대한요로생식기감염학회지 : 제 1 호제 1 권 2006 년 10 월 Korean J UTII Vol.1, No.1, October 2006 종설 매독 : 임상에서의실제접근법및최근치료경향 5) 다니엘비뇨기과 이승주 [Abstract] Practical Clinical Approach to Diagnosis and Update on Treatment of Syphilis Seung-Ju Lee Daniel Urology Clinic, Seoul, Korea Syphilis is a systemic disease caused by Treponema pallidum. Syphilis is characterized by episodes of active disease (primary, secondary, tertiary stages) interrupted by periods of latency. The diagnosis of syphilis may involve dark field microscopy of skin lesions but most often requires screening with a nontreponemal test and confirmation with a treponemal specific test. Parenterally administered penicillin G is considered first line therapy for all stages of syphilis. Alternative regimens for nonpregnant patients with no evidence of central nervous system involvement include doxycycline, tetracycline, ceftriaxone, and azithromycin. In pregnant women and congenital syphilis, penicillin remains the only effective treatment option; if these patients are allergic to penicillin, desensitization is required before treatment is initiated.. Once the diagnosis of syphilis is confirmed, quantitative nontreponemal test titers should be obtained. These titers should decline fourfold within six months after treatment of primary or secondary syphilis and within 12 to 24 months after treatment of latent or late syphilis. (Korean J UTII 2006;1:31-8) 서 론 만큼은확실하다. 우리나라에서는 7가지의성병이법정제3종전염병으로등재되어질병관리본부의표본감시체계 (sentinel surveillance system) 에의해관리되고있다. 이중매독은보고되는전체관리대상성병중약 4-6% 정도를차지하고있고, 2003년부터급증하고있는추세이다 (Table 1). 1 이러한현상이여러가지사회적변화로인한성병의증가때문인지건강검진등의강화로인한혈청학적진단의증가때문인지확실치않지만잠시잊혀져왔던매독에대한경각심을가져야할때인것 Table 1. 연도별성병발생현황 ( 단위 : 환자수, 명 ) 구분 매독 Syphilis 비임균성요도염 Nongonococcal urethritis 성기단순포진 Genital herpes 연성하감 임질첨규콘딜롬 클라미디아 Chancroid Gonorrhea Condyloma acuminata Chlamydia 2001 252 8,024 629 5 18,392 281 354 2002 134 8,158 717 1 21,476 330 2,060 2003 582 6,026 670 1 15,290 388 4,048 2004 807 4,977 658 0 10,845 382 5,970 2005 685 3,516 897 0 6,161 503 4,254 ( 질병관리본부의표본감시체계통계자료 ) 교신저자 : 이승주다니엘비뇨기과서울시성동구성수2가3동 289-10 제강빌딩 502호 Tel:02-3409-1515, FAX:02-3409-1717 E-mail:lee.seungju@gmail.com 31
32 대한요로생식기감염학회지 : 제 1 호제 1 권 2006 년 10 월 본론 Ⅰ. 매독의임상양상매독은 Treponema pallidum이라는 spirochete의감염에의해발생하며, 감염된매독의자연경과는매우다양하다. 수년에걸쳐여러병기를순차적으로거치며, 감염성을가진조기매독 (early stage) 과감염성이없는후기매독 (late stage) 로나눈다. 2 조기매독은다시임상양상및시기에따라 1기 (primary), 2기 (secondary), 그리고조기잠복 (early latent) 매독으로나누고, 후기매독에는후기잠복 (late latent) 매독과다양한형태의 3기 (tertiary) 매독이있다. 매독의감염은감염성을가진 1기혹은 2기매독환자와의직접접촉이나체액을통해일어나며, 접촉한환자의약 30% 정도에서매독이발생한다. 3 매독감염후약 21일정도가지나면매독균접종부위에특징적인 Table 2. Differential diagnosis of syphilis Primary syphilis - genital ulcer disease Genital herpes Chancroid Aphthous ulcer Lymphogranuloma venereum Donovanosis Superinfection of ectoparasitic infections Trauma Neoplasm Autoimmune disease: Behcet syndrome, Crohn disease, Reiter syndrome Fixed drug eruptions: doxycycline, sulfonamides, nonsteroidal anti-inflammatory drugs Secondary syphilis - rash Primary HIV HIV immune reconstitution syndrome Pityriasis rosea Psoriasis Erythema multiforme Tinea vesicolor Lichen planus Drug eruption Viral exanthema Scabies Streptococcal or Arcanobacterium haemolyticum pharyngitis Fig. 1. Natural history of untreated syphilis in immunocompetent individuals
이승주 : 매독 : 임상에서의실제접근법및최근치료경향 33 피부궤양증상인하감 (chancre) 이나타나지만여자환자나동성애남자환자의경우는질이나항문주위에발생하여인식되지못하는경우도많다. 매독의하감은압통이없고, 단단하며, 비화농성인특징이있으며, 성기궤양이있을경우감별해야할질환은 Table 2와같다. 2기매독의특징적인증상이나타나는시기는하감발생후약 4-10주경이다. 70% 의환자가피부발진을호소하며, 이학적검사상 90% 이상의환자에서피부발진을관찰할수있다. 4 초기에는 3-10 mm 정도의홍반이옆구리, 어깨, 팔, 가슴, 등등에서나타나고, 치료하지않을경우구진형태로발전하며, 이중약 50-80% 가손바닥이나발바닥에서관찰된다. 5 2기매독의피부발진과감별해야할질환은 Table 2와같다. 2 기매독의다른증상으로는인후통, 무력감, 두통, 임파결절, 발열, 수막자극증, 근육통, 체중감소, 식욕부진, 탈모, 관절통, 점막반점, 편평콘딜로마, 안구증상등이다. 또한 2기매독은전신질환이기때문에신경, 신장, 안구, 소화기, 간질환등을유발할수있다. 치료받지않은 2기매독의대부분은 1년내에증상이해소되지만약 1/4에서는 4년내에재발하기도한다. 2 증상이없는잠복매독의경우그시기에따라감염후 1년이내를조기잠복매독그이후를후기잠복매독으로나눈다. 치료받지않은약 1/3의환자는후기후유증을갖는 3기매독으로발전한다. 6 (Fig. 1) Ⅱ. 매독의진단 Treponema pallidum 은실험실적으로배양이불가능하다. 따라서성기궤양부나점막피부의병변에서채취한삼출액의암시야현미경검사 (dark-field microscopy) 나직접형광항체검사 (direct fluorescent antibody test) 를통해균체를직접확인할수있다. 하지만이러한방법들은민감도가낮기때문에현재는거의쓰이지않는진단방법이며, 매독의실험실적진단은대부분혈청학적검사에의해이루어진다. 1. 매독에대한면역반응매독에대한인체의면역반응은비특이또는특이항 원에대한항체의형성으로나타나며, 비특이항체인항cardiolipin 항체와특이항treponemal 항체로나눈다. 매독감염에대한최초의반응은특이항treponemal IgM의생성이다. 이는감염 2주후에나타나며, 그후감염약 4주째항treponemal IgG가생성된다. 따라서증상이나타날때에는대부분의환자에서 IgG와 IgM이측정된다. 이러한항체의역가는매독의치료와 HIV 감염에의해영향을받을수있는데, 조기매독때적절한치료를받으면비특이항체와특이항treponemal IgM은빠르게감소하지만특이항treponemal IgG는대부분지속된다. HIV 감염시는 1기매독에서항체생성이감소되거나지연될수있지만대부분의병기에서는항체반응이정상과같거나증가한다. 2. 매독의혈청학적진단매독의혈청학적진단은항원항체의반응에따라 nontreponemal tests와 treponemal tests로나눈다. 1) Nontreponemal tests 현재이용되는모든 nontreponemal tests는 cardiolipin, lecithin, cholesterol을항원으로사용한다. 매독감염으로발생한숙주세포의손상과매독균의세포표면에서탈락된지질성분이숙주의면역반응을유발하여항지질 IgG와 IgM이생성되어 cardiolipin-lecithin-cholesterol 항원과응집반응을일으키는것이다. 이를현미경하에서관찰하는방법이 Venereal Diseases Research Laboratory (VDRL) 검사이며, 카드위에서육안으로관찰하는방법이 rapid plasma regain (RPR) 검사이다. Nontreponemal tests는매독감염에대한첫번째선별검사로사용되며, 정성검사와정량검사모두가가능하다. 정량검사에의한항체의역가는병의상태를잘반영한다. 따라서정량검사를통해치료전과치료후의역가를측정하면치료에대한반응을확인할수있어환자의모니터링이가능하다. 1기매독에서의민감도는 78-86% 정도이며, 2기매독에서는 100%, 잠복매독에서는 95-98% 의민감도를보인다. 위양성반응이나타날수있으며, 이는다음질환들과관련이있다. Acute (6개월이내지속 ): acute febrile illnesses,
34 대한요로생식기감염학회지 : 제 1 호제 1 권 2006 년 10 월 hepatitis, mononucleosis, viral pneumonia, chicken pox, measles, herpes, other viruses, Lymphogranuloma Venereum (LGV), immunizations (especially small pox), pregnancy Chronic (6개월이상지속 ): autoimmune diseases, immunoglobulin abnormalities, narcotic addiction, aging, malignancy, leprosy 위양성반응의 titer는거의대부분 1:8 이하이다. 미국에서는전체인구의약 1-2% 정도가위양성반응을보이는것으로알려져있으며, 위양성가능성이있더라도항상매독의가능성과치료를염두해두어야한 다. 위양성과매독의감별은 treponemal tests를통해가능하다. 즉, treponemal test가음성이면위양성인것이다. Treponemal test의시행이불가능할경우는 VDRL 을추적관찰하여음성이되는지확인한다. 하지만급성위양성인경우에만유용하며, 실제매독일경우병이진행할수있다는점에유의해야한다. 역가가너무높은경우 VDRL이나 RPR 검사가오히려위음성으로나타날수있다 (prozone phenomenon). 이때는혈청을희석하여다시검사하여야한다. HIV 감염도 nontreponemal과 treponemal tests 모두에서위음성반응을유발할수있다. 7,8 원칙적으로매독의치료 Fig. 2. Algorithm for treponemal antibody screening and confirmatory testing
이승주 : 매독 : 임상에서의실제접근법및최근치료경향 35 후 nontreponemal tests의역가는음성으로변한다. 하지만일부 1기매독과 2기매독환자는치료후 36개월이상양성반응이지속되기도한다. 9 2) Treponemal tests Treponemal tests는매독균을항원으로사용하여매독균의세포성분에대한항체를검출하는것이다. 검사방법에따라세가지로나누며, 이는간접면역형광검사 (indirect immunofluorescence) 를이용한 FTA-ABS (fluorescent treponemal antibody absorbed), 적혈구응집 (hemagglutination) 을이용한 TPHA (Treponema pallidum microhemagglutination), TPPA (Treponema pallidum particle agglutination), 그리고효소면역분석법인 EIA (enzyme immunoassay) 이다. Treponemal tests는 VDRL 또는 RPR 검사의양성반응을확진한다. 위양성반응이아주드물게관찰되며, systemic lupus erythematosis (SLE), herpes, Lyme disease, mononucleosis, autoimmune disease, pregnancy 등과관련이있다. 1기매독을아주초기에치료한경우약 80% 에서 2년내에음성으로변할수있지만, 원칙적으로는한번감염되면평생양성을보이게된다. 따라서 treponemal tests의반복검사또는추적검사는의미가없다. 또한정량검사에의한역가도 nontreponemal tests와는달리병의상태와치료에대한반응을반영하지않기때문에환자의환자의모니터링에사용할수없다. 3) 매독혈청학적검사의가이드라인 (Fig. 2) 매독감염의위험이최근에있었으나혈청학적검사음성인환자는 seronegative window period 일가능성이있기때문에반드시재검한다. 선별검사는위음성가능성때문에 nontreponemal test 단독검사는권장되지않는다. 선별검사는주로 VDRL ( 또는 RPR) 과 TPHA ( 또는 TPPA) 의복합검사가권장된다. Treponemal EIA (IgG 또는 IgG/IgM) 검사가가능할경우 EIA 단독검사가복합검사를대신할수있다. EIA 단독검사양성일경우나복합검사판정이어려울경우처음검사와다른 treponemal test를통해확진할수있다. 항treponemal IgM 검사의양성은감염초기의활동성감염을의미하며, 잠복매독이나치료후항 treponemal IgM 양성은재감염을의미한다. 따라서활동성재감염이의심될경우는항treponemal IgM 검사를시행한다. 치료효과판정과환자의모니터링을위해서는 nontreponemal test의정량검사가필요하다. 4) 치료에따른변화치료받은 1기매독은대부분 1년내에 VDRL 음성이된다. 2기매독과조기잠복매독은치료후각각 2 년과 4년내에 VDRL 음성이된다. 반면에후기잠복매독은약 50% 만이치료후 5년에 VDRL 음성이되고, 나머지는평생 VDRL 양성으로남는다. 치료후 VDRL이양성으로남는경우는보통역가가 1:8 이하이며, 아주드물게 1:32까지나오는경우도있다. 치료효과에대한판정은 VDRL ( 또는 RPR) 의역가변화로한다. VDRL 역가가 4배이상감소하여야완치판정을내릴수있다. 하지만역가의변화가없거나, 1:4 1:2 또는 1:64 1:32와같은 2배이하의감소는추가치료를필요로한다. Ⅲ. 매독의치료우리나라의질병관리본부는매년매독을비롯한성병에대한관리지침을통해치료가이드라인을발표하고있다 (Table 3). ( 질병관리본부전염병정보망홈페이지 http://dis.cdc.go.kr) 일반적으로치료의성공이란 VDRL ( 또는 RPR) 역가의 4배이상의감소를말하며, 매독의병기에따라치료후수개월또는수년동안역가가감소하여음성상태에도달한다. 하지만일부의경우성공적인치료에도불구하고 VDRL이낮은역가로지속되어지속성혈청반응인 serofast 상태가되기도한다. 매독치료첫번째선택약제는수십년간변함없이페니실린주사제이다. 10 페니실린에대한과민반응등으로다른약제들이대체약제로추천되고있지만페니실린을제외한모든약제들의효과는아직검증이부족한상태이다. 또한임산부나선천성매독의경우는페니실린만이치료제로유효하다. 따라서이러한
36 대한요로생식기감염학회지 : 제 1 호제 1 권 2006 년 10 월 Table 3. 2005 년질병관리본부발표매독치료권장지침 병명 표준처방 대체처방 ( 페니실린과민반응자 ) 매독1기, 2기, 조기잠복기 Benzathine Penicillin G 240만단위 1회근육 Doxycycline 100mg 1일 2회 14일경구투여또는 ( 감염 1년이내 ) 주사 Tetracycline 500mg 1일 4회 14일경구투여또는 Ceftriaxone 1g 1일 1회 8-10일근육또는정맥주사또는 Azithromycin 2g 1회경구투여 매독3기, 후기잠복기 ( 감염 1년이후 ), 기간불명의잠복기신경계매독 Benzathine Penicillin G 240 만단위 3 주간주 1 회근육주사 Aqeuous Penicillin G 1,800~2400만단위 (4시간마다 300~400만단위 ) 10-14일정맥주사 표준처방이후 Benzathine Penicillin G 240만단위 3주간주 1 회근육주사추가 Doxycycline 100mg 1일 2회 28일경구투여또는 Tetracycline 500mg 1일 4회 28일경구투여 Ceftriaxone 2g 1 일 1 회 10-14 일근육또는정맥주사 * 단, cefriaxone 도교차과민반응이가능하므로투약전에피부반응검사를실시하여확인해야한다. 매독임산부 병기에따라동일하게 Penicillin을처방탈감작후페니실린을투여한다. 1기, 2기, 조기잠복기매독의경우 1주후 Benzathine Penicillin G 240만단위근육주사를 1회추가투여권장선천성매독 Aqueous Penicillin G 5만단위 /1kg 1일 2회 (12 탈감작후페니실린을투여한다. 시간마다 ) 7일정맥주사. 이후동일용량을 1 일 3회 (8시간마다) 3일정맥주사 페니실린정맥주사는하루라도빠지면다시처음부터시작할것. 환자들이나대체약제등으로인해치료에실패할경우는페니실린투여를고려해야하며, 페니실린과민반응이문제가될경우는탈감작하여치료한다. 10 하지만탈감작동안심각한 IgE 매개과민반응이일어날수있으므로환자는반드시병원급시설에입원시켜탈감작을시행해야한다. 감염성을갖는조기매독의경우후기매독과달리매독균의활성이증가되어있는상태이다. 따라서치료에쉽게반응하며치료기간도짧다. Ⅳ. 추적검사 VDRL 역가의변화는매독의병기와감염기간에따라달라지며, 상기기간동안음성으로변하거나 serofast 상태에도달했을때추적관찰을중단한다. 적절한치료에도불구하고 VDRL이음성또는 serofast 상태로변하지않을경우에는신경매독을의심하여척수액검사를고려한다. 매독병변이치유되지않거나 VDRL 역가의지속또는증가가관찰될때는활동성매독이아직존재함을의미하며재치료가필요하다. 치료받는모든환자는 HIV, 임질, 클라미디아와같은다른성병검사를반드시시행해야하며, 성파트너에대한통보와치료를고려한다. 치료후추적관찰을위해서는임상적평가와함께정량적 VDRL ( 또는 RPR) 을통하여역가를측정한다. 1기및 2기매독은 1, 3, 6, 9, 12개월째추적검사를하는것이권장되며, 6개월째에는반드시 VDRL 정량검사실시한다. 보통 VDRL은치료후 3개월에 4배, 6개월에 8배의역가가감소한다. 6개월에역가가 4배이상감소하지않을경우치료실패로간주하고재치료한다. 잠복매독이나후기매독의경우는 2년까지매 3-6개월마다 VDRL 정량검사를실시한다. Ⅴ. 임상에서의특수한상황 1. 치료후지속적인 VDRL 양성의원인 1) Serofast 상태 2) 치료실패 : 주로 erythromycin이나 tetracycline을치료한경우 3) 재감염 4) 위양성반응
이승주 : 매독 : 임상에서의실제접근법및최근치료경향 37 2. Serofast 상태치료를늦게받았거나매독이 burnt-out 되었을때나타나는현상으로평생고정된낮은역가의 VDRL 양성이지속된다. 이경우보통 1:8 이하의역가를보인다. 하지만이러한환자들에서매독의심병변이있고병변삼출물의암시야현미경검사양성소견을보이거나추적검사상 4배이상의 VDRL 역가증가가확인되면활동성매독의감염으로진단하여즉시치료를시작해야한다. Serofast 상태가매독의재감염에대한면역획득을의미하지는않는다. 3. VDRL 양성이면서치료상태를모를때과거의매독감염으로인해 VDRL이수년간낮은역가로지속되지만환자자신이치료를적절히받았는지를기억하지못할때이다. 이경우는대부분활동성매독이아니지만완전히배제할수는없다. 또한신경매독의가능성과척수액검사를고려해야할경우도있다. 하지만신경매독가능성이없거나척수액검사가정상일때는후기잠복매독에준하여치료한다. 4. Random Positive VDRL 매독감염의과거력이나증상이없이건강검진등으로우연히 VDRL 양성으로나온경우이다. 환자는매독감염노출에대해부인하거나모르며, 과거 VDRL 검사기록등이없어감염기간을추정할수없는경우가많다. 이경우무증상신경매독을배제할수없기때문에 2년이내의감염기간을갖는조기잠복매독이아닌한척수액검사를해야한다는견해와주의깊은신경학적검사에서이상이없는한척수액검사는필요없다는견해가있다. 신경매독이배제된경우후기잠복매독에준하여치료한다. 결론최근매독의진단은대부분혈청학적방법으로이루어진다. 따라서혈청학적진단방법을이해하는것이매 우중요하다. 환자에대한첫번째선별검사는 nontreponemal test 단독검사가아닌 treponemal test와의복합검사로이루어져야하며, 최근에는 treponemal EIA 단독검사가이를대체하고있다. 선별검사로매독이확진되면반드시치료전에 nontreponemal 정량검사를실시하여치료후모니터링에대비해야한다. 치료는가이드라인에따라매독의병기에맞춰적절하게이루어져야하며, 되도록 penicillin 제제를사용하여치료한다. 치료후 6개월째 nontreponemal 정량검사를다시실시하여 4배이상의역가감소를확인함으로써치료에대한반응을확인한다. 건강검진등의확대로무증상 VDRL 양성환자들을자주접하게되었다. 이때는 treponemal test를통해확진하여위양성등을감별해야하고, VDRL 정량검사와 treponemal IgM 검사등을통해활동성매독과 serofast 상태등을감별해야한다. REFERENCES 1. 질병관리본부. 감염병발생정보. 질병관리본부전염병정보망 (http://dis.cdc.go.kr) 2006 2. Clark G, Danbolr N. The Oslo study of the natural course of untreated syphilis: an epidemiologic investigation based on re-study of the Boeck-Bruusgaard material. Med Clin North Am 1964;48:613-23 3. Garnett GP, Aral SO, Hoyle DV, Cates W Jr, Anderson RM. The natural history of syphilis: implications for the transmission dynamics and control of infection. Sex Transm Dis 1997;24:185-200 4. Rompalo AM, Joesoef MR, O Donnell JA, Augenbraun M, Brady W, Radolf JD, et al. Clinical manifestations of early syphilis by HIV status and gender: results of the syphilis and HIV study. Sex Transm Dis 2001;28:158-65 5. Hutchinson CM, Hook EW 3rd, Shepherd M, Verley J, Rompalo AM. Altered clinical presentation of early syphilis in patients with human immunodeficiency virus infection. Ann Intern Med 1994;121:94-100 6. Rosahn P. Autopsy studies of syphilis. J Vener Dis 1947;649 (suppl21):1-67 7. Hicks CB, Benson PM, Lupton GP, Tramont EC, Seronegative secondary syphilis in a patient infected with the human immunodeficiency virus (HIV) with
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