적된다 즉 배양 기법을 이용한 연구들에선 Exiguobacterium oxidotolerans Prevotella melaninogenica Staphylococcus aureus Veillonella parvula Micrococcus species 등이 종양 부위에서 많이 확인되며 상대적으로 혐기성 균주가 차지하는 비율이 높다고 보고하였다 반면 을 이용한 최근 연구들에서는 Fir- micutes Bacteroidetes Actinobacteria Fusobacteria 등의 문이 종양 조직에서 많이 확인되었고 Streptococcus salivarius Streptococcus gordonii Gemella haemolysans Gemella morbillorum Johnsonella ignava Streptococcus parasanguinis Prevotella species 등이 종양 조직에 선택적으로 관찰되는 이라고 보고하였다 일부 특정 - 과 암 발생의 인과관계를 입증하기 위한 연구도 많이 진행되었는데 Streptococcus anginosus와 Helicobacter pylori가 한때 식도암을 포함한 두경부암에서 원인 미생물로 추정이 되었으나 후속 연구들에서는 일치하지 않는 결과가 나오고 연구 방법론적 문제가 지적되어 그 근거가 약해졌다 한편으로는 치주염의 주 원인균인 Porphyromonas gingivalis가 구강암 발생과 높은 연관성을 보인다는 연구가 최근 다수 보고되고 있어서 향후 후속 연구들을 주목해 볼 필요가 있을 것이다 구내염구내염은 이비인후과의사가 흔히 접하는 질환으로 특히 항암방사선 치료를 받는 암 환자에서 발생하는 것은 심한 통증과 식이 장애 및 삶의 질 저하를 유발하여 환자 생존에도 영향을 미칠 수 있는 심각한 문제가 되기도 한다 구강 - 의 변화가 구내염의 주요 원인임은 잘 알려져 있고 앞서 언급한 바와 같이 숙주세포의 와 미생물의 를 통한 선천성 면역반응의 활성화가 구내염을 유발하는 주 기전이다 구강 의 변화와 구내염의 상관성에 대해 항암치료나 이식 후 면역억제 치료를 받는 환자에서 주로 연구가 이뤄졌는데 세균 중에는 Gemella haemolysans와 Streptococcus mitis 진균 중에는 Porphyromonas gingivalis Parvimonas micra Treponema denticola Fusobacterium nucleatum Candida glabrata 등이 구내염 환자에서 많이 발견 되었다 방사선 치료를 받는 두경부암 환자의 구내염에 대한 연구에서는 개의 문 Actinobacteria Bacteroidetes Fir- micutes Proteobacteria 과 개의 속 Streptococcus Acti- nomyces Veillonella Capnocytophaga Derxia Neisseria Rothia Prevotella Granulicatella Luteococcus Gemella 이 방사선 치료 후 구내염 환자에서 현저히 증가한다고 보고하였다 하지만 안타깝게도 구내염과 구강 에 관한 여러 연구에도 불구하고 아직까지도 정확한 병태생리는 알 수 없는 상태인데 예방적 항생제 사용 등의 구강 의 조절을 위한 중재적 치료가 구내염을 예방하는 효과를 전혀 보이지 않은 것이 결정적인 이유일 것이다 기타질환치주염 등의 구강 질환이 위암이나 췌장암과 같이 인접하지 않은 장기의 암 발생은 물론 심혈관계 질환이나 당뇨와도 연관되어 있고 구강 질환의 치료 시 상기 질환들의 개선을 보인다는 연구 결과들은 구강 이 인체의 전신적 질환 발생에 중요한 원인이 될 수 있음을 시사한다 하지만 현재까지의 연구는 구강 의 변화가 각종 질환에서 관찰되는 현상학적인 결과에 국한되어 있고 인과관계를 구체적으로 입증하기에는 한계가 있다 즉 각종 질환의 발생으로 인해 구강 의 변화가 단순히 관찰될 가능성에 대한 배제와 특정 에 대한 중재가 질병 발생을 예방할 수 있음이 입증되어야만 구강 에 대한 연구가 환자 치료에 있어서 혁신적이고 실질적인 도움을 줄 수 있을 것이다 구강 Microbiome 연구의미래 구강 과 이비인후과 질환의 상관관계에 대한 연구 가능성은 무궁무진할 것이다 단적인 예가 타액선 질환일 것인데 아직까지 타액선에 발생하는 암의 특징적인 위험인자는 거의 알려져 있지 않으며 타액 내 이 이에 대한 실마리를 제공해 줄 수 있을 것으로 생각된다 그리고 또 다른 난치 질환인 구강 건조증 과 구강 작열감 증후군 등과도 구강 이 연관되어 있을 것으로 예상된다 최근에는 구강 내 Fuso- bacterium 상태가 췌장암의 예후인자로서의 가능성이 보고되었는데 구강 이 두경부암에서도 치료 반응성과 부작용에 대한 예측 지표로 이용될 수 있을 것이다 마지막으로 최근 뜨거운 감자가 되고 있는 면역치료 - 에서도 인체 내 이 치료 반응에 결정적인 영향을 미칠 가능성이 제기되면서 향후 이에 대한 주지 52

Oral Microbiome and Oral Diseases Kwon M 와 구강 을 이용한 두경부암에서의 연구 가능성 에 대해서도 관심을 가질 필요가 있을 것이다 REFERENCES 1) Gill SR, Pop M, Deboy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ, Samuel BS, et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 2006;312(5778):1355-9. 2) NIH HMP Working Group, Peterson J, Garges S, Giovanni M, McInnes P, Wang L, et al. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res 2009;19:2317-23. 3) Bouchie A. White House unveils National Microbiome Initiative. Nat Biotechnol 2016;34(6):580. 4) Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, Goodman AL, Gordon JI. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011; 474(7351):327-36. 5) Ahn J, Chen CY, Hayes RB. Oral microbiome and oral and gastrointestinal cancer risk. Cancer Causes Control 2012;23(3):399-404. 6) Wade WG. The oral microbiome in health and disease. Pharmacol Res 2013;69(1):137-43. 7) Shoemark DK, Allen SJ. 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Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2017;60(2):49-54 정답및해설 답 3 해설외이도의 high-grade carcinoma의경우 osseous EAC의 involving 또는 abutting 소견이관찰되면 lateral temporal bone resection을우선고려하며, cartilaginous 또는 soft tissue invasion이있는경우 postoperative radiotherapy를시행한다. 참고문헌 : 1) 대한이비인후과학편. 이비인후과학-두경부외과학. 서울 : 일조각 ;2009. p.562-3. 2) Fint, et al. Cummings Otolaryngology Head and Neck Surgery. 6th ed. Elsevier;2015. p.2734-7. 답 1 해설 외이도다형선종의조직학적소견은 H-E stain 에서상피및근상피세포의관상구조가보이고, 간질의점액변성및연골화생이관찰된다. 참고문헌 : 이비인후과학 - 두경부외과학. 대한이비인후과학편. 서울 : 일조각 ;2009. p.563-6. 54