대한임상신경생리학회지 10(1):74~78,2007 ISSN 1229-6414 피리독신중독에의한감각신경원병증 1예 순천향대학교의과대학신경과학교실 A Case of Sensory Neuronopathy Caused by Pyridoxine Intoxication Ji-Sun Kim, M.D., Kyung-Bok Lee, M.D., Hakjae Roh, M.D., Moo-Young Ahn, M.D. Department of Neurology, Soon Chun Hyang University College of Medicine, Seoul, Korea Received 22 May 2008; received in revised form 5 June 2008; accepted 9 June 2008. Pyridoxine has been known as an essential cofactor in many important biological reactions of tissue metabolism including blood, skin, and central nervous system. Nowadays, vitamins are widely consumed because of the belief that they provide healthbenefitswithno harm. We report a patient with sensoryataxia who had a 3-year history of excessive vitamin B 6 intake. Her clinical and electrodiagnostic findings were characteristic of sensory neuronopathy, which were probably caused by pyridoxine intoxication. Physicians should be aware of the toxicities of megavitamin therapy. Key Words: Sensory neuronopathy, Intoxication, Pyridoxine 후천적으로발생하고급성또는아급성의경과를보이 는감각신경원병증 (sensory neuronopathy) 은매우드문 질환이다. 대개 2 차적으로발생하며, 현재까지알려진원 인은종양수반성, 면역매개성, 감염성, 의인성, 비타민연 관성등이있으나약과반수에서는원인불명이다. 1 이들 원인질환의감별은치료와예후의판별에매우중요하다. 감각신경원병증의원인중비타민연관성은나머지의 원인에비해간과된다. 저자들은감각신경원병증환자의 원인이비타민 B 6 (pyridoxine) 과잉에의한것으로생각 Address for correspondence; Hakjae Roh, M.D. Department of Neurology, Soon Chun Hyang University college of Medicine 22 Daesagwan gil(657 Hannam-dong), Yongsan-gu, Seoul, 140-743, Korea Tel: +82-2-709-9227 Fax: +82-2-709-9226 E-mail: newroh@sch.ac.kr 하는증례를경험하였다. 비타민에대한일반대중의인식 은비정상적인정보또는막연한믿음에의존하는경향이 있다. 미국식품의약국 (FDA) 은일반대중의 70% 가비타 민이나무기질이피로나무력감을예방하며, 21% 가암이 나관절염의원인이이들의부족으로나타난다고믿는다 고보고하였다. 2 비타민과관련된질병은과량보다는결핍 에의한것이더많은것이사실이지만, 막연한생각으로, 또는월경전증후군등질병의치료로, 3 비타민이대량으로 투여될수있는가능성을무시할수는없을것이다. 저자들은피리독신과잉에의한것으로생각되며이를 제한한후증상의호전이있었던아급성감각신경원병증 1 예를경험하였기에이를보고한다. 증 례 39세여자가내원약 3개월전부터시작된사지의무감 각(numbness) 과휘청거리는걸음을주소로내원하였다. 74 Copyright 2008 by The Korean Society for Clinical Neurophysiology
피리독신중독에의한감각신경원병증 1예 무감각은처음에우측상지부터시작하였고서서히퍼져 나가면서저림을수반하였으며내원약 1개월전부터는비 틀거리는등걸음도힘들어졌다. 현재직업은보습교사로 비흡연자였고독성물질에노출되거나특별한가족력은없 었다. 22세때폐결핵을앓아 9개월간항결핵약을복용했 고그후완치판정을받았다고하였다. 환자는전신적인 쇠약감과입안이잘허는것외에다른증상은호소하지 않았다. 활력징후는안정적이었고신체검사상입안의구내염과 양하지의경한오목부종 (pitting edema) 외에이상소견 은없었다. 신경학적검사상고위피질기능은정상이었고, 뇌신경검사상좌측삼차신경의눈분지구역에서고유감각 의저하소견이관찰되었다. 근력은정상이었고, 촉각은 우측상지에서는 20%, 좌측상지에서는 60%, 양하지에서 는 50% 로저하되어있었고고유감각기능은사지에서거의 인지하지못했다. 감각경계 (sensory level) 는없었다. 심 부건반사는모든관절에서관찰되지않았고젠드라식수 기 (Jendrassik s maneuver) 에의해서도유발되지않았 다. 병적반사, 근육부분수축 (fasciculation) 또는근위축등 은없었다. 롬베르그징후 (Romberg sign) 는양성이었다. 환자의신경학적검사를토대로감각신경의이상을의 심하였다. 일반흉부X선검사상우상폐야에비활성의결 핵반흔이관찰된것외에일반혈액검사, 일반생화학검사, 혈액응고검사, 소변검사, 심전도, 매독검사는모두정상 이었다. 신경전도검사 (nerve conduction study, NCS) 상 운동신경전도검사및 F 파의잠복기는정상이었으나, 양상 지에서감각신경활성전위 (sensory nerve action poten- tial, SNAP) 가관찰되지않았으며, 하지비복신경에서도 SNAP 의진폭이상당히감소되어있었다. 양측 H반사는 유발되지않았다(Table 1). 침구전도검사에서비정상자 발전위 (abnormal spontaneous activity) 는없었다. 체성 감각유발전위 (somatosensory evoked potential, SEP) 검 사상양측오금전위 (popliteal potential) 부터상부로의 모든전위가관찰되지않았다. 순목반사검사 (blink reflex test) 에서는좌측삼차신경이상이관찰되었다. 뇌와경부 척수의 MRI 는정상이었다. 병력, 신경학적검사및전기진단학적검사소견으로미 루어, 아급성으로진행하는비대칭성의감각신경원병증을 Table 1. Result of the electrophysiological examinations NCS parameter DML(ms) Amplitude NCV(m/s) F-wave (ms) H-reflex (ms) First examination R/L R/L R/L R/L R/L Motor Median 2.8/2.6 13.4/12. 7(mV) 60/65 21.3/19.8 Ulnar 2.4/2.1 16.2/14.8 56/53 22.4/23.7 Peroneal 3.9/4.0 9.1/6.2 50/49 40.6/42.9 Tibial 4.8/5.0 12.4/14.6 48/46 42.0/43.7 Sensory Median Ulnar Sural 1/1.5 (μv) 31/35 Follow-up data Motor Median 2.8/2.9 12.9/12. 5(mV) 61/64 23.7/22.5 Ulnar 2.1/2.4 15.8/15.1 55/51 23.5/24.9 Peroneal 4.1/4.3 8.8/7.8 48/50 43.5/44.9 Tibial 4.5/4.9 13.1/13.9 47/46 43.8/41.8 Sensory Median Ulnar Sural 1.2/1.3 (μv) 30/31 NCS; nerve conduction study, DLM; distal motor latency, NCV; nerve conduction velocity Follow-up study was performed 2 years later since onset of symptoms Korean J Clin Neurophysiol / Volume 10 / June, 2008 75
Figure 1. B 6 vitamers and intracellular conversion of vitamin B 6. 의심하였고이의원인을찾기위한특수검사를하였다. 우 선진행양상과가족력을고려할때유전성질환일가능성 은매우낮다고판단하였다. 결핵의치료가종료된지 17 여년동안건강에별문제가없었으며항암제등특이약 물에대한노출도없고, 현재복용중인비타민제도용법 에맞게복용하고있다고하여약물유발성에대한것을제 외하였다. 흉부CT, 위와장내시경, 복부와부인과초음파 검사, 유방조영술, 혈액종양표지자검사, 항Hu 항체검사, 뇌척수액검사, 갑성선기능검사, 적혈구침강속도, 류마티 스양인자, 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA), B형간 염항체검사, 말초혈액도말검사, 혈청단백전기영동검사, 혈청면역전기영동검사, 면역글로불린검사, 항GD1b IgG, IgM 항체, 항SS-A/Ro 및 SS-B/La 항체, 항HIV 항체, CD4 수(CD4 count) 등많은검사를하였으나결과는모 두정상이었다. 골수검사, 전신PET 검사및비복신경생검 은환자가거부하였다. 감각신경원병증의원인을규명하지못한채환자는복 합약물요법과물리치료에도증상의호전은없었다. 저자 들은종양수반성원인의가능성을염두에두었고, 내원 4 개월후선택적종양선별검사와신경전도검사를반복하였 으나변화는없었다. 내원 8개월째되던시점에서환자에 대한병력, 신체검사, 신경학적검사를다시하였다. 신체 검사와신경전도검사의소견은초검때와변화가없었고, 신경학적검사에서는감각신경의기능이조금더악화되었 다. 반복한병력청취도중특이한점을발견하였다. 환자 는결핵치료후종합영양제를용법에맞게복용하고있었 으나, 약 3년전부터는지인으로부터외국산비타민 B복합 제를받아추가로복용하고있었다는점이다. 미국 T사의 비타민 B복합제는 thiamine, riboflavin, niacin, pyri- doxine, cobalamin 등이각각 100 mg씩들어있는것으로 서용법은하루한알로되어있었다. 그러나환자는이를 한번에두알씩하루세번복용하고있었고, 이는그전 의국산비타민제복용법과동일하게한것이라고했다. 또환자는비타민 B는수용성비타민으로과량을복용해도 필요이상의것은배출되어독작용은없는것으로알고있 었다. 결론적으로환자는하루 654 mg의피리독신을지난 3 년간복용하였다. 이때측정한혈중피리독신농도는 525 μg/l ( 정상 40~120 μg/l) 로증가되어있었다. 종양수반성의원인을완전히배제하지는못하였으나, 피리독신과량에의한감각신경원병증의가능성도배제할 수없었다. 저자들은우선비타민제의복용을중단시켰다. 내원 2년째인현재지팡이로걸을수있을정도로조화운 동불능증은호전되었으나신경전도검사소견에는큰변화 가없었다 (Table 1). 세번째종양선별검사를하였으나이 상소견은없었고혈중피리독신농도는정상화되었다. 고 찰 감각신경원병증은그병인이뒤뿌리절 (dorsal root ganglion) 에있고그로인한말초및중추로의투사의변성을 특징으로한다. 이는일반감각신경병증과임상소견및 전기진단학적검사소견에차이가있다. 임상소견의가장 큰차이는감각증상이길이의존적인양상을보이지않으 므로장갑- 스타킹분포를보이지않고비대칭적이며, 반 점분포(patch distribution) 양상을보일수있다. 큰말이 집신경섬유 (large myelinated nerve fiber) 의손상이심 하므로조화운동불능증과심부건반사의완전소실이조기 에온다. 신경전도검사상의차이는임상증상과마찬가지 로감각신경활성전위 (SNAPs) 가전체적으로, 비대칭혹은 다초점성으로원위부뿐만아니라근위부에서도감각활성 전위의진폭이감소되거나관찰되지않으며운동신경전도 검사와근전도검사는정상이다. 4 한보고에의하면체성감 각유발전위검사의약 70% 에서일관되게상지와하지의자 극에경부- 두피기록 (cervical-scalp record) 상전위가관 찰되지않는다. 7 MRI의 T2 강조영상에서, 큰말이집감각 신경의중추성투사 (central large myelinated sensory projection) 의변성을시사하는척수뒤기둥 (dorsal col- umn) 의고신호강도가빈번히관찰된다고하나, 4 본증례 76 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 10 / June, 2008
피리독신중독에의한감각신경원병증 1예 는 MRI 상신호강도가보이지않았다. 저자들이이증례의원인을피리독신과량에의한것으 로생각하는이유는다음과같다. 첫째, 다른원인을밝힐 수가없었다. 혈액검사나면역검사등을통해면역매개성 과감염성, 의인성원인은배제되었으나, 아직종양수반성 에대한것이완전히감별이된상태는아니다. 그렇지만 2년간에걸쳐 3회의종양선별검사에서종양을찾을수없 었다. 종양수반성감각신경원병증 73예에서감각이상의 증상발현과종양발견까지의기간을조사한한보고에따 르면, 약 50% 이상에서감각신경장애의증상이먼저나타 난경우에는평균 3.5 개월(17 일~31 개월) 이내에종양이 발견되었고, 25% 에서는감각신경원병증의확진후평균 21 일(0~24 개월) 이내에종양이발견되었다. 항Hu항체가 관찰된 25% 에서는평균 1 개월(0~23 개월) 이내에종양이 발견되었다. 5 이를감안하면 2년에걸친종양추적기간은 결코짧지않다고생각한다. 항Hu 항체는직접적인병인에 관여하지못하고임상적유용성도많이떨어지지만, 종양 수반신경원병증과다른형태의신경병증의존재를확인 시킬수는있다. 1 한연구에의하면항Hu 항체의민감도는 82% 이고특이도는 99% 이다. 5 그러므로항Hu 항체가음성 을보인본증례는종양이감각신경원병증의원인일가능 성은떨어진다고할수있다. 물론원인이확실하지않은 감각신경원병증은적어도 5년간종양추적검사를해야한 다는전문가의조언에따라매년선택적종양추적검사를 할계획이다. 두번째, 비타민의복용을중단하고환자의 주증상인조화운동불능증이호전되었다. 이같은임상양 상의호전은내원거의 2 년째의일로, 비타민을중단한지 1 년이상의시간이경과한시점에서나타났다. 물론그동 안대증요법과물리치료를병행하였지만, 비타민제를중 단하기전에는치료에대한반응이없었다. 결론적으로비 타민을중단한후증상이좋아졌다고볼수있는것이다. 세번째로혈중피리독신농도의증가이다. 본증례에서는 정상치의약 4 배이상증가되어있었다. 쥐를대상으로한 실험에서고용량의피리독신은뒤뿌리절의감각신경원세 포를파괴하며, 저용량은감각신경의원위부에직접적인 영향을미쳐감각신경축삭병증을유발한다고한다. 6 물론 인간을대상으로이같은현상이보고된것은없지만혈중 피리독신농도가높을수록감각신경원손상은심해질수 있다. 또한환자에게서관찰된구내염과오목부종등도피 리독신과량에의한증상으로생각된다. 8 과량의피리독신에의한감각신경병증은동물에게서는 1942 년도에, 인간에게서는 1983년 Schaumberg 등이처 음보고하였다. 8 피리독신은인체내에서혈액, 중추신경 계, 피부대사에중요한보조효소로작용한다. 헴(heme), 핵산의생합성과지질, 탄수화물, 아미노산등의대사와 세로토닌과노르에피네프린등신경전달물질, 스핑고지 질, 아미노레불린산 (aminolevulinic acid) 등의합성에 관여한다 (Fig. 1). 또한월경전증후군, 수근관증후군의치 료보조또는버섯중독 (Gyromitra esculenta) 의치료로고 용량의피리독신이사용된다. Schaumburg 등은뒷뿌리절의감각신경세포에영향을 줄수있는피리독신의용량을하루 2,000~6,000 mg으 로보고하였으나, 8 이후하루 500 mg 또는 200 mg의저 용량에서도감각신경원손상을일으킬수있다는보고들 이있으며이는축적효과, 피리독신감수성및흡수율에 대한개인차, 약제마다다른생체이용률등으로설명한 다. 9 본증례도하루 을일으킬수있는용량이다. 654 mg으로충분히감각신경원손상 사람에게과량의피리독신이감각신경원에영향을주는 기전은아직확실하지않다. Schaumburg 등에의하면하 루 2,000 mg 이상의고용량은감각신경원세포에직접독 성을미칠수있는데, 뒤뿌리신경절에는혈액신경장벽이 없으므로직접적으로영향을미칠수있다고하였다. 또한 감각신경원세포에서기시하는중추및말초신경섬유투 사의변성을초래하며, 척수 MRI T2 강조영상에서고신호 강도로나타날수있다. 그러나 2,000 mg 이하의저용량 에서는신경세포는보전되며여기에서기시하는원위부 감각신경축삭의변성을초래한다고하였다. 8 실험동물을 대상으로한연구에서피리독신 10-3 ~10-4 M/L 이하의저 용량에서는감각신경세포사없이신경돌기 (neurites) 의 성장만억제되었으며그이상의경우신경세포가사멸되 는것을관찰하였다. 6 여러자료를바탕으로건강하고정상체중을갖는사람 에게안전한피리독신의하루투여량은 지로알려져있다. 8 그러나전술한바와같이 300~450 mg까 200 mg의 저용량복용에도독작용이나타날수있다. 9 현재미국에 서는피리독신의최대무독성량 (no-observed-adverse- effect level, NOAEL) 을하루 200 mg 으로, 안전최대허용 량을하루 100 mg 으로정의한다. 우리나라에서는 2007년 5월한국영양학회가하루최대 500 mg 이상의피리독신 을복용하면신경장애를일으킬수있다고경고하였다. 피 리독신과량외에니코틴산 ( 비타민 B 3 ), 리보플라빈 ( 비타민 B 2 ) 와비타민 E 결핍에서도비타민연관성감각신경원병증 이나타날수있다. 1 과량의피리독신에의한감각신경원병증의예후는보고 자마다조금씩다르나대개피리독신의투여를중단하고 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 10 / June, 2008 77
서서히신경학적증상이호전되는것으로알려져있다. 7-9 그러나감각신경원세포의파괴가심한경우예후는극히 불량했다. 6 원인미상의심한감각신경병증또는감각신경원병증의 경우, 본증례처럼원인감별을위한세심한병력청취가 중요하며비타민과량에의한것이라면그원인약물의중 단만으로도좋은결과를얻을수있다. 일반대중의비타민 에대한잘못된인식을교정하는노력또한필요하다. 저 자들은피리독신과량에의한감각신경원병증을경험하였 기에이를보고하는바이다. REFERENCES 1. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Lauria G. Sensory neuron diseases. Lancet Neurol 2005;4:349-361. 2. Jukes TH. Megavitamin therapy. JAMA 1975;233:550-551. 3. Abraham GE, Hargrove JT. Effect of vitamin B6 on premenstrual symptomatology in woman with premenstrual tension syndrome: a double blind crossover study. Infertility 1980;3: 155-165. 4. Kuntzer T, Antonie JC, Steck AJ. Clinical features and pathophysiological basis of sensory neuronopathies(ganglionopathies). Muscle Nerve 2004;30:255-268. 5. Smitt PS, Grefkens J, de Leeuw B, van den Bent M, van Putten W, Hooijkaas H, et al. Survival and outcome in 73 anti-hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. J Neurol 2002;249:745-753. 6. Windebank AJ, Low PA, Blexrud MD, Schmelzer JD, Schaumburg HH. Pyridoxine neuropathology in rat: specific degeneration of sensory axons. Neurology 1985;35:1617-1622. 7. Lauria G, Pareyson D, Sghirlanzoni A. Neurophysiological diagnosis of acquired sensory ganglionopathies. Eur Neurol 2003;50:146-152. 8. Schaumberg H, Kaplan J, Windebank A, Vick N, Rasmus S, Pleasure D, et al. Sensory neuropathy from pyridoxine abuse. A new megavitamin syndrome. N Engl J Med 1983;309:445-448. 9. Parry GJ, Bredesen DE. Sensory neuropathy with low-dose pyridoxine. Neurology 1985;35:1466-1468. 78 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 10 / June, 2008