증 례 J Kor Sleep Soc / Volume 3 / December, 2006 인하대학교의과대학신경과학교실 Venlafaxine-Induced Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder in Narcolepsy Byung-Nam Yoon, M.D., Chang-Ho Yun, M.D., Choong-Gun Ha, M.D. Department of Neurology, Inha University College of Medicine, Incheon, Korea Rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (RBD) is characterized by abnormal dream-enactment behavior emerging from REM sleep that causes injury or sleep disruption. RBD has been recognized as a premonitory symptom that predates the overt manifestation of various neurodegenerative disorders such as Parkinson disease. In addition, medications such as serotonergic or tricyclic antidepressants can cause RBD acutely in RBD-prone conditions. We report a narcolepsy patient with de novo RBD precipitated by venlafaxine. Key Words : REM sleep behavior disorder, Narcolepsy, Venlafaxine 렘수면행동장애 (rapideyemovementsleepbehavior disorder, RBD) 는렘수면(rapid eye movement sleep) 중발생하는대표적사건수면(parasomnia) 으로 꿈-행동화 (dream-enactment) 를특징으로한다. 이런비정상적행동은환자또는동거인(bed partner) 에게신체적손상을초래할수있다. 수면다원검사에서는렘수면중정상적으로관찰되는근육 무긴장(atonia) 이소실된다. RBD 환자들을장기간추적관찰하는경우, 약 70% 이상에서파킨슨병 (Parkinson s disease), 루이체치매(Lewy body dementia), 다발성신경계위축증(multiple system atrophy) 등이발생하고, 초기에 RBD외다른퇴행성신경질환의소견이관찰되지않더라도핵의학영상에서신경계퇴행성질환과유사한소견이관찰되므로 RBD 를시누클린병증 ( α-synucleopathy) 의선행증상으로추정하기도한다. 이런발병양상이외에 * Address of correspondence Chang-Ho Yun, M.D. Department of Neurology, Inha University School of Medicine 7-206 3-ga Shinheung-dong Choong-gu, Incheon, 400-711, Korea Tel: +82-32-890-3418 Fax: +82-32-890-3864 E-mail: ych333@chol.com RBD 호발조건에서갑작스럽게증상이유발되는경우가있다. 현재까지알려진 RBD 호발질환으로기면증, 파킨슨증후군등이있으며, 1 유발요인으로는알코올금단, 수면제또는안정제의중단, 수면박탈등에의한렘수면반동 (REM sleep rebound) 상황이나 RBD 유발약물복용으로인한것으로알려져있다. 1,2 RBD 유발약물중대표적인약물이세로토닌항진성항우울제 (serontonergic antidepressant) 이다. 저자들은탈력발작이동반된기면증(nar- colepsy with cataplexy) 환자에서탈력발작(cataplexy) 경감목적으로사용한벤라팍신(venlafaxine) 에의해 RBD 가유발된증례를경험하였기에이를보고한다. 증 례 64세남자농부가 40여년간지속된과도한졸음을주소로내원하였다. 주체할수없는졸음으로농사를짓거나식사를할때에도본인도모르게졸거나잠이든다고하였다. 환자는보통오후 10시부터아침 6시까지규칙적인수면을취했지만항상졸음을느끼고수시로낮잠을자야했다. 발 Vol.3, No.2 / December, 2006 97
병후상당기간약 ( 10 여년이상동안에는낮잠을 ) 20-30 분정도취하면한두시간정도는각성유지가가능하였으나, 최근에는낮잠에의한호전도뚜렷하지않았다. 야간수면잠복기는 3 분이내로짧은편이었으며, 가끔잠에서깨어일시적으로몸을움직일수없는경우가있었고보통이증상은 1 분내로소실되었다. 또한잠이들거나중간에깰때간혹이상한소리가들리거나이상한물체가보이기도하였다. 환자는이런증상이외에도갑작스런감정변화에따른반복적인일시적사지위약감증상을호소하였다. 갑작스럽게웃음이터져나올때또는화투를치던중패가너무잘되는경우급작스럽게온몸에힘이빠지며자리에주저앉거나바닥에쓰러지곤하였다. 이런일시적마비는보통 1-2 분가량지속되고저절로회복되었다. 이외수면증상으로는거의매일관찰되는코골이와간헐적인무호흡이있었다.Beck 우울증척도 47점으로우울증이의심되었고엡워쓰주간졸음증척도(Epworth sleepiness scale) 는 24 점이었다. 음주는소주 2잔정도로월 2-3회하였고수면전 4 시간이내에는음주하지않았다. 발병에선행하여두부외상, 중추신경계감염등을시사하는병력은없었다. 이학적검사상신장 165 cm, 체중 73 kg, 체질량지수 26.8 kg/m 2 로과체중이외의특이소견은없었고추체외로증상, 소뇌실조, 안구운동장애, 실행증, 자세유지불안정, 기립성저혈압등의이상소견은관찰되지않았다. 병력청취와이학적, 신경학적검사상전형적인주간졸음증, 탈력발작(cataplexy), 입면환각(hypnagogic hallucination), 수면마비(sleep paralysis), 야간수면중잦은각성(disrupted sleep) 을토대로기면증과병발한폐쇄성수면무호흡증후군 (obstructive sleep apnea syndrome) 을의심하고야간수면다원검사(polysomnography) 및다중수면잠복기검사(multiple sleep latency test) 를시행하였다.2주간기존수면습관을유지하며금주하였고일체의약물복용을하지않은상태에서검사를시행하였다. 검사는 Alice 4(Respironics, Georgia, USA) 장비를이용하여시행하였고방법은이전논문에소개한방법을사용하였다. 3 결과는다음과같다 (Figure 1, Table 1 and 2). 야간총수면시간은 528분이었고수면효율은 88.0% 였다. 수면중잦은각성(arousal index, 25.6/hour) 을보였고입면후각성(wakefulness after sleep onset) 은11.2% 으로수면의분절이뚜렷하였다. 수면잠복기는 2분으로단축되어있었고, 렘수면잠복기는 5 분으로입면렘수면(sleep onset REM sleep periods) 이관찰되었다. 렘수면중근긴장 감소는정상적으로관찰되었다. 무호흡- 저호흡지수 (apneahyponea index) 는27.6/hour으로모두폐쇄성호흡이상에의한것이었고최저산소포화도는 87% 였다. 다중수면잠복기검사상평균수면잠복시간 (meansleeplatency) 은0.62분이었고 4회의검사중4번에서모두입면렘수면이관찰되었다(Table 2). 다섯번째낮잠검사는시행하지않았다. 검사결과를토대로기면증과중등도의폐쇄성수면무호흡증을확진하였다. 폐쇄성수면무호흡증에대해지속적기도양압 (continuous positive airway pressure, CPAP) 치료를위해진단2주후양압적정(positive pressure titration) 을위한야간수면다원검사를추가로시행하였다. 양압 8 cmh 2 O에서무호흡-저호흡지수는 5미만으로정상화되었고코골이또한관찰되지않았지만, 환자는 CPAP치료가불편하다는이유로거부하였다. 또한두번째수면다원검사에서도렘수면중근긴장도이상은관찰되지않았다. 주간졸음증에대해서는모다피닐 100 mg/ 일로시작하여엡워쓰주간졸음증척도변화및환자의만족도에따라 4주간격으로 2 배씩증량하였다. 이후400 mg/ 일까지증량후에엡워쓰주간졸음증척도 16점으로호전되었고주간졸음증또한호전되어이후현재까지 18개월이상복용중 Table 1. Summary of standard nocturnal polysomnography Measures Value Measure value Time in bed (min) 528.0 Non REM / TST (%) 75.5 Total sleep time (min) 464.5 REM / TST (%) 24.5 Sleep latency (min) 2.0 Stage1 / TST (%) 30.0 REM latency (min) 5.0 Stage2 / TST (%) 45.4 Sleep efficiency (%) 88.0 Stage3 + 4/TST (%) 0.0 Arousal total (numbers) 198 Apnea index (/hour) 1.0 WASO (%) 11.2 Hyponea index (/hour) 26.6 REM; rapid eye movement, WASO; wakefulness after sleep onset / time in bed, TST; total sleep Table 2. Results of multiple sleep latency test (MSLT) Number of nap trials 1 2 3 4 Sleep latency (min) 1 0.5 0.5 0.5 REM latency (min) 2.5 1.5 2.5 2.5 MSLT revealed shortened mean sleep latency (0.62 min) and four sleep-onset REM periods during four-nap trials. REM; rapid eye movement 98 수면
Figure 1. Hypnogram of nocturnal polysomnography. R; right, L; left, S; supine, h; hour, SpO2; oxygen saturation, HR; heart rate, CA; central apnea, OA; obstructive apnea, MA; mixed apnea, HYPO; hypopnea, REM; rapid eye movement, SEM; slow eye movement, Desat; oxygen desaturation at least 3% below the baseline saturation, Brady; bradycardia, Tachy; tarchycardia, Pos; position, LegMvt; leg movement 이다. 탈력발작조절을위해서는벤라팍신(venlafaxine) 서방(extended release) 정을처방하였고이를통해우울증개선도도모하였다. 초기용량은하루 35.7 mg으로시작하였고 4주이후증상이호전되지않아 75 mg으로증량하였다. 증량15일후탈력발작증상은빈도가 90% 이상호전되었으나, 밤에잠들고 3-5시간후인새벽 1시-3시사이에팔등을휘저으며소리를지르거나엉뚱한말이나욕설을하기시작하였다. 환자가깨어난경우꿈을꾼느낌이라고했고본인의행동에대해기억하지못했다. 이런증상은5-10 분정도지속되며, 거의매일나타났다. 병력및벤라팍신증량과의시간적연관관계를고려해서약물에의한 RBD 로판단하였다. 확진을위해수면다원검사를권유했으나환자가거부하였다.RBD에대한치료로클로나제팜(clonazepam) 을추가하여초기 12주간은수면 30분이전 0.25 mg씩복용하였으나증상변화없어 1.0 mg으로증량하자서서히호전되기시작하였다.1.0mg으로 8주복용후에도증상이일주일에 1-2차례지속되어 1.5 mg으로증량하였다. 이후증상은거의나타나지않았고현재까지유지되고있으며또한주간졸음증의악화도관찰되지않았다. 고 찰 본증례는기면증의탈력발작치료를위해사용한벤라팍신에의해 RBD 가유발된전형적인예이다. 탈력발작의치료로는보통항우울제가사용되는데과거에는주로프로트립틸린(protriptyline), 이미프라민(imipramine), 클로미프라민(clomipramine) 과같은삼환계항우울제(tricyclic Vol.3, No.2 / December, 2006 99
antidepressant) 와플루옥세틴(fluoxetine) 과같은선택적세로토닌성항우울제(selective serotonergic drug) 가사용되었다. 최근연구에따르면기면증동물모델에서아드레날린계통의활성은탈력발작을예방하나, 도파민 (dopamine) 또는세로토닌(serotonin) 항진은탈력발작에효과가없다고밝혀졌다. 4,5 따라서최근에는노르에피네프린(norepinephrine) 에작용이상대적으로우수한약물이탈력발작의일차약제로여겨진다. 이러한약물에는선택적노르에피네프린재흡수억제제 (selective norepinephrine reuptake inhibitor) 인아트모섹틴(atomoxetine), 레복세틴(reboxetine) 과노르에피네프린-도파민재흡수억제제 (norephinephrine-dopamine reuptake inhibitor) 인부프로피온(bupropion) 이있다. 전자는국내에서사용이불가능하고후자의경우기면증의탈력발작치료사용효과에대한보고가없다. 따라서, 현재가장널리사용되는것이세로토닌- 노르에피네프린선택적재흡수억제제 (serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor, 이하 SNRI) 이다. 국내에서사용가능한약물로벤라팍신과밀나시프란 (milnacipran) 이있으나후자의경우임상자료가없어벤라팍신이일차선택제이다. 벤라팍신은세로토닌성작용이상대적으로크나노르에피네프린계통에작용하기때문에탈력발작치료효과가세로토닌성약제보다탁월하며, 상대적으로저용량을사용해도충분하다. 따라서, 본증례의경우에도벤라팍신을사용해서탈력발작을조절하였다. 하지만, 세로토닌성약물은기면증이나파킨슨증후군과같은 RBD 호발조건(RBD-prone condition) 에서RBD 를유발할수있다. 세로토닌에의한렘수면감소는실제신경생리적으로는렘수면이나수면다원검사상무긴장증이관찰되지않아생기는것으로추정되기도한다. 6 따라서,RBD호발조건에서세로토닌성약물사용시렘수면시근긴장도가증가하여 RBD 발생할수있다는점을유의하여야한다. 본환자의경우심각한탈력발작증세로반드시약물치료가필요한상황이었고이를위해벤라팍신을사용하였으나이로인해 RBD 가발생하였다. RBD 증상이벤라팍신증량후바로발생했고, 벤라팍신사용이전 2회의수면다원검사에서는렘수면무긴장증해리(REM-atonia dissociation) 가관찰되지않은점은벤라팍신에의해 RBD가유발되었다는사실을뒷받침한다. 따라서, 벤라팍신사용중단이 RBD 치료측면에서필요했으나, 이환자의경우성기능장애( 사정지연) 로인해벤라팍신을자의중단했을때하루이상을꼼짝없이누워있었던적이있을정도로탈력발작이악화 되어 RBD 증상조절을위해서는약물추가를선택할수밖에없었다. 현재까지 RBD 치료에효과가입증된약물로클로나제팜, 도네페질(donepezil), 프라미펙솔(pramipexole), 멜라토닌(melatonin) 이있다. 7-10 멜라토닌의경우우울증이악화될수있어본환자에게서사용하지않았으며, 도네페질과프라미펙솔은다른두약제에비해임상근거가부족하다. 벤제디아제핀계약물인클로나제팜은상기도확장근(upper airway dilator) 의근긴장(muscle tone) 을감소시켜, 폐쇄성수면무호흡증(obstructive sleep apnea) 을악화시킬가능성이높고, 호흡이상이더욱악화되는경우수면의분절(sleep fragmentation) 을초래하여 RBD 증상을오히려악화할수도있다. 이환자의경우, 클로나제팜투여후 RBD 증상이악화되지않았으나최종용량조절후폐쇄성수면무호흡증에대한적극적치료를시도해야했으나그렇지못했다. 본증례는 RBD 호발조건에서세로토닌성약물을사용하는경우 RBD 유발가능성을고려해야하며추적관찰시 RBD 증상유무에대한주의가필요하다는것을보여준다. RBD 호발조건에서우울증이병발한경우, 세로토닌작용이없는약물을일차적으로고려하는것이바람직하다. 기면증의탈력발작치료에있어서세로토닌작용이없는노르에피네프린선택적재흡수억제제또는노르에피네프린- 도파민재흡수억제제등의효과를임상적으로검증해볼필요가있다고생각되며, 벤라팍신등의약물사용시 RBD 발생가능성에대해주의하여야할것이다. 또한, 이환자와같이중등도이상의폐쇄성무호흡증이병발한상태에서 RBD 가유발된경우, 각약물의금기가되지않는다면도네페질, 프라미펙솔, 멜라토닌을사용해볼수있겠다. REFERENCES 1. International classification of sleep disorders. Diagnostic and coding manual. In: Westchester, Illinois. American Academy of Sleep Medicine. 2nd ed. 2005;148-152. 2. Mahowald MW, Schenck CH. REM sleep and parasomnia. In: Kryger, Roth, Dement, eds. Principles and practice of sleep medicines. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders 2000:724-41. 3. Kong HW, Kim HA, Han JK, Yun CH. The efficacy of uvulopalatopharyngoplasty in obstructive sleep apnea syndrome. J Korean Sleep Soc 2004;1:32-36. 4. Mignot E, Renaud A, Nishino S, et al: Canine cataplexy is preferentially controlled by adrenergic mechanisms: evidence using monoamine selective uptake inhibitors and release enhancers. Psychopharmacology 1993;113:76-82. 5. Nishino S, Arrigoni J, Shelton J, et al: Desmethyl metabolites of 100 수면
serotonergic uptake inhibitors are more potent for suppressing canine cataplexy than their parent compounds. Sleep 1993;16:706-712. 6. Winkelman JW, James L. Serotonergic antidepressants are associated with REM sleep without atonia. Sleep 2004;27:317-321. 7. Schenck C, Mahowald M. A polysomnographic, neurologic, psychiatric and clinical outcome report on 70 consecutive cases with REM sleep behavior disorder (RBD): clonzepam in 89.5% of 57 treated patients. Clev Clin J Med 1990;57 (suppl):10 24. 8. Ringman JM, Simmons JH. Treatment of REM sleep behavior disorder with donepezil: A report of three cases. Neurology 2000;55;870-871. 9. Schmidt MH, Koshal VB, Shmidt HS. Use of pramipexole in REM sleep behavior disorder: Results from a case series. Sleep Med 2006;7:418 423. 10. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ. Melatonin for treatment of REM sleep behavior disorder in neurologic disorders: Results in 14 patients. Seep Med 2003;4:281-284. Vol.3, No.2 / December, 2006 101