한국임상약학회지제 23 권제 2 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2. 2013 Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy Available online at http://www.kccp.or.kr pissn: 1226-6051 심방세동환자에서 Warfarin 반응성에이뇨제가미치는영향 박희주 1,3 나현오 3,4 곽혜선 1,2 * 1 이화여자대학교임상보건과학대학원, 2 이화여자대학교약학대학 / 생명약학부, 3 가톨릭대학교서울성모병원약제부, 4 가톨릭대학교의과대학약리학교실 (2012 년 12 월 12 일접수 2013 년 6 월 10 일수정 2013 년 6 월 12 일승인 ) Effects of Diuretics on Warfarin Responses in Patients with Atrial Fibrillation Hee Joo Park 1,3, Hyen-Oh La 3,4, and Hye Sun Gwak 1,2* 1 Graduate School of Clinical Health Sciences, Ewha Womans University, Seoul, Korea 2 College of Pharmacy & Division of Life and Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul, Korea 3 Department of Pharmacy, Seoul St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea 4 Department of Pharmacology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea (Received December 12, 2012 Revised June 10, 2013 Accepted June 12, 2013) Purpose: Warfarin is the most widely used anticoagulant drug for preventing cardiovascular diseases after ischemic stroke and thromboembolism related to atrial fibrillation, artificial heart valves, deep vein thrombosis, and pulmonary embolism. Warfarin is commonly used in combination with other drugs such as diuretics in order to treat the comorbidity. Although several warfarin-diuretics interactions have been reported, the results are conflicting. Therefore, the initial aim of this study was to identify the effects of diuretics on the warfarin response in patients with atrial fibrillation. Methods: One hundred forty six patients with atrial fibrillation who were on anticoagulation therapy with warfarin and maintained INR levels of 2-3 for three consecutive times were followed up, retrospectively. Stable warfarin doses and INR per stable warfarin dose were compared according to age, gender, comorbidity, and concurrent medication. The stable warfarin dose was defined as the maintenance dose of warfarin of the measured patient whose INR was within the target INR range more than 3 times consecutively. Results: The differences of stable warfarin doses in patients with (3.22±1.21 mg/day) and without (3.58± 1.14 mg/day) diuretics were marginally significant (P=0.069). On the other hand, stable warfarin doses were 2.97±1.10 mg/ day in patients with thiazide (n=36) and 3.58±1.14 mg/day in patients without diuretics (n=82), which was statistically significant (p=0.009). INR values per stable warfarin dose in patients with diuretics and thiazide were 0.84±0.31 and 0.90±0.34, respectively, which were statistically different from those without diuretics (0.72±0.21, P=0.010 and P=0.006, respectively). Age, gender, and concurrent use of thiazide diuretics were found to have significant influence on the warfarin response from multivariate analysis. Conclusion: Our study showed that the concurrent use of thiazide diuretics could increase the response of warfarin in patient with atrial fibrillation. Therefore, clinicians should be aware that warfarin dose needs to be adjusted when it is used with thiazide diuretics concomitantly. Key words warfarin, diuretics, drug interaction, INR 심방세동은부정맥질환중비교적흔한질환으로나이가증가함에따라그빈도가증가하는것으로알려져있다. 국내에서도 65세이상인구의 5% 정도가, 75세이상에서는인구의 8% 가심전도에서심방세동을가지고있는것으로보고 Correspondence to : Hye Sun Gwak College of Pharmacy & Division of Life and Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, 52 Ewhayeodae-gil Seodaemun-gu, Seoul 120-750, Korea Tel: +82-2-3277-4376, Fax: +82-2-3277-2851 E-mail: hsgwak@ewha.ac.kr 되고있다. 1) 심방세동은사망률을증가시키고심부전을악화시키며특히중대한합병증인뇌졸중이나전신혈전-색전증을초래할수있다. Warfarin은심방세동환자의경구항응고제에서가장중심이되는약물로많은환자에서오랜기간사용되어왔으며, 음식과병용약물, 환자상태와관련하여상호작용이현저히나타나므로투여기간동안 INR(international normalized ratio) 를측정하여모니터링해야하는약물이다. ACCP(American College of Chest Physician) 가이드라인에따르면심방세동이있는환자에서 warfarin 투여시권고 151
152 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 되는 target INR은 2-3이며 2), 많은연구들에의하여 INR이 4 이상되면출혈의위험도가증가하는것으로보고되고있다. INR > 2인환자에비하여 INR < 2인심방세동환자는뇌졸중을경험할위험도가증가되고, 더욱이 INR < 2인환자들이경험하는뇌졸중은사망이나장애같은것을초래하게될가능성이많다. 3) 이처럼매우좁은치료역을가지고있으므로 warfarin 투여시에는환자교육과함께주기적인모니터링이행해지고있다. 많은약물들이 warfarin과상호작용을가지고있는것으로밝혀져있으며, 이외에도 warfarin의대사를담당하는 cytochrome P450 (CYP) enzyme 이나 vitamin K epoxide reductase complex (VKORC) 의유전적다형성등이약물동태학및약물동력학과관련한상호작용에영향을주는것으로알려져있다. 4-6) Hydrochlorthiazide, furosemide, torsemide, spironolactone 등의이뇨제는여러심혈관질환에서가장많이처방되는약물중의하나이다. JNC 7 guideline에의하면 thiazide 이뇨제는강제적응증이없는고혈압에서가장먼저추천되는약물이며, 심부전에서는수분저류의임상적증상이있는모든환자에서증상의빠른감소와전부하감소를위하여만성적으로사용될수있는약물이다. 따라서심방세동환자에서이뇨제와 warfarin을병용하게되는경우가종종발생한다. 현재는 warfarin의처방정보에도이뇨제와의상호작용가능성에대해언급 7) 하고있고, 여러문헌상에도그가능성에대해기술하고있다. 그기전으로는 furosemide, bumetanide, torsemide와같은 loop 이뇨제의경우대부분혈중알부민과결합하는약물로단백결합에 warfarin과경쟁하여혈중 free warfarin을증가시켜항응고효과를증가시킬가능성이있음을제시하고있다. 8) 또한 chlorthalidone과 warfarin을병용했던연구에서는이뇨작용으로인한응고인자농축으로 INR을감소시킬가능성이있는것으로보고하고있다. 9) 그러나이뇨제와 warfarin 병용투여시의나타난상호작용에대한기존문헌을검토해본결과 case report나소규모집단을대상으로한제한적인연구들이었고, 그결과도서로일치하지않았다. Warfarin과 furosemide, torsemide, metolazone 병용투여에관한 case report 10-12) 에서는 INR을증가시키거나감소시키는상반된결과를보이고있다. 지속적으로 warfarin을투여받은환자에서 metolazone 투여시작후 INR이 7.0으로증가하였고, torsemide 시작한환자는 INR 이 6.2로증가하였으며, furosemide를시작한환자에서는 INR 이 28% 감소한것으로보고되었다. Bumetanide, furosemide, spironolactone에관한소규모집단을대상으로한연구들 13-15) 은건강한사람에게 warfarin을고용량으로단회투여한후이뇨제를병용했을때 prothrombin time에있어증가가있거나변화가없음으로보고하였다. 이외에지속적인 warfarin 투여환자에이뇨제병용시작시이뇨제투여전, 후의 INR 변화를후향적으로연구한문헌 16) 등이있었으나유의한결 과가없는것으로나타났다. Warfarin과이뇨제의병용투여는여러심혈관질환에서흔히볼수있으나, 앞서언급한선행연구들에서일치되지않은결과를보이므로이에대한심도있는연구가필요하다. 또한 warfarin의약동학적및약력학적효과에유전적소인이많이작용하고이러한유전형은인종에따라매우다양한점을고려할때한국인을대상으로한연구가절실한실정이다 17-18). 따라서본연구에서는심방세동진단을받고 warfarin을지속적으로복용하는한국인환자에서이뇨제병용시 warfarin 반응성에이뇨제가미치는영향을평가하여이뇨제와 warfarin을병용투여하는환자의안전한약물요법에기여하고자하였다. 연구방법 대상환자 2009년 1월 ~ 2012년 3월까지가톨릭대학교서울성모병원 ( 이하서울성모병원 ) 을방문하여심방세동으로진단받고 warfarin을복용하여측정한 INR이 3번이상 target range (2.0~3.0) 를유지했던외래환자를대상으로하였다. INR은외래에서측정한것만포함하였고, INR이연속적으로 3번이상 target range를유지하는동안입원한기록이있는환자, 이뇨제변경이있었던환자는제외하였다. 이외에 warfarin과심각한상호작용을가지는약물 19) 을병용하였거나, 병용약물이파악되지않는환자, 심각한간질환이있는환자, 복약순응도가낮은환자는제외하였다. 평가항목 Target INR 2.0~3.0을연속적으로 3번이상유지하였을때의복용했던 warfarin의일일용량을 stable warfarin dose으로정의하고, 환자의나이, 성별, 기저질환, 이뇨제를포함한병용약물에따른 stable warfarin dose와 warfarin 용량당 INR 증가율을비교하였다. 환자의 INR 측정은외래방문시진료전채혈후그검사결과를바탕으로외래진료시조절된 warfarin 용량으로처방되었다. 단변량분석의결과를토대로선택된환자개별인자들이 warfarin 반응성에미치는영향에대한다변량분석을시행하였다. 자료수집연령, 성별, 진단명, 기저질환, 병용한이뇨제의종류와용량, 이뇨제이외에병용한약물, stable warfarin dose, stable warfarin dose를투여받는동안유지한 INR 결과를수집하였다. 환자기록은전자의무기록과 ACS (anticoagulation consult service) 를받은적이있는환자는상담시약사가작성한 PMP (patient monitoring profile, 환자관리파일 ) 을함께후향적으로검토하였다. 본연구는서울성모병원의 IRB (institutional review boards)
심방세동환자에서 Warfarin 반응성에이뇨제가미치는영향 153 의승인후진행하였다 ( 과제번호 : KC12RASI 0363). 자료분석환자의특성별로성별, 연령, 기저질환 ( 고혈압, 당뇨, 심부전, 심장판막치환술기왕력 ), 병용약물 (angiotensin II receptor blocker, calcium channel blocker, HMG-CoA reductase inhibitor) 각각에따른 stable warfarin dose를비교였고, 이뇨제계열별로 stable warfarin dose를비교하였다. Stable warfarin dose에서용량단위는일일투여량으로표기하였다. Warfarin 반응에대한민감도를평가하기위해 warfarin 용량당 INR의증가율 (INR/warfarin의일일용량 ) 을 stable warfarin dose 비교에서와같이성별별, 연령별, 기저질환별, 병용약물에따라비교하였고, 이뇨제계열별로비교하였다. Stable warfarin dose와 warfarin 용량당 INR 증가율에서나타난결과를바탕으로환자의개별적인요인이 warfarin 반응성에미치는영향을분석하였다. 통계분석데이터는평균 ± 표준편차로나타내었다. 대상환자의연령, 성별, 처방받은이뇨제종류, 기저질환, 병용약물여부에따른 stable warfarin dose과 warfarin 용량당 INR증가율분석은독립표본 t-검정을이용하였다. Stable warfarin dose과 warfarin 용량당 INR증가율에서 p<0.1이었던개별적인요인 ( 나이, 성별, 고혈압, thiazide계이뇨제병용여부 ) 을선택하여이들이 stable warfarin dose와 warfarin 용량당 INR증가율에미치는영향을다중회귀분석으로평가하였다. 모든통계분석은 SPSS version 20.0(SPSS Inc., Chicago, USA) 을이용하였고, 유의수준 p값이 <0.05 일때통계학적으로유의성이있는것으로하였다. 연구결과 2009년 1월 ~2012년 3월까지서울성모병원에서심방세동으로진단받고 warfarin을복용하여 target INR을연속적으로 3회이상유지한외래환자 303명중 target INR을유지하는동안입원한적이있는환자 17명, 이뇨제변경이있었던환자 8명, warfarin과심각한상호작용이있는있는약물을복용한환자 121명, 복약순응도가낮았던환자 5명, 병용약물이파악되지않는환자 3명, 심각한간질환환자 3명은제외하고 146명의환자가본연구기준을만족하였다. 대상환자 146명의나이, 성별, 기저질환, 병용약물여부에따른 stable warfarin dose 결과를 Table 1에정리하였다. 연령별로는전체환자군의평균나이 67.3세를고려하여 65세이상과 65세미만으로나누었을때나타난 stable warfarin dose는각각 3.16±1.01 mg/day, 3.87±1.31 mg/day로높은연령에서낮은용량을보였다 (P<0.001). 성별의차이에있어서도 Table 1. Stable warfarin doses in study population. Stable warfarin dose (mg/day)±sd p-value Age <0.001 65 years (n=92) 3.16±1.01 65 years (n=54) 3.87±1.31 Gender <0.001 Male (n=83) 3.77±1.26 Female (n=63) 2.96±0.88 Comorbidity Hypertension 0.075 Present (n=65) 3.23±1.10 Absent (n=81) 3.58±1.22 Diabetes mellitus 0.804 Present (n=27) 3.47±0.95 Absent (n=119) 3.41±1.23 Heart failure 0.754 Present (n=31) 3.36±1.50 Absent (n=115) 3.44±1.09 Valve replacement 0.439 Yes (n=9) 3.72±1.49 No (n=137) 3.40±1.16 Comedication Diuretics 0.069 Yes (n=64) 3.22±1.21 No (n=82) 3.58±1.14 Angiotensin II receptor blocker 0.569 Yes (n=84) 3.37±1.24 No (n=62) 3.49±1.10 Calcium channel blocker 0.147 Yes (n=18) 3.20±0.55 No (n=128) 3.45±1.24 HMG-CoA reductase inhibitor 0.905 Yes (n=55) 3.44±1.37 No (n=91) 3.41±1.06 남성과여성각각에서의 stable warfarin dose는 3.77±1.26 mg/ day, 2.96±0.88 mg/day로여성에서현저히낮은용량을보였다 (P<0.001). 대상환자의기저질환인고혈압, 당뇨, 심부전, 심장판막치환술여부에따른 stable warfarin dose를분석하였을때고혈압의유무에따라각각일일 3.23±1.10 mg과 3.58±1.22 mg을나타내어경계적유의성 (P=0.075) 을보였고다른공존질환의
154 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 Table 2. INR per stable warfarin dose in study population. INR/stable warfarin dose±sd p-value Age <0.001 65 years (n=92) 0.83±0.27 65 years (n=54) 0.68±0.21 Gender <0.001 Male (n=83) 0.70±0.24 Female (n=63) 0.87±0.27 Fig. 1. Stable warfarin doses in patients with thiazide diuretics and without diuretics. Data are expressed as the mean±s.d. 유무에따른용량에서는모두통계적인유의성이없었다. 병용한약물에따른 stable warfarin dose를비교시 angiotensin II receptor blocker, calcium channel blocker, HMG- CoA reductase inhibitor 병용유무에따른 stable warfarin dose 에서통계적유의성은없었다. 반면, 병용약물중이뇨제병용군과비병용군두그룹에서유지한평균 INR은각각 2.38, 2.39로유사하였으며 (P=0.802), 이때일일 stable warfarin dose 는각각 3.22±1.21 mg, 3.58±1.14 mg으로경계적인유의성을보였다 (P=0.069). 병용한이뇨제를계열별로분석해본결과, thiazide계이뇨제병용군 36명과이뇨제를병용하지않았던군 82명에서의 stable warfarin dose 비교시각각 2.97±1.10 mg/day, 3.58±1.14 mg/day 로 thiazide 이뇨제병용군에서현저히낮은용량을보였다 (P=0.009)(Fig. 1). 반면 loop 이뇨제병용여부에있어서는 loop이뇨제를병용했던 25명과이뇨제를병용하지않은군 82명에서각각 3.54±1.35 mg/day, 3.58±1.14 mg/day로나타나 stable warfarin dose에있어서유의성있는차이를보이지않았다. 또한각성별에따라이뇨제병용투여군과비병용군을나누었을때남성에서는각각 3.70±1.19 mg/day와 3.81±1.32 mg/ day로유의성있는차이가없었으나여성에서는각각 Comorbidity Hypertension 0.086 Present (n=65) 0.82±0.28 Absent (n=81) 0.74±0.24 Diabetes mellitus 0.240 Present (n=27) 0.72±0.20 Absent (n=119) 0.78±0.27 Heart failure 0.198 Present (n=31) 0.83±0.30 Absent (n=115) 0.76±0.25 Valve replacement 0.942 Yes (n=9) 0.77±0.33 No (n=137) 0.78±0.26 Co-medication Diuretics 0.010 Yes (n=64) 0.84±0.31 No (n=82) 0.72±0.21 Angiotensin II receptor blocker 0.301 Yes (n=84) 0.79±0.28 No (n=62) 0.75±0.24 Calcium channel blocker 0.880 Yes (n=18) 0.77±0.15 No (n=128) 0.78±0.28 HMG-CoA reductase inhibitor 0.486 Yes (n=55) 0.79±0.30 No (n=91) 0.76±0.24 Fig. 2. Stable warfarin doses in women with and without diuretics. Data are expressed as the mean±s.d. 2.67±0.99 mg/day과 3.23±0.69 mg/day 로 stable warfarin dose 에현저한차이를보였다 (P=0.012)(Fig. 2). 심방세동환자에서이뇨제병용시 warfarin 용량이 INR에미치는영향을평가하기위해 warfarin 용량당 INR증가율 (INR/stable warfarin dose) 을분석하였고, 결과를 Table 2에정리하였다. 연령별로나타난 warfarin 용량당 INR증가율은 65세이상
심방세동환자에서 Warfarin 반응성에이뇨제가미치는영향 155 Table 3. Multivariate analysis of variables responsible for the stable warfarin doses. Variables Parameter estimate (95% CI) p-value Intercept 4.988 (3.698, 6.277) <0.001 Age -0.026 (-0.045, -0.008) 0.006 Gender 0.653 (0.290, 1.016) 0.001 Hypertension -0.144 (-0.508, 0.221) 0.437 Thiazide diuretics -0.387 (-0.807, 0.032) 0.070 Fig. 3. INR per stable warfarin dose in patients with thiazide diuretics and without diuretics. Data are expressed as the mean±s.d. 에서 0.83±0.27, 65세미만에서 0.68±0.21로낮은연령에서낮은값을보였다 (P<0.001). 성별에따른결과에서는남성에서 0.70±0.24, 여성에서 0.87±0.27로여성에서더높은 warfarin 용량당 INR 증가율을보였다 (P<0.001). 기저질환에따라서는 stable warfarin dose 결과에서와같이고혈압유무에따라각각 0.82±0.28와 0.74±0.24로통계적으로경계적인유의성 (P=0.086) 을나타내었고다른공존질 환의유무에따라서는모두유의성을보이지않았다. 병용약물중이뇨제병용여부에따른 warfarin 용량당 INR증가율은이뇨제병용군에서 0.84±0.31, 이뇨제를병용하지않은군에서는 0.72±0.21로이뇨제병용군에서높게나타났으며, 이는통계적으로유의한결과였다 (P=0.010). 반면, 다른병용약물의유무에따라서는통계적유의성을나타내지않았다. 병용한이뇨제계열별로분석시 thiazide계이뇨제병용군에서현저히높은 warfarin 용량당 INR증가율을보였다. Thiazide계이뇨제병용군과이뇨제를병용하지않은군에서각각 0.90±0.34, 0.72±0.21로 thiazide계이뇨제병용군에서현저히큰값을나타냈다 (P=0.006)(Fig. 3). Loop 이뇨제병용유무에따라서는각각 0.78±0.28, 0.72±0.21로유의성있는차이를보이지않았다. 또한 stable warfarin dose에서와같이여성에서이뇨제를 CI: confidence interval Table 4. Multivariate analysis of variables responsible for the INR per stable warfarin dose. Variables Parameter estimate (95% CI) p-value Intercept 0.425 (0.138, 0.713) 0.004 Age 0.006 (0.002, 0.010) 0.007 Gender -0.138 (-0.218, -0.057) 0.001 Hypertension 0.024 (-0.057, 0.106) 0.553 Thiazide diuretics 0.118 (0.025, 0.212) 0.013 CI: confidence interval 병용하는군과병용하지않는군에서각각 0.98±0.31, 0.78±0.18 로유의성있는결과를보였다 (P=0.003)(Fig. 4). Stable warfarin dose와 INR/stable warfarin dose에영향을주는환자개별적인독립변수를알아보기위해다중회귀분석을실시하였다. Stable warfarin dose와 INR/stable warfarin dose의 t-검정분석에서 P<0.1 이었던나이, 성별, 고혈압여부, thiazide 이뇨제병용여부를독립변수로하여다른인 자들을통제하였을때개별인자가 warfarin 반응성 (stable warfarin dose, warfarin dose당 INR증가율 ) 에미치는영향을평가하였다. 분석결과 stable warfarin dose에영향을주는인자로서환자나이와성별에서유의성있는결과가도출되었고 ( 각각 P=0.006, 0.001), thiazide계이뇨제병용여부에서는경계적유의성을보였다 (P=0.070)(Table 3). INR/stable warfarin dose에영향을주는인자분석에서는환자의나이, 성별과함께 thiazide계이뇨제병용여부도유의성있는결과를보였다 (P=0.013)(Table 4). 이를식으로표현하면다음과같다 : INR/stable warfarin dose=0.425+0.006 ( 나이 (years))-0.138 ( 남성1, 여성0)+0.024 ( 고혈압유1, 무0)+0.118 (thiazide계이뇨제병용 1, 비병용 0) 고 찰 Fig. 4. INR per stable warfarin dose in women with and without diuretics. Data are expressed as the mean±s.d. 본연구에서는 warfarin 반응성을나타내는요소로 stable
156 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 warfarin dose와 INR/stable warfarin 두가지를사용하여결과로도출하였다. 이중 INR/stable warfarin dose는 warfarin 용량당 INR의증가정도를표시하는수치로써같은 warfarin 용량에대해 INR을증가시키는정도를나타내므로항응고효과의민감도를나타내는간접적인수치이다. 그결과, stable warfarin dose에서는환자의연령, 성별, thiazide계이뇨제병용여부에서유의성있는결과를보였고, 고혈압, 이뇨제사용여부에따라서는경계적유의성을가지는차이를보였다. 또한 INR/stable warfarin dose에서는연령, 성별, 이뇨제병용유무, thiazide계이뇨제병용유무에따라유의성있는차이를나타냈으며, 고혈압에서경계적유의성을보였다. Warfarin 반응성에영향을미치는환자개별요인중나이에따른차이는약물동태학적으로연구가많지않으나이는연령증가에따른 CYP 관련한약물대사감소로알려져있다. 20) 성별에따른 warfarin 유지용량의차이역시문헌에서일관되게보고되고있는사항으로나이와관계없이여성에서는체질량이나간의지질함량혹은 warfarin 대사의본질적인차이로설명되고있다. 20) 기저질환관련연구에서는심부전환자에서심부전악화와 volume상태그자체가 warfarin의항응고작용을변화시킬수있다고알려져있고, 심장판막치환술을받은환자에서도 warfarin 유지용량에영향이있는것으로보고하였으나 20,21), 본연구의결과에서는그러한기저질환여부가 stable warfarin dose에유의한영향이없는것으로나타났다. 병용약물에의한영향으로는 cardioselective calcium channel blocker인 verapamil, diltiazem과 HMG-CoA reductase inhibitor에서 bleeding risk를높일수있는것으로보고되어있으나 22), 병용여부에따라 stable warfarin dose 에현저한영향을보이지않았다. 성별의영향을제외하고이뇨제복용여부에따른차이를보기위해남성과여성각각에서이뇨제병용여부에따른 stable warfarin dose와 INR/stable warfarin dose를분석한결과에서남성에서는이뇨제병용여부에따라통계적으로유의성있는결과가없었던반면여성에서는현저한차이를나타냈다. 그러나이뇨제를병용한여성에서환자의개별적인요인에있어기저질환으로 heart failure를포함하는비율 (30명중 10명 ) 이이뇨제를복용하지않는여성 (33명중 4명 ) 에서보다현저히높다는점으로미루어볼때, 여성에서이뇨제병용여부에따른 warfarin 반응성의차이는추후더많은환자를포함하는추가적인연구가필요할것으로판단된다. Stable warfarin dose와 warfarin 용량당 INR증가율에차이를보였던 (p<0.1) 항목으로나이, 성별, thiazide계이뇨제병용여부, 고혈압유무를가지고다중회귀분석을실시한결과에서는나이, 성별과함께 thiazide계이뇨제복용여부가 warfarin 용량당 INR증가율에유의성있는영향을주는것으로나타났으며, stable warfarin dose에대한영향에서는통계적유의성의경계에있었다. 다변량분석결과로나온 warfarin 반응성에영향을미치는요인을나타낸식 (INR/ stable warfarin dose=0.425+0.006 나이 (years))-0.138 ( 남성1, 여성0)+0.024 ( 고혈압유1, 무0)+0.118 (thiazide계이뇨제병용 1, 비병용 0) 으로부터 warfarin 용량당 INR 증가율은나이가 1세증가함에따라 0.006배증가하고남성은여성의경우에비해 0.138배감소하는것을알수있었다. 또한고혈압이있는사람의경우없는사람에비해평균 0.024배증가하고 thiazide 이뇨제를복용하는경우에는복용하지않는경우에비해 0.118배증가하는것으로나타났다. 이로부터 thiazide계이뇨제병용여부는 warfarin 반응성을증가시키는인자중하나라고할수있다. 한편본원에서사용된이뇨제의종류와용량 ( 평균 ± 표준편차 mg) 으로는 hydrochlorothiazide( 다이크로짇정 18.1±6.3), furosemide( 라식스정, 28.2±11.8), spironolactone( 스피로닥톤정, 15.6±5.6), torsemide( 토르세미드정, 5.0±0.0) 등이었다. 본연구는몇가지한계점을가지고있다. 첫번째로, 후향적의무기록을검토한연구로써 warfarin의용량에영향을줄수있는식이, 건강보조식품, 스트레스몸무게, 키등이 confounder로작용할가능성을조절할수없었다. 특히성별에따른 warfarin 반응성의차이를보이는데있어몸무게나체질량지수가 confounder로작용할수있는문제점을배제하지못했다. 또한의무기록상내용은기록을작성하는보고자에따라차이가있는사항이므로그형식이나내용의질이일관되지않을수있었다는제한점이있었다. 두번째로연구대상의수가통계적유의성을감지하기에는적었다. 포함환자에있어서도 INR 목표치를 3번이상유지했던환자들만을대상으로연구한것으로써목표 INR을연속적으로유지하지못했던환자에서의이뇨제의영향은배제되었다. 아울러고혈압의유무가 warfarin의반응성에영향을주는것으로나타났으나고혈압유무에따른실제혈압수치를알수없어이또한향후연구되어야할것으로사료되었다. 이상과같은한계점에도불구하고본연구는한국인을대상으로한이뇨제와 warfarin간의상호작용을다룬최초의연구로서그의의가있다고하겠으며본연구결과는향후무작위전향적연구를위한기초연구로서그의미가있다고하겠다. 결론 본연구에서는 warfarin을투여받는심방세동환자에서이뇨제병용시 warfarin 반응성에미치는영향을평가하여보다안전한약물요법에기여하고자하였다. 본연구로부터심방세동환자에서 thiazide계이뇨제병용이 warfarin 반응성을증가시키는것으로나타나두약물을병용하는환자에서는더주의깊은모니터링이필요할것으로판단된다. 이는향후대규모전향적연구를통한검증이필요하겠으며, 이에본연구는그기초자료를제공할수있는유용한참
심방세동환자에서 Warfarin 반응성에이뇨제가미치는영향 157 고자료가될수있을것으로사료된다. 참고문헌 1. Choi SY, Kim CH, Sohn DW, et al., Clinical characteristics and management in elderly patients with atrial fibrillation. J Korean Geriatr Soc 1999; 3: 82-90. 2. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al., Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8th edition. Chest 2008; 133: 160S-198S. 3. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al., Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2003; 349:1019-26. 4. Pautas E, Moreau C, Gouin-Thibault I, et al., Genetic factors (VKORC1, CYP2C9, EPHX1, and CYP4F2) are predictor variables for warfarin response in very elderly, frail inpatients. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 57-64. 5. Perez-Andreu V, Roldan V, Anton AI, et al., Pharmacogenetic relevance of CYP4F2V433M polymorphism on acenocoumarol therapy. Blood 2009; 113: 4977-9. 6. Shikata E, Ieiri I, Ishiguro S, et al., Association of pharmacokinetic (CYP2C9) and pharmacodynamic (factor II, VII, IX, and X; proteins S and C; and gamma-glutamyl carboxylase) gene variants with warfarin sensitivity. Blood 2004; 103: 2630-5. 7. Product information. Coumadin (warfarin). Bristol-Myers Squibb; Princeton, NJ: 2010. 8. Takamura N, Haruta A, Kodama H, et al., Mode of interaction of loop diuretics with human serum albumin and characterization of binding site. Pharm Res 1996; 13: 1015-9. 9. O Reilly RA, Sahud MA, Aggeler PM, et al., Impact of aspirin and chlorthalidone on the pharmacodynamics of oral anticoagulant drugs in man. Ann NY Acad Sci 1971; 179: 173-86. 10. Laizure SC, Madlock L, Cyr M, et al., Decreased hypoprothrombinemic effect of warfarin associated with furosemide. Ther Drug Monit 1997; 19: 361-3. 11. Bird J, Carmona C. Probable interaction between warfarin and torsemide. Ann Pharmacother 2008; 42: 1893-8. 12. Trewin VF. A probable interaction between warfarin and metolazone. Pharm J 1988; 240: 781-2. 13. Nilsson CM, Horton ES, Robinson DS, et al., The effect of furosemide and bumetanide on warfarin metabolism and anticoagulant response. J Clin Pharmacol 1978; 18: 91-4. 14. Nipper H, Kirby S, Iber FL. The effect of bumetanide on the serum disappearance of warfarin sodium. J Clin Pharmacol 1981; 21: 654-6. 15. O Reilly RA. Spironolactone and warfarin interaction. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 198-201. 16. Heather D, Ryan D, Susan E, et al., Effect of oral diuretics on chronic warfarin therapy: retrospective study. Expert Opinion on Drug Safety 2012; 11: 375-380. 17. Rosemary J, Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance. Curr Clin Pharmacol 2007; 2: 93-106. 18. Jonas DE, McLeod HL. Genetic and clinical factors relating to warfarin dosing. Trend Pharmacol Sci 2009; 30: 375-86. 19. Lee KE, Chang BC, Kim HO, et al., Effects of CYP4F2 Gene Polymorphisms on Warfarin Clearance and Sensitivity in Korean Patients With Mechanical Cardiac Valves. Ther Drug Monit 2012; 34: 275-82. 20. Garcia D, Regan S, Crowther M, et al., Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest 2005; 127: 2049-56. 21. O Connell MB, Kowal PR, Allivato CJ, et al., Evaluation of warfarin initiation regimens in elderly inpatients. Pharmacotherapy 2000; 20: 923-30. 22. Micromedex. Available from: www. thomsonhc.com [Last accessed 25 June 2012].