대한류마티스학회지 Vol. 16, No. 1, March, 2009 DOI:10.4078/jkra.2009.16.1.43 증 례 클로스트리디움디피실리균감염후발생한반응성관절염 1 예 부산의료원류마티스내과 이진성ㆍ김근태ㆍ양미진ㆍ서종훈 =Abstract= A Case of Reactive Arthritis in a Patient with Clostridium Difficile Diarrhea Jin Sung Lee, Geun Tae Kim, Mi Jin Yang, Jong Hoon Seo Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Busan Medical Center, Busan, Korea Clostridium difficile is the leading cause of hospital-acquired diarrhea. The frequent use of antibiotics and chemotherapeutic agents increases the likelihood of acquiring Clostridium difficileassociated disease. Reactive arthritis is a recognized sequela of infection with a many types of enteric or urogenital pathogens. Although the main bacterial causes of reactive arthritis following enteric infection are Salmonella, Shigella, Campylobacter and Yersinia, Clostridium difficile should be considered as a rare cause of reactive arthritis. We report here on a case of a 63-year-old man who presented with reactive arthritis following an infection with Clostridium difficile. Key Words: Clostridium difficile, Pseudomembranous colitis, Reactive arthritis 서론반응성관절염은감염후에일차감염장소와는동떨어진부위에발생하는급성비화농성, 무균적염증성관절염으로지금까지알려진전형적인감염원은소화기계감염과비뇨생식기계감염이며소화기계감염중흔한원인균은 Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia 등이다 (1-3). Clostridium difficile은위막성대장염을일으키는원인균이며 (4) Clostridium difficile 연관설사 (Clostridium difficile-associated diarrhea) 는병원성설사의가장흔한원인으로전체병원성설사의약 15 20% 를차지한다. 1976년 Rollins과 Moeller에의해위막성대장염과연관된관절염환자가처음보고되었으며이후외국문헌에 Clostridium difficile에의한대장염후발생한반응성 <접수일 :2008년 11월 12일, 심사통과일 :2008년 12월 26일> 통신저자 : 김근태부산시연제구월드컵길 96 부산의료원류마티스내과 Tel:051) 607-2107, Fax:051) 607-2853, E-mail:gtah311@kornet.net 43
대한류마티스학회지제 16 권제 1 호 2009 관절염이드물게보고되고있으나 (5) 아직국내에서는보고된예가없다. 저자들은무릎관절통을주소로내원한고령의남자에서면역혈청학적검사, 관절초음파검사, 관절액배양검사, 대장내시경검사, Clostridium difficile toxin assay 검사를통해 Clostridium difficile에의한반응성관절염으로진단하고 metronidazole 치료후임상증상과검사실소견이호전된예를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 63세, 남자주소 : 우측무릎관절의통증과종창현병력 : 상기환자는내원 40일전급성천공성충수돌기염으로수술후입원중, cefotetan과 isepacin 의경험적항생제치료를받았다. 항생제투여 10일후부터복통과점액성설사가발생하였으며시행한대장내시경에서위막성대장염소견관찰되었고 ( 그림 1), Clostridium difficile toxin assay 검사에서양성소견을보여 Clostridium difficile에의한위막성대장염으로진단하였다. 항생제는경구로 metronidazole을투여하였으며, 항생제투여 4일후부터설사가호전 되는양상을보여환자는퇴원하였다. 퇴원시경구 metronidazole을 7일간추가처방하고, 외래에서경과관찰하기로하였다. 이후환자는외래에방문하지않았으며, 퇴원 10일후점액성설사 (6 8회/ 일 ) 재발되고, 퇴원 2주후부터우측무릎관절의통증과종창이발생하여다시본원내원하였다. 과거력및직업력 : 특이사항없음가족력 : 특이사항없음이학적소견 : 내원당시활력징후는혈압 110/70 mmhg, 맥박 78회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.7도였다. 결막에빈혈소견없었으며, 공막의황달은없었고, 구강점막은건조되어있지않았다. 척추와사지에변형은관찰되지않았고운동과감각의이상소견은없었다. 우측무릎관절의동통및국소열감, 부종, 압통이관찰되었다. 검사소견 : 내원당시말초혈액검사에서백혈구 19,780/ mm 3 (poly 87.8%, lymph 8.2%, mono 2.9%, eosino 0%, baso 0.3%), 헤모글로빈 12.5 g/dl, 헤마토크리트 36.8%, 혈소판 391,000/mm 3 였다. C-반응단백 (CRP) 16 mg/ dl, 적혈구침강속도 40 mm/hr로상승되었으며, 류마티스인자음성, 항CCP항체음성, ANA 음성, HLA- B27 유전자는양성이었다. 또한, 요검사는정상이었고, 대변배양검사에서 Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter 등의장내감염을의심할만한소견은없었다. 관절천자액검사에서 WBC 6,720/mm 3 (poly 90%) 였고 crystal은관찰되지않았으며, 결핵균도말검사및세균배양검사는음성이었다 ( 그림 2). Fig. 1. Colonoscopic finding. The surface of the colon is diffusely covered a yellowish mucoid material. Mucosal edema is observed around. Fig. 2. Ultrasonography of the right knee joint. An amount of joint fluid and simultaneous synovial hypertrophy are observed in the right knee joint. 44
이진성외 : 클로스트리디움디피실리균감염후발생한반응성관절염 1 예 Fig. 3. New pain and swelling in the left knee joint have occurred. 치료및경과 : 반응성관절염의심되어경구 nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), sulfasalazine 투여하였으나효과미미하였고, 관절강내스테로이드주입후관절염소견감소하였지만, 반대측무릎관절에도새로운통증및종창이발생하였다 ( 그림 3). 내원후다시시행한 Clostridium difficile toxin assay 검사에서양성소견관찰되었다. 위막성대장염의재발과함께동반된반응성관절염으로진단하고 metronidazole 정주투여하였다. Metronidazole 투여 3일후부터설사는호전되는양상보였고, 3일째시행한검사실소견도호전되었다. 관절염은항생제치료 10일후부터호전되기시작하였고, 현재외래에서경과관찰중이다. 고 Clostridium difficile은 1930년대에처음기술되었으며, 위막성대장염을일으키는원인균으로알려져있다 (4). 위막성대장염은설사, 복통, 열을주증상으로하며, 항생제사용후에대장내균주의변동에의해서 Clostiridium difficile 등의과성장에의해서발생하게된다 (6). 증상은 Clostridium difficile toxin (TcdA, TcdB 등 ) 에의한염증을통해나타나게되는데 (4), 이는병원성설사의가장흔한원인으로전체병원성설사의약 15 20% 를차지한다. 진단은대변에서배양혹은염증에양성을보이고대장 찰 내시경에서전형적인양상을보이면진단하게된다. 치료에서가장중요한것은항생제투여의중단이며, 약물로는 metronidazole, vancomycin, cholestyramine 등이이용될수있고 vancomycin이가장효과적이다 (6). 반응성관절염은감염후에일차감염장소와는동떨어진부위에발생하는급성비화농성, 무균적염증성관절염으로지금까지알려진전형적인감염원은소화기계감염과비뇨생식기계감염이며소화기계감염중흔한원인균은 Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia 등이다 (1-3). 이동성 (migratory) 의다발관절염 (polyarticular arthritis) 양상을보이며, 주로하지의대관절에침범을하게되는데, 이중무릎이가장흔하게침범되는것으로알려져있다 (7). 반응성관절염의발병기전은아직명확하게밝혀지지는않았지만, 오랫동안감염인자에대해형성된항체가관절의활막조직혹은연골에교차반응하여발생할것으로생각된다. 특히, 장염후에발생하는반응성관절염의경우에는대부분 I형주요조직적합체 (class I MHC) 항원인 HLA-B27에양성인경우가많았다 (3). HLA-B27 (MHC class I allele) 은척추관절병증 (spondyloarthropathy) 과관련되며, 특히강직성척추염 (ankylosing spondylitis) 환자의 90 95% 에서나타난다. 1973년에 HLA-B27과반응성관절염과의연관성에대해처음기술되었으며, 이후많은연구를통해장내감염과연관된반응성관절염환자에서대략 50% 까지 HLA-B27 양성소견을보이는것으로나타났다. 비록, HLA-B27에양성이라고해서감염에취약하게되는것은아니지만, 관절염이생기면 HLA-B27 음성환자에비해상대적으로더지속적이고, 심한증상을보이게되는것으로생각된다 (8,9). 1976년 Rollins과 Moeller에의해위막성대장염과연관된관절염환자가처음보고되었으며이후외국문헌에 Clostridium difficile에의한대장염후발생한반응성관절염이드물게보고되고있다 (5). 1993년에 Putterman과 Rubin-ow는 Clostridium difficile에의해유발된반응성관절염에대한진단기준 (diagno-stic criteria) 을 1 설사또는대장염발생이후에나타나는관절염, 2 항생제사용후에발생한설사, 3 Clostridium difficile 감염의미생물학적증거 (stool cul- 45
대한류마티스학회지제 16 권제 1 호 2009 ture 혹은 toxin assay 양성 ), 4 관절염과설사의진단에있어다른합당한진단이없을때로정의하였다 (10). 본증례는무릎관절통을주소로내원한고령의남자에서과거력, 면역혈청학적검사, 요검사, 대변배양검사, 관절초음파검사, 관절액배양검사및편광현미경검사, 대장내시경검사, Clostridium difficile toxin assay 검사등을통해다른원인에의한관절염을배제한후, Clostridium difficile에의한반응성관절염으로진단하였다. 진단후경구 NSAID 및 sulfasalazine을사용하였으나반응이없었고, 스테로이드관절내투여시호전소견보였지만, 반대측슬관절에새로운관절염이나타났으며, Clostridium difficile toxin assay에서양성소견보여현성감염에의해반응성관절염이지속되는것으로추정하였다. 환자가오심, 구토증상이동반되어 metronidazole을정주로사용하였으며, 이후임상증상과검사실소견이점차호전되었다. 반응성관절염에서치료는주로비스테로이드성항염제를사용하며국소적혹은전신적스테로이드, 항류마티스약제 (DMARD) 를사용하기도한다. 항생제의사용이치료에유용한지에대해서는임상적인증거가부족하지만, 원인균이증명된현성감염이있는경우에는항생제를사용하여관절염증상이호전된증례보고가있었다 (2). 본증례에서도 metronidazole 사용후에관절염증상이호전되었으며이에대한지속적인연구가필요할것으로생각된다. 최근 Human Parvovirus B19 (B19) 감염시관절증상을동반하는것은널리알려진사실로어른에서는발진과같은전형적인증상없이관절증상만나타내는경우도상당수보고되고있지만 (11), 본증례에서는진단당시 Human Parvovirus B19에의한중복감염에대한검사는시행하지못하였다. 하지만 B19 에의한관절염은남자에비해여자에서 2배정도흔하며, 대개손, 손목의소관절을대칭적으로침범하고, 비스테로이드성항염제에반응이좋은것으로알려져있으므로 (12), 본증례에서는상대적으로가능성이떨어질것으로생각된다. 본증례처럼 Clostridium difficile 감염에의한반응성관절염은매우드문것으로알려져있으나, 항생제사용빈도가비교적높은국내실정을감안한다 면, 관절염환자에서보다철저한병력청취및감별검사에주의를기울여야할것으로생각된다. 요 저자들은무릎관절통을주소로내원한고령의남자에서면역혈청학적검사, 요검사, 대변배양검사, 관절초음파검사, 관절액배양검사및편광현미경검사, 대장내시경검사, Clostridium difficile toxin assay 검사를통해 Clostridium difficile에의한반응성관절염으로진단하고 metronidazole 치료후임상증상과검사실소견이호전된예를경험하였기에보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Kim JP, Lee IH, Jung JH, Sohn YW, Kim TH, Jun JB, et al. One case of Giardia lamblia-associated arthritis in a 23 year-old woman. Korean J Med 2001;61:82-5. 2) Lee JJ, Lee MR, Choi HJ, Chung JG, Baek HJ. A case of reactive arthritis after trichomonas vaginalis infestation. J Korean Rheum Assoc 2006;13:338-42. 3) Park EH, Do YS, Yang JC, Kang MR, Suh HJ, Jung SI, et al. A case of poststreptococcal reactive arthritis. Infect Chemother 2004;36:389-93. 4) Voth DE, Ballard JD. Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease. Clin Microbiol Rev 2005;18:247-63. 5) Keating RM, Vyas AS. Reactive arthritis following Clostridium difficile colitis. West J Med 1995;162: 61-3. 6) Lim PS, Yun HD, Yim KW, Song IS, Choi KW, Kim CY. A clinical study on pseudomembranous colitis. Korean J Gastrointest Endosc 1987;7:13-7. 7) Cron RQ, Gordon PV. Reactive arthritis to Clostridium difficile in a child. West J Med 1997;166:419-21. 8) Hill Gaston JS, Lillicrap MS. Arthritis associated with enteric infection. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003;17:219-39. 9) Chung JW, Park TJ, Choi GS, Park HJ, Kim HA, Park HS, et al. A case of late onset peripheral spondyloarthropathy. J Korean Rheum Assoc 2007; 14:85-90. 10) Jacobs A, Barnard K, Fishel R, Gradon JD. Extracolonic manifestations of Clostridium difficile infections. Presentation of 2 cases and review of the 46
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