수지상세포를사용한면역요법 (Dendritic Cells-based Immunotherapy) ( XV ) 면역억제제 (Immunosuppressive Agents) 이대희, 이충한 * 고신대학교의과대학약리학교실, 일반외과학교실 * dhlee@ns.kosinmed.or.kr, leech@ns.kosinmed.or.kr* 목차 1. 서론 2. 본론 3. 결론 4. 참고문헌
1. 서론 현재임상에서사용되고있는면역억제제의용도로는주로장기이식후 거부반응의 억제와 선택적 면역 억제로서 태아적아구증의 예방 그리고 자가면역질환의치료등이있다. 이러한면역억제요법이임상에서효과적으로 사용되기위해서는인체에서 2차면역반응이유발되기전단계인 1차면역 반응이발생한상황에서면역억제제를사용해야한다. 또한면역억제제는모든 항원에대해동일하게억제효과를내지는못한다. 그리고면역억제제는인체가 항원 물질에 노출된 후보다 노출되기 전의 상태에서 사용하는 것이 더 효과적이다. 본고찰에서는인체에서전반적인면역기능을조절하는물질들중 면역반응의 각 단계를 특이적으로 억제하는 면역억제제에 대해서 개괄해 보고자한다. 2. 본론 현재임상에서는특이적으로면역반응의각단계를억제하는물질들로서 cyclosporine 과 tacronimus(fk506) 부신피질호르몬 (glucocorticoids), 세포독성약물 (cytotoxic drugs) 그리고항체제제 (antibody reagents) 가있다. cyclosporine 은현재장기이식과자가면역질환의치료에있어서단일제제로서는아마도가장중요한면역억제제로생각된다. 이에비해 tacronimus 는비교적최근에개발된면역억제제로서 cyclosporine 보다효력 (potency) 이강하고장차보다중요한면역억제제로사용될것이다. 먼저 cyclosporine 에대해서살펴보면 cyclosporine 은진균류인 Tolypocladium inflatum Gams 로부터분리된 cyclopeptides 군에속하며 11 개의아미노산잔기로구성되어있다. cyclosporine 은항원이나조절물질의자극에대하여초기의세포성면역반응을억제하며 T cell 에대하여매우선택적인억제효과를가지고있다. cyclosporine 은면역억제효과를나타내기위해서먼저세포질내에있는 cyclophilin 이라는수용체단백질과결합하여서 heterodimeric complex 를형성하여야한다. 이결합체는다시 Ca ++ 에의하여촉진되는 serine/threonine phosphatase 의활성을가지고있는 calcineurin 과결합해서 calcineurin 이인산화된세포질내조절단백질인 NFATc (nuclear factor of activated T cells) 를 NFATc 로탈인산화시키는것을억제하게되고그결과 NFATc 가 IL-2 유전자등에대한전사인자로작용하는것을방해한다.[1] T cell 의활성화는 IL-2, IL-2 수용체, c-myc, H-ras 등에대한 T cell 유전자의전사를촉진하게되는데결과적으로 cyclosporine 이 cyclophilin 과결합함으로써 calcineurin 의활성이억제되고 calcineurin 에의해촉진되는일련의사건들이억제되게된다. cyclosporine 은또한 TGF-β 의발현을증가시키는데이물질은 IL-2 에의한 T 세포의증식과항원에특이적인세포독성 T 세포의생성을강력하게억제한다. 또한 TGF-β 발현의증가는 cyclosporine 에의한면역억제작용에광범위하게기여하는것으로생각된다.[2, 3] cyclosporine 에대한약동학을살펴보면주로경정맥으로 (intravenously) ethanol-polyoxyethylated cast oil 혼합물에 50 mg/ml 농도로제조된용액을투여하며경구투여는 25- 또는 100-mg
장용정 (Sandimmune), 미세현탁액제제 (Sandimmune neoral) 를사용할수있다. 생체내유용성 (bioavailability) 는 20-50% 정도이고투여후혈장내에서약물농도가최대로될때까지는 1.3-4 시간이소요된다.[4] 인체내분포용적 (Vd) 은 13 liters/kg이며약물의반감기 (t½) 는 6 시간이고전혈내에서적혈구에 50-60% 정도가축적되며백혈구내에 10-20% 가축적된다. 대부분간에서 cytochrome P450 3A 계에의해서대사되어담즙으로배설되며약 6% 만이뇨로배설된다. cyclosporine과다른약물간의상호작용을살펴보면 phenobarbital, phenytoin, Bactrim, 그리고 rifampin 등에의해간에서의 cytochrome P450 계의활성이유도되어 cyclosporine의대사가촉진되어서 cyclosporine의체내혈장농도의저하로이식조직의거부반응이초래될수있다. 또한 amphotericin B, erythromycin, ketoconazole에의해 cyclosporine의제거율이감소되어서 cyclosporine의독성이나타날수있다. cyclosporine의임상용도로는주로이식조직의거부반응억제에사용되며이식시작 4-24 시간전부터경구투여로 15 mg/kg로 1 일 1 회투여하고이식후 1-2 주간계속투여하며그후매주마다하루 3-10 mg/kg까지감량한다. creatinine 제거율로 cyclosporine의신독성을검사하며신장이식때는특히신독성과거부반응의감별에유의해야한다. 그외에급성안배쎄씨증후군 (acute dcular Behcet's syndrome), 내인성포도막염 (endogenous uveitis), 건선 (psoriasis), 아토피성피부염 (atopic dermatitis), 류마티스양관절염, 활동성크론씨병 (active Crohn's disease), 신증후군 (nephrotic syndrome) 의치료에유용하게사용될수있다. tacrolimus(prograf, FK506) 는토양에서식하는미생물인 Streptomyces tsukubaensis의발효배지에서추출한 macrolide계항생제로서작용기전은 cyclosporine과유사해서 T cell 의세포질에존재하는 FKBP(FK506 binding protein) 과결합하며약물-FKBP 결합체는다시 calcineurin의활성을억제하며그결과 calcineurin이인산화된 NFATc를탈인산화시키는것을억제하여 calcineurin 의존성의 lymphokine 발현, apoptosis 그리고물질분비 (degranulation) 를억제하여 [3] 면역억제작용을나타낸다. tacrolimus에대한약동학을살펴보면경정맥 (short or continous infusion) 또는경구투여를하며성인은경정맥주사로는 1일 25-50 μ g/kg 또는경구로 1일 150-200 μ g/kg로투여하며소아는경정맥주사로는 1일 50-100 μ g/kg 또는경구로 1일 200-300 μ g/kg로투여한다. 이약물의약동학적모형은 two-compartment model이적용되며 [5] 주로간에서대사되고 1% 정도만대사되지않은상태로배설된다. tacrolimus의임상용도는 cyclosporine과같고효력은 cyclosporine보다 100 배정도강하다. tacrolimus의독성은 cyclosporine과유사하며신독성신경독성 ( 두통, 진전, 불면증, 통증 ), 소화기계독성 ( 설사, 오심 ), 대사성독성 (hyperkalemia, hypomagnesemia, hyperglycemia) 이나타날수있다. 부신피질호르몬 (glucocorticoids) 은이식거부의억제와자가면역질환을치료하기위해서단독또는병용요법으로사용되며주로 prednisone(deltasone) 과 prednisolone (Hydeltrasol) 이사용된다. 부신피질호르몬의작용기전은 T세포증식, 세포성면역, IL-1, IL-2, IL-6, IFN-α 와 TNF-α 등의유전자발현을억제해서 [6,7,8,9] 면역억제작용을나타내는데상기의 cytokines(il-1, IL-2, IL-6, IFN-α 와 TNF-α ) 는
mitogen의자극에의한 T세포의증식을억제하는 corticoids의작용을길항할수있다.[10] corticoids가세포내수용체단백질과결합체를형성해서다시 IL-2 유전자의 glucocorticoid response element에결합하면 IL-2 유전자의전사가차단된다.[9] 부신피질호르몬은이식거부반응의억제및예방, 알러지반응의억제, 자가면역질환의치료에사용된다. 부신피질호르몬의부작용으로는감염, 궤양, 과혈당증, 골다공증이초래될수있다. 항암화학요법제 (cancer chemotherapy) 로사용되고있던많은세포독성약물 (cytotoxic drugs) 들에서면역억제효과가관찰되어서이러한약제들을이식거부반응을예방하고자가면역질환을치료하기위한용도로연구가진행되었으며그결과이들약제들이 B cells와 T cells의증식을억제하는면역억제제로서의작용기전도가지고있다는것을알게되었다. 면역억제제로사용되는세포독성약물들은 azathioprine(imuran), mycophenolic acid(mpa), cyclophosphamide(cytoxan) 그리고 methotrexate(folex, Mexate) 가있다. azathioprine(imuran) 은 purine antimetabolite로서작용기전은 purine 신생합성을억제하고 purine 합성시 salvage pathway를방해하며 thio-gmp 형태로삽입되어서 DNA 골격을손상시키고 6-mercaptopurine보다면역억제효과가강하다. azathioprine에대한약동학을살펴보면경구또는경정맥으로투여되며경구투여 1-2 시간후최고혈장농도에도달하고대사물은주로뇨로배설된다. 약물상호작용은 allopurinol과동시복용시 allopurinol에의한 xanthine oxidase의억제로 purine의대사가억제되어서 azathioprine의독성이증가하므로가능한동시투여를피하고불가피한경우단독투여시용량의 65-75% 만투여해야한다. azathioprine은이식거부반응의예방과자가면역질환 ( 악성류마티스성관절염 ) 의치료용으로사용되며독작용으로는백혈구감소증 (leukopenia), 혈소판감소증 (thrombocytopenia) 그리고소화기계독성 (gastrointestinal toxicity) 이있다. mycophenolic acid(mpa) 는 mycophenolate mofetil (Cellcept) 의활성형대사물로서작용기전은 purine 신생합성에필수적인 inosine monophosphate dehydrogenase에대한강력한길항제로작용하는데림프구는 hypoxanthine-guanosine phosphoribosyl transferase salvage pathway가거의없으므로림프구에대해 purine 생합성을선택적으로억제하게된다. 또한 MPA는림프구증식과 B세포에의한항체생성을억제하고백혈구의 guanine nucleotide를고갈시키며백혈구가내피세포에부착할때필요한림프구세포표면에있는당단백의 glycosylation을방해해서염증부위로백혈구가이동하는것을억제한다. mycophenolic acid에대한약동학을살펴보면경구투여시생체내유용성은 94% 로서혈장으로의흡수가잘되고분포용적은 4±1.2 liters/kg이고 95% 의 MPA가혈장알부민과결합한다. 경구투여한 mycophenolate mofetil은 MPA로가수분해되고 MPA는 glucuronyl transferase에의해서 MPA glucuronide로되어서주로뇨로배설된다. MPA와다른약물간의상호작용으로는 acyclover, gancyclover와세뇨관분비 (tubular secretion) 에서경쟁적으로일어나서 MPA의배설이억제되며 magnesium과 aluminium hydroxide 제제의제산제와동시투여시 mycophenolate mofetil의흡수가감소된다. cholestyramine은혈장내 MPA의농도를매우감소시키며 Bactrim이나경구피임제와는약물상호작용이없다. MPA는신장이식용
면역억제제로사용되는데이식후 72 시간이내에 1.0 g x 2/day로 cyclosporine, corticosteroids와병용투여하며신부전이심한환자에게는이식초기를지나서는 1.0 g x 2회 /day로투여하지말고감량해야한다. cyclophosphamide(cytoxan) 는 nitrogen mustard로서 alkylating agents이며작용기전은 DNA를알킬화시켜서 T cells와 B cells에서 DNA 합성억제와기능을방해한다. B cells의회복이특히더느리므로 T cells에비해약물독성이심하고그결과체액성면역이더억제된다. 이약물을대용량투여함과동시에새로운항원에노출된경우이항원에대한면역관용이발생한다. cyclophosphamide는골수이식을받은환자의면역억제와전신성홍반성루푸스 (systemic lupus erythematosus), 베게너육아종증 (Wegener's granulomatosis), 특발성혈소판감소성자반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura), 류마티스양관절염등의자가면역질환의치료에사용된다. cyclophosphamide의독성에의해출혈성방광염, 심장독성, 범혈구감소증 (pancytopenia) 이나타날수있다. methotrexate(folex, Mexate) 는엽산길항제 (antifolate) 이며주로류마티스양관절염과건선의치료에사용된다. methotrexate에의해간섬유화, 간경변등의간독성이나타날수있으며음주시약물의독성은훨씬심해진다. 항체제제 (antibody reagents) 로는 antithymocyte globulin(atgam) 과 muromonab-cd3 monoclonal antibody(orthoclone, OKT3) 가있다. antithymocyte globulin(atgam) 은사람의흉선세포를말토끼양염소에접종해서생산하며항흉선세포항체는인체내의 T세포와결합해서림프구감소증을유발시켜서 T세포에의한면역반응을억제한다. antithymocyte globulin의약동학은경구또는경정맥으로투여하고반감기는 3-9 일이다. antithymocyte globulin은급성이식조직거부반응의억제, 이식된신장, 심장에대한거부반응을예방하기위하여사용된다.[11, 12] muromonab-cd3 monoclonal antibody(orthoclone, OKT3) 는 mouse monoclonal antibody로서 muromonab-cd3가 T cells 표면의 CD3 당단백과결합하면항원은 T cells의항원인식부위와결합을하지못하게된다. muromonab-cd3는 T cells에결합해서 T cells를활성화시키고 cytokines를방출해서고갈시킨다. 그결과 T cells가면역반응에관여하지못하게된다. 또한 muromonab-cd3 투여후수분내에 T cells가고갈된다. muromonab-cd3 monoclonal antibody는신장간심장이식시급성거부반응의예방과 [13, 14] 골수이식전에증여자의골수에서 T cells를고갈시킬목적으로사용된다. muromonab-cd3 monoclonal antibody에의한독성으로는 cytokine release syndrome으로서mild flue-like illness 또는 life-threatening shock-like reaction이나타날수있는데 muromonab-cd3 투여 1-4 시간전에고농도의 steroids를투여해서부작용을최소화할수있다. 또한 anaphylactoid reactions이 muromonab-cd3 monoclonal antibody 투여후 1-4 시간후 cytokine release syndrome의영향으로발생할수도있다. 그외에중추신경계독성으로간질, 뇌병증 (encephalopathy), 대뇌부종, 무균성뇌막염그리고두통이나타날수있고면역억제에따른독성으로감염 (viral infection) 과종양 (lymphoproliperative disorder, 피부암 )[15] 발병위험이증가할수있다.
3. 결론 종양환자에대해서수지상세포를사용한면역치료를계획하는경우이전에사용된항암화학요법제에의해초래될수있는골수의조혈기능그리고 T cells 와 B cells 의증식을포함한면역기능에대한억제의가능성이면밀히평가되어야하며무엇보다항암화학치료계획을세울때이후에계속될면역치료에대한고려가반드시선행되어야한다. 그러므로면역억제제에대한충분한이해가필요할것으로생각된다. 4. 참고문헌 1. Schreiber, S.L. Immunophilin-sensitive protein phosphatase action in cell signaling pathways. Cell, 1992, 70:365-368. 2. Suthanthiran, M. and Strom, T.B. Renal transplantation. N. Engl. J. Med., 1994, 331:365-376. 3. Wiederrecht, G., Lam, E., Hung, S., Martin, M., and Sigal, N. The mechanism of action of FK-506 and cyclosporin A. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1993, 696:9-19. 4. Kovarik, J.M., Mueller, E.A., Johnston, A., Hitzenberger, G., and Kutz, K. Bioequivalence of soft gelatin capsules and oral solution of a new cyclosporine formulation. Pharmacotherapy, 1993, 13: 613-617. 5. Hooks, M.A., Tacrolimus, a new immunosuppressant-a review of the literature. Ann. Pharmacother., 1994, 28:501-511. 6. Knudsen, P.J., Dinarello, C.A., and Strom, T.B. Glucocorticoids inhibit transcriptional and post-transcriptional expression of interleukin-1 in U937 cells. J. Immunol., 1987, 139:4129-4134. 7. Zanker, B., Walz, G., Wieder, K.J., and Strom, T.B. Evidence that glucocorticosteroids block expression of the human interleukin-6 gene by accessory cells. Transplantation, 1990, 49:183-185. 8. Arya, S.K., Wong-Staal, F., and Gallo, R.C. Dexamethasone-mediated inhibition of human T cell growth factor and gamma interferon messenger RNA. J. Immunol., 1984, 133:273-276. 9. Vacca, A., Felli, M.P., Farina, A.R., Martinotti, S., Maroder, M., Screpanti, I., Meco, D., Petrangeli, D., Frati, L., and Gulino, A. Glucocorticoid receptor-mediated suppression of the interleukin 2 gene expression through
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