대한내분비학회지 : 제 23권제 4 호 2008 증 례 10.3803/jkes.2008.23.4.260 뇌하수체기능저하증과중추성요붕증을동반한원발성중추신경계림프종 1 예 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실, 혈액종양내과학교실 1, 신경외과학교실 2, 병리학교실 3, 영상의학교실 4 안미선 김순선 김태호 한승진 김대중 김효철 1 김세혁 2 한재호 3 김호성 4 정윤석 A Case of Panhypopituitarism and Central Diabetes Insipidus Caused by Primary Central Nervous System Lymphoma Mi Sun Ahn, Soon Sun Kim, Tae Ho Kim, Seung Jin Han, Dae Jung Kim, Hugh Chul Kim 1, Se Hyuk Kim 2, Jae Ho Han 3, Ho Sung Kim 4, Yoon-Sok Chung Department of Endocrinology and Metabolism, Department of Hematology-Oncology 1, Department of Neurosurgery 2, Department of Pathology 3, Department of Radiology 4, Ajou University School of Medicine ABSTRACT Primary central nervous system (CNS) lymphoma is an uncommon neoplasm. However, the incidence of primary CNS lymphoma has increased more than 10-fold over the past three decades, and continues to accelerate. Currently, primary CNS lymphoma represents 4 to 7 percent of all newly diagnosed primary CNS tumors. Primary CNS lymphoma may arise from different parts of the brain, with deep hemispheric periventricular white matter being the most common site of origin. The presenting symptoms in primary CNS lymphoma vary depending on the location of the mass. Involvement of the hypothalamic-pituitary axis may cause hypopituitarism, diabetes insipidus, headache, diplopia, and blurred vision. We experienced a case of a 58-year-old woman who developed central diabetes insipidus and panhypopituitarism secondary to primary CNS lymphoma. Hypothalamic and thalamic involvement were suspected based on brain MRI, and primary CNS lymphoma was confirmed by a CT-guided stereotactic biopsy. Through performing a water deprivation test and a combined pituitary stimulation test, we diagnosed complete type central diabetes insipidus and panhypopituitarism. Symptomatic relief was obtained with desmopressin, levothyroxine, hydrocortisone, and high-dose methotrexate-based chemotherapy. The thalamic and hypothalamic masses were significantly decreased in size after chemotherapy. We report the details of this case along with a review of the literature concerning primary CNS lymphom (J Korean Endocr Soc 23:260~265, 2008) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: central diabetes insipidus, panhypopituitarism, primary CNS lymphoma 서론 1) 원발성중추신경계림프종은드문질환으로알려져있으며특히정상면역기능을가진환자에서는더욱드문것으로알려져있다 [1~6]. 그러나최근수십년사이원발성중추신경계림프종의발생률은빠른속도로증가하고있다. 과거에접수일자 : 2008년 3월 29일통과일자 : 2008년 5월 23일책임저자 : 정윤석, 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실 는정상면역기능을가진환자에서발생하는원발성중추신경계림프종은전체뇌종양의 0.5~1.5% 였으나현재는새로진단되는원발성중추신경계종양의 4~7% 를차지하는것으로알려져있다 [7~10]. 원발성중추신경계림프종은뇌의어느부분에서도발현할수있으나뇌실질주변의백질에서가장흔하게발생한다 [3]. 원발성중추신경계림프종의시상 (thalamus) 및시상하부 (hypothalamus) 의침범률은정확히보고된바는없으나국외의경우 21명의원발성중추신경계림프종환자중 7명에서시상및기저핵침범을보 - 260 -
- 안미선외 9 인 : 뇌하수체기능저하증과중추성요붕증을동반한원발성중추신경계림프종 1 예 - 고한바있으며 [11], 국내에서는 2001년김등 [12] 이 24명의원발성중추신경계림프종환자중 4명에서시상및기저핵침범을보고한바있다. 발생부위에따라증상도다르게나타나며, 시상하부- 뇌하수체축을침범할경우뇌하수체기능저하증, 요붕증, 두통, 복시, 시력저하등이나타날수있다 [2~4,6,13]. 전이성악성림프종또는전이성고형암에의한중추성요붕증및뇌하수체기능저하증은국내에서도보고된바있다 [12,13]. 저자등은시상및시상하부를침범한원발성중추신경계림프종에의한중추성요붕증및뇌하수체기능저하증을보인예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 58세, 여자주소 : 이상행동, 종종걸음현병력 : 환자는제2형당뇨병으로경구혈당강하제를복용하는것외에는건강하게지내던환자이었다. 내원 1주전부터종종걸음을걷고집을잘못찾아오는등의행동을보여시행한뇌자기공명영상촬영에서뇌종양을의심하여외래를경유하여입원하였다. 과거력및가족력 : 15년전제2형당뇨병진단받고경구혈당강하제 (pioglitazone, Actos R, 15 mg/ 일 ; metformin, Dibis R, 1,000 mg/ 일 ; gliclazide, Diamine R, 160 mg/ 일 ) 로혈당조절중이었고그외고혈압, 폐결핵, 간염등의병력은없었으며아버지와 3형제가모두당뇨병을진단받았다. 신체진찰 : 신장 151 cm, 체중 57 kg이었고, 혈압 100/60 mmhg, 맥박 100회 / 분, 체온 36.7, 호흡 18회 / 분이었다. 급성병색은보이지않았으나의식은기면상태였고, 피부는건조하고따뜻하였으며피부발진은없었다. 두경부는특이소견없었고촉지되는림프절은없었다. 흉부와복부진찰에도특이소견없었으며늑척추각압통은없었고, 함요부종및하지운동장애는없었다. 시력은양안모두 0.4 diopter였고, 안압은우안 18 mmhg, 좌안 14 mmhg였으며, 시야는환자의식장애로협조되지않아측정하지못하였다. 검사실소견 : 입원당시시행한말초혈액검사는혈색소 14.3 g/dl, 백혈구 6,400/mm 3 ( 호중구 46.3%, 림프구 41.4%, 단핵구 10.6%), 혈소판 239,000/mm 3 였다. 혈청생화학검사는나트륨 142 meq/l, 칼륨 3.8 meq/l, Cl - 105 meq/l, CO 2 22 meq/l, 칼슘 9.5 mg/dl, 인 3.7 mg/dl, 포도당 318 mg/dl, 혈액요소질소 8.1 mg/dl, 크레아티닌 0.9 mg/dl, 총단백 7.4 g/dl, 알부민 4.4 g/dl, 총빌리루빈 0.6 mg/dl, 알칼리인산분해효소 86 U/L, 아스파르트산아미노전이효소 (AST) 21 U/L, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 23 U/L, 알파태아단백 (AFP) 2.0 μg/l, 인융모성선자극호르몬 (β-hcg) 0.1 IU/L이었다. 소변검사는비중 1.022, ph 5.0 이하, 소변단백 음성이었고, 혈청삼투압 319 mosm/kg, 소변삼투압 516 mosm/kg였다. 기저호르몬검사에서혈청성장호르몬 (GH) 0.5 ng/ml, 인슐린유사성장인자-I (IGF-I) 92 ng/ml, 프로락틴 40.8 ng/ml, T 3 99 ng/dl, 갑상선자극호르몬 (TSH) 0.33 miu/l, 유리 T 4 0.72 ng/dl, 부신피질자극호르몬 (ACTH) 10 pg/ml ( 오전 8시 ), 12 pg/ml ( 오후 4시 ), 코르티솔 1.1 μg/dl ( 오전 8시 ), 1.0 μg/dl ( 오후 4시 ), 난포자극호르몬 (FSH) 1.3 miu/ml, 황체형성호르몬 (LH) 2.9 miu/ml, 에스트라디올 (estradiol) < 5 pg/ml이었다. 인간면역결핍바이러스항체는음성이었다. 방사선검사소견 : 뇌전산화단층촬영및자기공명영상에서양쪽내측시상및시상하부에균일하게조영증강된종양이관찰되었고시신경및시신경교차에침범이의심되는소견이관찰되었다. 뇌하수체줄기 (pituitary stalk) 는비후되어있었으며뇌자기공명영상 T1강조영상에서신경뇌하수체 (neurohypophysis) 의정상적인고신호강도는관찰되지않았고송과선 (pineal gland) 은침범하지않았다. 정상종양주변뇌실질에소량의부종이관찰되었다 (Fig. 1). 병리소견 : 정위적조직검사를통해조직을얻었다. 종양은크기가큰림프구들이미만성으로침윤되어있었다. 종양세포의일부는괴사되었고, 종양세포의핵은수포성으로보이며, 핵소체는 2~3개가핵막에인접하여있거나핵의중앙에한개가뚜렸하게보였다 (Fig. 2A). 면역조직화학염색에서 B 림프구표지자인 CD20에양성이고 (Fig. 2B), cytokeratin CD3에음성을나타내어광범위 B 대세포림프종 (diffuse large B cell lymphoma) 으로진단되었다. 임상경과및치료 : 처음신경외과로입원하여시행한뇌 Fig. 1. Homogeneously well enhancing mass lesion was noted in bilateral medial thalamus and hypothalamus on T1-weighted image. Extension into bilateral optic chiasm and proximal optic nerve was suspected. Minimal surrounding brain parenchymal edema was noted. Pituitary stalk was thickened. - 261 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 A B Fig. 2. Microscopic section from a tumor specimen. A. The tumor cells were pleomorphic with large nuclei and a coarse chromatin pattern. Tumor cells were clustered around a cerebral blood vessel in a pattern typical for primary central nervous system lymphoma. (hematoxylin and eosin stain, 400). B. Tumor cells expressed the CD20 and showed dark membrane staining. (CD20 immunohistochemical stain, 400) Table 1. The change of urine osmolarity during first admission HOD 1 5 8 10 12 15 17 20 24 29 31 U.osm (mosm/kg) Mannitol (20%, IV) ADH 100 ml 6 516 211 183 689 124 494 405 445 294 100 ml 5 stop Vasopressin R Vasopressin R 5 U 2 SC 3 U SC HOD, hospital day; U.osm, urine osmolarity; ADH, anti-diuretic hormone. Minirin R 0.05 mg 0.05 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 전산화단층촬영에서소량의뇌부종소견을보여 20% mannitol (600 ml/ 일 ) 을정주하였다. 입원 3일째뇌척수액검사및기저호르몬검사를시행하였고입원 4일째시행한양전자단층촬영술 (PET CT) 에서뇌막침범및원격전이소견은보이지않았다. 입원 5일째유리 T 4 결과가먼저보고되어 levothyroxine (Synthyroid R, 0.05 mg/day) 을투약하기시작하였고, 야간뇨및다뇨릎호소하여 mannitol에의한삼투성이뇨의심하에 mannitol 감량하기시작하였다. 입원 8 일째혈청삼투압이 335 mosm/kg로증가하고, 소변삼투압은 211 mosm/kg로감소하여요붕증의심하에항이뇨호르몬 (vasopressin, Vasopressin R 10 U/ 일 ) 을피하주사하였다. 소변량을측정하면서입원 15일째경구용항이뇨호르몬 (desmopressin, Minirin R, 0.1 mg/day) 으로교체투약하였다 (Table 1). 입원 8일째뇌종양에대한조직검사를시행하였고, 수술후뇌부종예방을위해스테로이드 (dexamethasone 20 mg/day) 사용하였으며기저코르티솔이 1.1 μg/dl로낮게측정되어 hydrocortisone (Cotico R ) 을매일 30 mg으로감량하여투여하였다. 조직검사결과에서악성림프종 (diffuse large B-cell) 으로진단되어환자는종양혈액내과로전과되어항암화학요법을시행하였다. 항암치료로고용량 (3.5 g/m 2 ) methotrexate 및스테로이드 (dexamethasone 20 mg/ 일, 7일투여 ) 를투여하면서의식이명료해지고지남력 Fig. 3. After chemotherapy, brain MRI T1-weighted image showed decreased tumor size on both thalamus and hypothalamus, and diminished brain parenchymal edema. 도돌아왔으며보행장애도교정되었다. 다뇨및야간뇨증상도점차호전되었다. 환자는부신피질호르몬 (hydrocortisone, Cotico R, 30 mg/ 일 ), 갑상선호르몬 (levothyroxine, Synthyroid R, 0.05 mg/ 일 ), 항이뇨호르몬 (desmopressin, Minirin R, 0.1 mg/ 일 ) 을유지하면서입원 32일째퇴원하였다. - 262 -
- 안미선외 9 인 : 뇌하수체기능저하증과중추성요붕증을동반한원발성중추신경계림프종 1 예 - Table 2. The results of combined anterior pituitary stimulation test Glucose (mg/dl) GH (μg/l) Prolactin (μg/l) TSH (miu/l) ACTH (ng/l) Cortisol (μg/dl) FSH (miu/l) LH (miu/l) Basal 171 0.87 40.8 0.01 25 0.6 1.0 1.4 30 min 89 1.66 54.3 0.17 32 <0.6 1.5 2.2 60 min 46 2.23 45.7 0.16 26 0.7 2.2 1.9 90 min 61 < 0.5 46.7 0.06 23 0.7 2.5 1.9 120 min 66 0.57 46.8 0.16 17 0.9 3.1 1.5 150 min 75 < 0.5 42.8 0.07 14 0.6 3.6 1.9 Interpretation Appropriate stimulation Table 3. The results of water deprivation test Basal 1 hr 2 hr 3 hr 4 hr 5 hr 6 hr 1 hr 2 hr U.osm (mosm/kg) 121 116 95 79 80 89 103 317 463 S.osm (mosm/kg) 301 310 306 311 U.osm, urine osmolarity; S.osm, serum osmolarity. Vasopressin 5U SQ 퇴원 24일후, 두번째항암화학요법시행하기위해종양혈액내과에재입원하였다. 입원 2일째뇌자기공명영상을시행한결과, 종양의크기가현저하게감소하고주변의부종역시호전된소견보였다 (Fig. 3). 입원 3일째복합뇌하수체전엽자극검사 (combined anterior pituitary stimulation test) 를시행하였고, 뇌하수체기능저하증을확진하였다 (Table 2). 입원 4일째수분제한검사 (water deprivation test) 를시행하였다. 수분제한만으로 1시간마다측정한소변의삼투압이 3회연속 30 mosm/kg 이상증가하지않아 vasopressin (Vasopressin R ) 5 단위피하주사후소변삼투압이 50% 이상증가하여완전형중추성요붕증으로진단하였다 (Table 3). 입원 6일째 2차고용량 5 g/m 2 methotrexate (Methotrexate R ) 항암화학요법시행후퇴원하였다. 환자는외래추적관찰중으로추가로항암화학요법시행예정이며, 부신피질호르몬 (hydrocortisone, Cotico R, 30 mg/ 일 ), 갑상선호르몬 (levothyroxine, Synthyroid R, 0.05 mg/ 일 ), 항이뇨호르몬 (desmopressin, Minirin R, 0.1 mg/ 일 ) 을보충투여중이다. 고찰원발성중추신경계림프종은신체그어느부위에도원발성종양없이뇌척수축 (craniospinal axis) 만을침범한림프종을말한다 [2,3,5,6]. 이는매우드물다고알려져있으며전체두개강내종양의약 2% 미만을차지하는것으로보고하고있다 [1,5,6]. 또한원발성중추신경계림프종은선천적혹은후천적인면역기능저하가유일하게확립된위험인자로인간면역결핍바이러스감염의증가가원발성중추신경계림프종의증가에많은기여를한것으로생각되고있다 [2]. 지난 20년간원발성중추신경계림프종의발생률은증가하고있으며특히최근 10년동안정상면역기능을가진사람에게서는 3배이상의발생률증가를보이고있다 [2,6,8,9]. 그러나정상면역기능을가진사람에서원발성중추신경계림프종의발생률이증가하는이유는아직밝혀지지않았다. 정상뇌조직에는림프계세포가없음에도원발성중추신경계림프종이발생하는기전은아직모르는상태이나광범위 B 대세포림프종이가장호발하는것으로보고되고있다 [2]. 평균연령은정상면역기능을가진사람에게서 60~70대로면역결핍환자에게서 30~40대에발생하는것에비해고령에서발생하고여자보다는남자에게서호발하는것으로나타났다 [4,7]. 또한원발성중추신경계림프종은단독병변 (solitary lesion) 이다병소 (multiple lesion) 보다많은것으로알려져있다. 원발성중추신경계림프종의증상은위치에따라다르게나타나며신경학적결손 (neurologic deficit) (50~80%), 신경정신학적증상 (neuropsychiatric symptom) (20~30%), 두개뇌압상승 (10~30%), 경련 (5~20%), 안과적증상 (5~20%) 등이나타날수있다 [2,14]. 특히시상하부-뇌하수체축을침범하는경우에는요붕증, 뇌하수체전엽기능저하증, 시야장애, 외안근약화등이나타날수있다. Liu 등 [5] 은원발성뇌하수체림프종환자 18명을조사한결과, 내분비적이상으로뇌하수체기능저하증이가장흔하게나타났으며, 이외에도요붕증, 고프로락틴혈증등이나타난다고보고하였다. 72% 의환자에서뇌하수체전엽기능저하증을보였고, 39% 의환자에서요붕증을나타냈는데, 그이유는뇌하수체줄기, 시상하부또는제 3 뇌실의주변부를압박한결과라고설명하였다. 뇌하수체기능저하증을보인환자들은피로감, 근무력증 (muscle weakness), 성기능감소, 무월경, 구갈, 다뇨등의다양한증상을나타낸다고 - 263 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 보고하였다. 원발성중추신경계림프종은스테로이드, 방사선치료, 항암요법등의치료에초기반응은좋으나급속히진행하고재발률이높아예후는좋지않은것으로알려져있다 [12]. 본증례의환자는 58세여성으로정상면역기능을가진자로성격변화, 이상행동, 보행이상을주소로내원하였으며뇌전산화단층촬영및자기공명영상에서시상및시상하부를침범한종양이나타났다. 입원기간동안다뇨, 다갈, 야뇨소견보여요붕증의심되었으나환자의전신상태및의식이좋지않아수분제한검사및복합뇌하수체전엽자극검사를입원초기에시행하지못하였다. 그러나기저검사에서뇌하수체기능저하증및고프로락틴혈증소견보여호르몬보충요법을시행하였고뇌정위적생검을통해광범위 B 대세포림프종진단받고고용량 methotrexate 및스테로이드투약으로증상이호전되었다. 스테로이드투약은일반적으로요붕증을악화시키는것으로보고되어있으나본환자의경우 methotrexate 투여에의해종양의크기가현저히감소하여그에따른요붕증의호전이스테로이드에의한요붕증의악화보다효과가컸을것으로생각된다. 이후정확한내분비학적진단을위하여두번째입원시수분제한검사및복합뇌하수체자극검사를시행하여완전형중추성요붕증및뇌하수체기능저하증을확진하였다. 일반적으로시상하부침범에의한뇌하수체기능저하증의경우뇌하수체자체는보존되어있다면인슐린유도저혈당증, 갑상선자극호르몬유리호르몬 (TRH), 성호르몬유리호르몬 (GnRH) 등의시상하부자극인자를투여하면뇌하수체호르몬이반응을할수있으나, 본증례의경우는시상하부자극검사에뇌하수체반응이없었다. Capra 등 [16] 의증례보고에따르면, 원발성중추신경계림프종이뇌하수체전엽기능저하를동반한뇌하수체줄기비후소견만을보이는양상으로초기에나타날수있다고언급하였다. 뇌하수체선종에서는뇌자기공명영상촬영에서뇌하수체줄기의비후소견은매우드물지만, 뇌하수체원발성중추신경계림프종은뇌하수체줄기비후소견을종종관찰할수있는것이보고되었다 [5]. 따라서본증례의환자도원발성중추신경계림프종이시상하부를포함하여뇌하수체까지침범하였을것으로추정된다. 요약저자들은시상및시상하부를침범한원발성중추신경계림프종에의한완전중추성요붕증및뇌하수체전엽기능저하증을보이는증례를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 참고문헌 1. Fine HA MR: Primary central nervous system lymphoma. Ann Intern Med 119:1093-1104, 1993 2. Batchelor T, Loeffler JS: Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 24:1281-1288, 2006 3. Erdag N, Bhorade RM, Alberico RA, Yousuf N, Patel MR: Primary lymphoma of the central nervous system: typical and atypical CT and MR imaging appearances. Am J Roentgenol 176:1319-1326, 2001 4. Kaufmann TJ, Lopes MB, Laws ER Jr., Lipper MH: Primary sellar lymphoma: radiologic and pathologic findings in two patients. Am J Neuroradiol 23:364-367, 2002 5. Liu JK, Sayama C, Chin SS, Couldwell WT: Extranodal NK/T-cell lymphoma presenting as a pituitary mass: case report and review of the literature. J Neurosurg 107:660-665, 2007 6. Silfen ME, Garvin JH Jr., Hays AP, Starkman HS, Aranoff GS, Levine LS, Feldstein NA, Wong B, Oberfield SE: Primary central nervous system lymphoma in childhood presenting as progressive panhypopituitarism. J Pediatr Hematol Oncol 23:130-133, 2001 7. Kim SH, Han DC, Park HM, Lee YB, Shin WC: A case of primary pituitary lymphoma. J Kor Neurol Assoc 24:169-171, 2006 8. Miller DC, Hochberg FH, Harris NL, Gruber ML, Louis DN, Cohen H: Pathology with clinical correlations of primary central nervous system non-hodgkin's lymphoma: The Massachusetts General Hospital experience 1958-1989. Cancer 74:1383-1397, 1994 9. Hochberg FH, Miller DC: Primary central nervous system lymphoma. J Neurosurg 68:835-853, 1988 10. Ahsan H, Neugut AI, Bruce JN: Trends in incidence of primary malignant brain tumors in USA, 1981-1990. Int J Epidemiol 24:1078-1085, 1995 11. Nitta T, Kasuga C, Yasumoto Y, Okuda O, Kudo S and Sato K: A clinicopathological study of 21 cases of primary central nervous system lymphoma. No Shinkei Geka 22:827-832, 1994 12. Kim IM, Son EI, Kim DW, Yim MB, Kim SP: Treatment strategies for primary central nervous system lymphoma. J Kor Neurosurg Soc 30:334-341, 2001-264 -
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