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재연 소봉
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1 대한내분비학회지 : 제 20 권제 4 호 2005 증례 정신분열병에서동시에발생한약물유인성신성요붕증및고프로락틴혈증 1 예 연세대학교원주의과대학내과학교실, 홍익병원내과 1 유호열 이미영 이연 고장현 김미진 1 신영구 정춘희 A Case of Drug Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus and Hyperprolactinemia in Schizophrenia Simultaneously Ho Yoel Ryu, Mi Young Lee, Yeon Lee, Jang Hyun Koh, Mi-Jin Kim 1, Young Goo Shin, Choon Hee Chung Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wounju, Korea Department of Internal Medicine 1, Hongik Hospital, Seoul, Korea ABSTRACT In schizophrenia, when treatment using antipsychotics fails, lithium, which is known as an antimanic drug, can also be administered. It is reported that 12~20% of patients taking lithium develop nephrogenic diabetes lactotrophs. Hyperprolactinemia is induced by typical antipsychotics, as they block the dopamine-2 receptors of latotrophs in the pituitary gland. Therefore, atypical antipsychotics for decreasing the side effect, such as hyperprolactinemia, can be used. However, hyperprolactinemia can be induced by risperidone, one of the atypical antipsychotics. Here, a case of drug induced nephrogenic diabetes insipidus and simultaneous hyperprolactinemia, which occurred in a patient with schizophrenia, is reported (J Kor Soc Endocrinol 20:407~412, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Nephrogenic Diabetes Insipidus, Hyerprolactinemia, Lithium, Risperidone 12) 서론정신분열병환자에서항정신병약물을적정기간사용하여도치료적반응을보이지않는경우, 일반적으로사용하는약물의용량을증량시키거나다른계열의항정신병약물을추가해볼수있다. 이때병용치료제로제안되고있는대표적약물이 lithium, carbamazepine, valproate, benzodiazepine, propranolol 등이있는데, 이중 lithium을사용한환자의 12~20% 에서신성요붕증 (nephrogenic diabetes insipidus) 이발생했다는보고가있다 [1,2,3]. 한편전형적항정신병약물에의해발생되는신경내분비계통의부작용접수일자 : 2005년 1월 28일통과일자 : 2005년 6월 21일책임저자 : 정춘희, 연세대학교원주의과대학내과하교실 에는불규칙한월경, 무월경, 유루증, 유방비대등이있는데, 이와같은부작용들은전형적항정신병약물에의한고프로락틴혈증에기인한다 [4,5]. 이에비해비전형항정신병약물에의해발생되는신경내분비계통의부작용에대한보고는많지않으나 De Coster 등 [6] 은 risperidone이비정형항정신병약임에도불구하고혈청프로락틴을올린다는보고를하였다. Lithium과 risperidone은뚜렷한치료효과가없는정신분열병환자에서새로운대안으로제시되고있는약물이지만각각신성요붕증및고프로락틴혈증을일으킨다고알려진약물이다. 그러나이약물들을동시에사용하여신성요붕증과고프로락틴혈증이동시에발생한증례는현재까지발표된바없기에본저자들은문헌고찰과함께이를보고하는바이다

2 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 4 호 증례환자 : 양 석, 남자 24세주소 : 다음, 다뇨현병력 : 본 24세남자환자는과거력상 15세때정신분열병을진단받았으며본원정신과외래추적관찰중환자가임의로병원을방문하지않아치료실패하였으며 21세때다시환시와환청이발생하여연고지정신병원에서치료중 2년전부터매일 10 liter 정도의물을마시면서자주소변을보는증상이지속되어본원내분비대사내과로외래통해입원하게되었다. 과거력및가족력 : 특이사항없음. 약물력 : Lithium 1200 mg, Lorazepam 1 mg, Valproate 900 mg, Risperidone 8 mg, Valium 5 mg, Benzotropine 1 mg을 2년 5개월동안복용중임. 신체검사 : 입원당시혈압은 140/80 mmhg였고, 맥박은분당 75회, 호흡수는분당 22회, 체온은 36.5 이었다. 키는 174 cm 이었고체중은 81 kg으로최근 4kg의체중증가소견을보였으며비만도는 121.6% 이고체질량지수는 로비만이었다. 허리둘레는 87 cm, 엉덩이둘레는 104 cm이었고, 허리엉덩이둘레비는 0.836으로복부비만은아니었다. 그리고이차성징의진행에장애는없었으며의식은명료하였고, 흉부, 복부및사지에서이상소견은없었다. 검사소견 : 입원당시말초혈액검사소견은백혈구 5,200 /mm 3, 혈색소 14.0 g/dl, 혈소판 391,000 /mm 3 이었 고, Na 144 mmol/l, K 4.7 mmol/l, BUN 3 mg/dl, 크레아틴닌 0.9 mg/dl이었고, 공복시혈당은 93 mg/dl이었으며, 요검사상 specific gravity 1.010, ph 5.5, 요단백음성, 요당음성, 요케톤음성이고혈청삼투압은 281 mmol/kg, 요삼투압은 161 mmol/kg이었다. 혈중총콜레스테롤수치는 188 mg/dl, 혈중중성지방수치는 244 mg/dl, 혈중 HDL 콜레스테롤수치는 49 mg/dl였고, 혈중 LDL 콜레스테롤수치는 90 mg/dl로계산되었다. 진단및치료 : 환자는내분비내과입원당시수분섭취량과배설량을측정하였는데수분섭취량은 12,780 ml/ 일이고배설량은 11,050 ml/ 일로심한다음, 다뇨를보이고있었으며혈장항이뇨호르몬의농도는 3.1 pg/ml ( 정상 : 1~4 pg/ml) 로정상이었고내원 3일째수분제한및항이뇨호르몬자극검사를시행하였는데수분제한시에혈청삼투압이요삼투압보다크고항이뇨호르몬을투여한후요삼투압이 14% 증가하여 (Table 1) 부분중추성요붕증 (partial central diabetes Insipidus) 이의심되는상태로입원 4일후부터 DDAVP를투여하면서원인을찾기시작하였는데공복혈당정상으로당뇨병은배제되었고, 자기공명영상안장조영상특이소견이없어뇌의기질적병변도배제되었다 (Fig. 1). DDAVP 사용 3일째까지수분섭취량 (4850 ml/ 일 ) 과배설량 (4000 ml/ 일 ) 은감소추세였는데 DDAVP 4일째부터는다시수분섭취량과배설량이다시증가하기시작하면서 DDAVP에대한반응이떨어지는것으로생각되어중추성요붕증과신성요붕증이함께있을가능성이높아졌고 Table 1. Water Deprivation Test and ADH Challenge Test 시간 BP(mmHg) Weight(kg) U/O( ml ) Urine SG U,Osm (mosm/kg) S,Osm (mosm/kg) 7 AM 110/ / / / / MD 140/ PM 140/ / / / / Pitressin 5 unit subcutaneous injection 6 130/ BP: Blood pressure U/O: Urine output Urine SG: Urine specific gravity U,Osm: Urine osmolarity S,Osm: Urine osmolarity

- 유호열외 6인 : 정신분열병에서동시에발생한약물유인성신성요붕증및고프로락틴혈증 1예 - Fig. 1. Sellar MRI Contrst. No gross abnormality. A. T1 Image coronal view. B. T2 Image coronal view Table 2.

77 normal range:<5ng/ml / 60,90,120분에 peak, 5ng or increase 5ng/mL over basal ACTH (pg/ml) 18.25 15.75 9.45 8.60 5.93 normal range:<50pg/ml / 30,60,90,120분에 peak, 3-5배 Cortisol (ug/dl) 20.44 24.65 17.

3 - 유호열외 6인 : 정신분열병에서동시에발생한약물유인성신성요붕증및고프로락틴혈증 1예 - Fig. 1. Sellar MRI Contrst. No gross abnormality. A. T1 Image coronal view. B. T2 Image coronal view Table 2. Pituitary Challenge Test Insulin GnRH TRH 8:00 am 8:30 9:00 9:30 10:00 Glucose (mg/dl) normal range: <50mg/dL or <50% of basal GH (ng/ml) <0.04 <0.04 < normal range:<5ng/ml / 60,90,120분에 peak, 5ng or increase 5ng/mL over basal ACTH (pg/ml) normal range:<50pg/ml / 30,60,90,120분에 peak, 3-5배 Cortisol (ug/dl) normal range:<5-25ug/dl / peak> 18920)ug/dL FSH (miu/ml) normal range:2.1-9miu/ml, 15-30분에 peak LH (miu/ml) normal range: miu / 30-60분, 120분에 peak 2-3배 TSH (uiu/ml) normal range: uiu/ml / 15,30분에 peak, 120분에 normal Prolactin (ng/ml) normal range:3.1-20ng/ml / 15,30분에 peak, 남자는 3-5배, 여자는 5-8배 lithium의혈장농도가 0.4 mm/l로독성농도 (1.5 mm/l) 보다는낮지만장기간의 lithium 복용에의해신성요붕증이병합된것으로생각되어 lithium을끊고입원 6일째부터 indomethacin 50 mg과 thiazide 25 mg을경구로추가하였다. 그후환자의다음, 다뇨증상은입원 10일후섭취량과배설량이각각 4,260 ml, 3,550 ml로감소하여만족할만한호전소견을보였다. DDAVP는입원 8일까지사용후끊었고신성요붕증치료위해 indomethacin 50 mg과 thiazide 25 mg은경구로사용중이다. lithium을중단한지 5개월후에혈청삼투압은 284 mmol/kg, 요삼투압은 154 mmol/kg였고 8개월후에는혈청삼투압이 293 mmol/kg, 요삼투압이 454 mmol/kg, 16개월후에는혈청삼투압은 297 mmol/kg ( 참고치 : 275~295 mmol/kg, 요삼투압은 852 mmol/kg ( 참고치 : 50~1200 mmol/kg) 으로정상치까지회복되었다. 한편신성요붕증의원인을찾던중기저호르몬검사상 IGF ng/ml (100~366 ng/ml) 로증가되어있고, testosterone은 2.99 ng/ml (2.8~11.0 ng/ml) 로정상범위였으나성장호르몬의기저치가 <0.04ng/mL로감소되어있고, prolatin의기저치는 ng/ml (3.1~20 ng/ml) 로증가

4 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 4 호 소견을보여뇌하수체기능저하증동반이의심되어입원 7 일째복합뇌하수체자극검사를시행하였는데, 성장호르몬은기저치가저하되어있었고, 인슐린에의한반응도감소되어있었다, 난포자극호르몬은기저치가 0.60 miu/ml ( 정상 : 2.1~9 miu/ml) 로감소되어있었고성선자극호르몬에의한반응도감소되어있었으며부신피질자극호르몬 (ACTH) 의기저치는 pg/ml으로정상 (10~60 pg/ml) 하한에있었으나인슐린자극에대한반응은감소되어있었다. 갑상선자극호르몬은정상반응을보이고있었으며, 갑상선호르몬의기저치도정상범위였다. Prolactin은기저치뿐아니라자극에의해서도계속적인증가를보였다 (Table 2). 이것은 risperidone에의한부작용으로사료되며환자가호소하는증상이없고신체검사상특이소견없어일단 risperidone을 8mg에서 4mg으로감량하였고 risperidone 감량후에 prolatin은 2개월째에 ng/ml, 6개월째에는 ng/ml, 10개월째에는 ng/ml, 18개월째에는 ng/ml로감소하였다. 그리고성장호르몬은 risperidone 감량후 6개월후에 0.41 ng/ml로정상범위였다. 계속적인외래추적검사상혈중 prolatin 수치가증가하고증상이나타나면 risperidone을끊고 clozapine으로약물을바꿀예정이다. 고찰 Litium은투여량의 95% 가신장을통해소변으로배설되며, 여과된 lithium의약 80% 는신장의근위세뇨관에서재흡수되는데이때나트륨이온과균형을유지해야하므로체내식염량이부족하면훨씬많은양의 lithium이재흡수된다 [7]. 이과정에서 lithium이심한이뇨를일으키는데이런이유로 lithium은조증치료제이외에도이뇨제로서의역할도지닌다 [8]. 그래서 lithium 사용환자의약 70% 에서다뇨증및다갈증이나타나고 12~20% 에서는 lithium 투여로신성요붕증 (nephrogenic diabetes insipidus) 이발생한다 [2,3]. Lithium은후천적으로신성요붕증을초래하는가장흔한원인이며, 이로인하여발생한요붕증은가역적이어서거의대부분회복되지만만성적으로신장기능장애를초래하여신장생검상만성적세뇨간질성병변 (chronic tubulointerstitial change) 이발견되기도한다 [9]. Lithium의이뇨기전은주로집합관에서의항이뇨호르몬인 arginine vasopressin (AVP) 작용을억제하기때문인것으로밝혀져있으며, 특히 AVP 작용의첫단계에서 G단백에길항작용을하여, adenylate cyclase의활성화를억제하고 cyclic adenosinemonophosphate (camp) 의생성을차단하여 AVP에의해매개되는물의이동을방해한다 [10]. 그러나이외에도 lithium을사용한몇몇환자에서외인성항이뇨호르몬투여로떨어진요의삼투압이다시상승하는것으로보아 lithium으로 인한중추성요붕증의가능성도제시되고있다 [9]. 본증례에서는초기에 DDAVP를사용하여효과를보았으나, 후반기에 DDAVP의반응이떨어져, 신성요붕증에준하여치료를변경하였다. Lithium으로초래된신성요붕증환자의요에서 prostaglandin E 2 (PGE 2) 가다량검출되는것으로보아아직명확하게밝혀지지는않았으나 PGE 2 가신장에서정상적인 camp의생성을억제하는역할을하여 AVP에의한수분의재흡수를방해한다고한다 [10]. 그러므로 indomethacin 사용은 cyclo-oxygenase를억제하므로신장에서 PGE의영향을줄여다뇨를치료하게된다. Guirguis 등 [20] 은 lithium 치료후발생한신성요붕증 57개월동안지속된예를보고하였는데본증례에서는 lithium 중단후외래추적 8개월후부터요삼투압이정상적으로농축되는것을관찰할수있었다. 전형적항정신병약물에의해발생되는신경내분비계통의부작용에는불규칙한월경, 무월경, 유루증, 유방비대등이있다 [4]. 그중무월경은약물복용을하는정신과환자의 18~95% 에서나타나며약물복용의순응도에영향을미칠수있는중요한부작용의하나이다 [4]. 이와같은부작용들은전형적항정신병약물이뇌하수체 lactotrophs의 D 2 수용체를차단함으로써생기는고프로락틴혈증에기인하며약물의용량이많을수록그리고여성에있어서더민감한반응을보이는것으로알려져있다 [5,11,12]. 이에비해비전형항정신병약물에의해발생되는신경내분비계통의부작용에대한보고는그리많지않은데 Gelder 등 [13] 의연구에서는 risperidone을복용한 725명의환자중 ( 남자 410명, 여자 315명 ) 무월경은 2.9%, 유루증과질염은 1-2% 로비교적낮은발생율을보고하고있다. 그러나 risperidone은 D 2 수용체뿐만아니라 5HT 2 수용체에대하여길항작용이있는비정형항정신병약임에도불구하고혈청프로락틴을올린다는보고가있다 [6]. 또한 risperidone으로치료했던 5명의여자환자에서무월경증과혈청프로락틴의증가가관찰되었고전형적항정신병약으로바꾼후프로락틴치가감소되고무월경증이개선되었다는보고도있었다 [14]. 비전형적항정신병약물인 risperidone은전형적항정신병약물과같이우수한항정신병효과를나타내면서도추체외로증상이나무월경증, 지연성운동부전증을적게유발하는것으로알려져있다 [15]. 그러나비전형적항정신병약물도체중증가의부작용을나타낼수있는데, aripiprazole, risperidone, quetiapine, olanzapine (clozapine) 순으로체중증가를많이일으킨다 [19]. 그리고 risperidone을복용한남성환자에서전형적항정신병의부작용처럼고프로락틴혈증에의한유즙분비증례보고가있으며, 이에대해 Fade 등 [16,17] 은 risperidone이 dopamine D 2 수용체뿐만아니라세로토닌수용체에도강력하게결합하여 5HT 2 수용체가 Corticostriatal pathway에작용하는도파

5 - 유호열외 6인 : 정신분열병에서동시에발생한약물유인성신성요붕증및고프로락틴혈증 1예 - 민 D2 수용체를조절하는것으로설명하였다. 또한추체외로증상이적은데비하여강력한 prolactin 분비능이있다는것은 risperidone이 tubuloinfundibular pathway에선택적으로또는강력하게작용한다는것을예상할수있다 [18]. 본증례에서는 4kg의체중증가가있었는데, risperidone 의부작용으로사료되며 [19], 자기공명영상안장조영상특이소견은없었고 (Fig. 1) metoclopramide, domperidone 등의고프로락틴혈증을일으킬수있는약물복용력이없고, 심한스트레스등과같은고프로락틴혈증을일으킬수있는상황이아니며, risperidone을장기복용한약물력을고려할때 risperidone에의해고프로락틴혈증이발생하였고, risperidone의 dopamine 길항작용에의해성장호르몬이감소한것으로사료되어졌고, Insulin 자극에의한부신피질자극호르몬 (ACTH) 의반응감소와성선자극호르몬에의한난포자극호르몬의반응감소는이런현상을일으킬수있는특별한다른원인이없는상태이므로 risperidone에의한뇌하수체기능저하증이발생한것으로사료되었다. 요약본증례에서전형적항정신병에잘반응하지않는정신분열병의치료를위해비전형적항정신병약물인 risperidone과병용치료제인 lithium을동시에사용하였고, lithium에의하여신성요붕증이발생한상태에서 risperidone에의한고프로락틴혈증이동시에발생한예는지금까지알려진적이없기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. 강흥조, 고경봉, 김경희. 김도훈, 김병후, 김임, 김종주, 김준기, 김찬형, 남궁기, 노재성, 민성길, 박기창, 박종한, 박청산, 서신영, 신의진, 신정호, 안정숙, 양창순, 오병훈, 이만흥, 이성훈, 이영문, 이재승, 이종범, 이종섭, 이흥식, 이희상, 전우택, 정문용, 정성덕, 정영기, 조현상 : 최신정신의학. 제4개정판. pp 서울, 일조각, Martin A: Clincal management of lithium-induced polyuria. Hosp Community Psychiatry. Psychiatry 44: , Wells BG: Amiloride in lithium-induced polyuria. Ann Pharmacother 28: , Molitsh M, Reichlin S: The amenorrhea, galactorrhea and hyperprolactinemia syndrome. Adv Intern Med 26:37-65, Marken PA, Haykal RF, Fisher JN: Management of psychotropic-induced hyperprolactinemia. Clin Pharm 11: , De Coster R: Effect of single oral dose administration of rosperidone on plasma prolactin, growth hormone, and cortisol levels in healthy male volunteers, Beerse, Belgium, Janssen Research Foundation: clinical research report R , Alan J, Ellen L, Stephen C: The prationer's guide to psychoactive drug. 3rd ed. pp New York, Plenum Medical Company, Williams WO, Gyory AZ: Aspects of the use of lithium for the non-psychiatrist. Aust N Z J Med 6: , Boton R, Gaviria M, Batlle DC: Prevalance, pathogenesis and treatment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis 10: , Passavanti G, Buongiorno E, De Fino G, Rutigliano G, Giannattasio M, Coratelli P: Lithium induced polyuria and polydipsia. Adv Exp Med Biol 252: , Zito JM, sofair JB, Jaeger J: Self-reported neuroendocrine effects of antipsychotics in women: apilot study. DICP 24:176-80, Kuruvilla A, Peedicayil J, Srikrishna G, Kuruvilla K, Kanagasabapathy A: A study of serum prolactin levels in schizophrenia: comparison of males and females. Clin Exp pharmacil Physiol 19: , Gelder Y, De Coster R, Woestenbrorghs C: First clinical experience with R64766, a new antipsychotic. Beerse Belgium: Janssen Research Foundation: Clinical Research Report R64766/1, Dickson RA, Dalby JT, williams R, Edward AL: Risperidone-induced prolactin elevations in premenopausal women with schizophrenia. Am J Psychiatry 152: , Casey DE: Clozapine: neuroleptic induced EPS and tardive dyskinesia. Psychopharmacology 99(Suppl): S47-53, Philip S, Teresa T: Rapid relaease of antipsychotic drugs from dopamine D 2 receptors: An explanation for low receptor occupancy and early clinical relapse upon withdrawal of clozapine or quetiapine. Am J Psychiatry 156: , Farde L, Nyberg S, Oxentierna G, Nakashima Y, Halldin C, Ericsson B: Position emission tomography studues on D2 and 5HT2 receptor binding in risperi

6 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 4 호 done treated schizoprenic patients. J Clin Psychopharmacology 15(Supp1):19-23, Schiwach RS, Carmody TJ: Prolactogenic effects of risperidone in male patients. Acta Psychiatry Scand 98:81-83, Baptista T, Zarate J, Joober R, Colasante C, Beaulieu S, Paez X, Hernandez L: Drug induced weight gain, an impediment to successful pharmacotherapy: focus on antipsychotics. Curr Drug Targets 5:279-99, Guirguis AF, Taylor HC: Nephrogenic diabetes insipidus persisting 57 months after cessation of lithium carbonate therapy: report of a case and review of the literature. Endocr Pract 6: ,

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract