The Korean Journal of Pathology 26; 4: 21-6 난소암에서 c-abl, c-kit, Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR)-, PDGFR- 의발현과예후의관계 이희정 이근호 1 이교영 강창석 가톨릭대학교의과대학임상병리학교실 1 산부인과학교실 Correlations between the Expression of c-abl, c-kit, Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR)- and PDGFR- and Survival in Patients with Ovarian Cancer 접수 : 25 년 11 월 3 일게재승인 : 26 년 4 월 29 일 책임저자 : 강창석우 1-713 서울시영등포구여의도동 62 가톨릭대학교의과대학성모병원임상병리과전화 : 2-3779-1312 Fax: 2-783-6648 E-mail: cskang@catholic.ac.kr * 본연구는 23 년도기초의학연구보조금의지원을받아이루어졌음. Heejeong Lee, Keun Ho Lee, 1 Kyo young Lee and Chang Suk Kang Department of Clinical Pathology, 1 Department of Obstetrics & Gynecology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Background : Protein tyrosine kinases (PTKs) such as c-abl, c-kit, PDGFR- and PDGFRare key proteins in the regulation of cell growth. In this study, we evaluated the correlations between the expression of c-abl, c-kit, PDGFR- and PDGFR- and the survival of patients with ovarian cancer. Methods : We performed the immunohistochemistry for 12 patients with ovarian cancer and we retrospectively reviewed the overall and disease free survival and also the response to platinum-based chemotherapy in those patients. Results : The short disease free survival rate was significantly associated with the increased expression of PDGFR- (p=.459). The short overall survival time in patients with advanced (stage III and IV) ovarian cancer was associated with the overexpression of c-abl (p=.268) and the reduced expression of c-kit (p=.37). On multivariate analysis, the tumor stage and c-abl maintained their prognostic influence. Meanwhile, none of the four PTK expression patterns predicted the response to the platinum-based chemotherapy. Conclusions : Our data suggest that for patients with advanced ovarian cancer, the overexpression of c-abl and the reduced expression of c- KIT might be used as poor prognostic factors for overall survival. It is further noteworthy that the tumor stage and c-abl may be useful in predicting the patients survival. Although any of the four PTKs could not predict the response to platinum chemotherapy, the expression of the kinases targeted by tyrosine kinase inhibitor suggests the potential usefulness of imatinib mesylate for the treatment of ovarian cancer. Key Words : Protein tyrosine kinase; Immunohistochemistry; Ovarian neoplasm; Survival 상피성난소암은부인암중가장사망률이높은암이다. 대부분초기에는증상이없을뿐만아니라적절한선별검사방법이없어, 진단당시이미국소림프절이나원위부로전이되어있는경우가많다. 조기에진단할경우환자의 5년생존율은 9% 에달하나, 진단당시원위부로전이되어있는경우 5년생존율은 2% 미만으로큰차이를보인다. 1 그러나질병의말기에도경과는다양하게나타나므로, 임상의및병리의사가종양의생물학적인측면을알아내고질병의경과를예측하여각각의환자에게적절한치료를할수있는방법을찾아내는것이매우중요하다. 현재까지알려져있는상피성난소암의예후인자로는임상병기 (FIGO stage), 조직학적등급, 환자의나이, 그리고수술후 남아있는종양의유무를들수있다. 2 이러한임상적, 병리적인지표외에분자적인자 (molecular marker) 를찾으려는노력이계속되어왔으나, 아직도어떠한원인에의해상피성난소암의기원인난소상피세포의성장과악성세포로의전환이이루어지는지에대해서는명확하게알려져있지않다. Tyrosine kinase계의성장요소수용체들은세포의증식과분화그리고전이를조절하는생물학적조절망의핵심요소다. 따라서이러한수용체들또는그들의신호전달체계의세포내구성성분들이과잉발현되거나돌연변이가생기면증식의조절체계가망가지고결국종양이형성된다. 대표적으로원발암유전자인 c-kit과 PDGFR은 tyrosine kinase 수용체를생산하며, 이는 platelet-derived growth factor (PDGF)/colony stimu- 21
난소암에서 c-abl, c-kit, Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR)-, PDGFR- 의발현과예후의관계 211 lating factor-1 (CSF-1) 수용체계열에속한다. 3 그리고 c-abl 은 14 kilodalton의 nonreceptor tyrosine kinase로서 tyrosine kinase의 src family에속한다. 4 현재상피성난소암을치료하는기본방법은외과적인수술로, 근치적자궁적출및양측부속기와대망절제술이다. 이후, texanes나 platinum을기초로한약제의병합항암요법을시행하는데 7% 이상이초기에반응을보인다. 그렇지만, 이중다시 % 이상의환자가 2-5년사이에재발을경험하게된다. 4 재발암의경우현재사용하고있는항암약제에내성을보이며 15- % 정도의반응만을보이는실정이다. 5 최근좀더효과적이고강력하며특정부위에만작용하는약제를개발하기위한연구가활발히진행되고있는데, 이는진행암말기및재발암환자의생존율을높이기위해반드시필요하다. 대표적으로, tyrosine kinase inhibitor인 imatinib mesylate (Gleevec, Novartis Pharma AG, Basle, Switzerland) 은 c-kit, PDFGR, c-abl과특이하게선택적으로반응하는인자로서위장관간질성종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 및만성골수성백혈병의치료에이미활발히이용되고있다. 이에저자들은상피성난소암을대상으로 c-kit, PDFGR, c-abl의발현양상을관찰하여현재까지알려져있는예후와관련된통상적인임상병리학적지표와의연관성을알아보고자하였다. 또이들의발현을과연환자의생존을예측할수있는지표로이용할수있는지도알아보고자한다. 더나아가상피성난소암종에서이들인자의발현을통해항암요법에반응하지않는군을미리예측함으로써이들인자의발현이통상적인항암요법대신 imatinib mesylate을사용하거나좀더강한효과를보이는항암제제로대체할수있는지표가될수있는지도알아보고자한다. 재료와방법연구대상가톨릭대학교의과대학임상병리학교실에서 1999년 1월부터 22년 12월사이에난소에발생하여상피성암종으로진단받은악성종양 12예를연구대상으로하였다. 임상병기별로는 1기 38 예, 2기 11예, 3기 49예, 4기 4예가포함되었으며, 조직학적인유형별로는장액성이 54예, 비장액성이 48예였고, 조직학적등급별로는고도분화군 28예, 중등급분화군 예, 저등급분화군 24예였다. 인경우와재발또는사망한경우를의무기록및전화통화로확인하였다. 추적관찰기간은 2-122개월로평균 37.5개월이었다. 면역조직화학염색각각의파라핀포매조직에서 4 m 두께의절편을얻어특수처리한슬라이드 (poly-l-lysin coated, Probe on plus slides, Fisher Scientific, Pittsburg, PA, USA) 에부착하였다. 그런다음크실렌으로파라핀을제거한후에알코올로함수과정을거쳤다. 1% citrate buffer (Zymed, San Francisco, CA, USA) 에담근후 121 고압멸균기에서 15분간처리하였다. 그런다음트리스완충액으로세척하여.3% 과산화수소로내인성과산화효소의작용을억제시켰다. 다시트리스완충액으로세척한후정상억제혈청에 2분간반응시킨다음일차항체를각각반응시켰다. 일차항체로 c-kit (DAKO, CA, USA), PDGFR- (Neomarkers, Fremont, CA, USA), PDGFR- (Neomarkers, Fremont, CA, USA), c-abl (Neomarkers, Fremont, CA, USA) 항체를각각 1:으로희석한후실온에서 1시간작용시켰다. 다시트리스완충액으로세척한다음이차항체에 3분간반응시키고수세후 streptavidin과과산화효소가결합된용액에 3분간반응시켰다. 완충액으로씻어낸다음 diaminobenzidine (DAB) 로발색시킨후헤마톡실린으로대조염색하여봉입하였다. 염색결과판독 c-abl 의경우광학현미경으로살펴보았을때 1% 이상의종양세포에서면역반응이세포질과세포막에적갈색으로나타나는것을양성으로판독하였다. c-kit, PDGFR-, PDGFR- 의경우도종양세포의세포막과세포질에서적갈색으로발현되었고, c-kit의경우 2% 이상, PDGFR- 와 PDGFR- 의경우 1% 이상의종양세포에서발현될때를양성으로판독하였다. 통계학적분석연구결과는 SPSS software version. 11.5 (Chicago, Illinois, USA) 를이용하여통계처리하였다. 임상병리학적인자및 protein tyrosine kinases의발현여부에따른생존율은 Kaplan- Meier 방법의 log rank 검정을이용한단변수분석 (univariate analysis) 을시행하여비교하였다. 생존기간에대한다변수분석 (multivariate analysis) 은 Cox regression model을이용하여시행하였다. 통계학적유의수준은.5 이하로정하였다. 연구방법 결 과 임상정보확인환자의나이는처음수술당시의나이로정하여 2세에서 86세까지관찰하였고, 모두일차적근치수술을받았다. 12 예중 94예에서수술후항암요법을시행하였다. 항암화학요법에반응을보 면역조직화학염색결과와임상병리학적예후인자의상관관계 (Fig. 1, Table 1) c-abl 은 6 세이하의환자 74 예중 6 예 (81.1%) 에서, 6 세
212 이희정 이근호 이교영외 1 인 이상의환자 28예중 2예 (71.4%) 에서발현되었다. c-kit, PD- GFR-, PDGFR- 는 6세이하의환자에게서각각 29.7%, 48.6%,.% 발현되었고, 6세이상의환자에게서는각각. %, 42.9%,.% 발현되었다. c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 는임상병기 1기와 2 기에해당하는 49예중각각 41예 (83.7%), 14예 (28.6%), 19예 (38.8%), 22예 (44.9%) 에서발현되었고, 3기와 4기에해당되는 53예중각각 39예 (73.6%), 15예 (28.3%), 29예 (54.7%), 29예 (54.7%) 에서발현되었다. 조직학적유형은장액성과비장액성으로나누어분류하였다. c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 는장액성유형인 54예중각각 41예 (.9%), 19예 (35.2%), 32예 (59.3%), 31예 (57.4 %) 에서발현되었으며, 비장액성유형인 48예중 39예 (81.3%), 1예 (2.8%), 16예 (33.3%), 2예 (41.7%) 에서발현되었다. 이중 PDGFR- 의발현과장액성유형의상관성은통계학적으로유의하였다 (p<.5). 비장액성유형중자궁내막유사샘암종은전체 11예중 1예 (9.9%) 에서 c-abl이발현되어 c-abl과의연관성을시사한반면, PDGFR- 는단 2예 (18.2%) 에서만발 A B C D Fig. 1. Positive immunohistochemical stainings for (A) c-abl in endometrioid adeocarcinoma (B) c-kit in serous adenocacinoma, (C) PDGFR in mucinous adenocarcinoma and (D) PDGFR in serous adenocarcinoma.
난소암에서 c-abl, c-kit, Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR)-, PDGFR- 의발현과예후의관계 213 현되어 PDGFR- 와의연관성은없어보였다. 조직학적분화는중등도과저도분화군을묶어고등급 (high grade) 으로정하였고고도분화군은저등급 (low grade) 으로분리하였다. c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 는 28예의고도분화군중 23예 (82.1%), 6예 (21.4%), 11예 (39.3%), 12예 (42.9%) 에서발현되었고, 74예의중등도및저도분화군중 57 예 (77.%), 23예 (31.1%), 37예 (.%), 39예 (52.7%) 에서각각발현되었다. Table 1. Relationships between clinicopathologic parameters and c-abl, c-kit, PDGFR-, and PDGFR- expressions in ovarian carcinomas Characteristics patients c-abl c-kit PDGFR PDGFR Age (years) 6 74 6 (81.1) 22 (29.7) 36 (48.6) 37 (.) >6 28 2 (71.4) 7 (.) 12 (42.9) 14 (.) FIGO stage I-II 49 41 (83.7) 14 (28.6) 19 (38.8) 22 (44.9) III-IV 53 39 (73.6) 15 (28.3) 29 (54.7) 29 (54.7) Histologic type Serous 54 41 (.9) 19 (35.2) 32 (59.3)* 31 (57.4) Non-serous 48 39 (81.3) 1 (2.8) 16 (33.3) 2 (41.7) Histologic grade G 1 28 23 (82.1) 6 (21.4) 11 (39.3) 12 (42.9) G 2-G 3 74 57 (77.) 23 (31.1) 37 (.) 39 (52.7) *p<.5. 임상병리학적예후인자및 c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 의발현과생존율의관계 (Table 2) 수술후항암요법을받은 94명의환자들중 57예 (6.6%) 가항암화학요법에반응을보였고, 수술후추적관찰기간동안 49 명 (48.%) 은재발하였으며 29명 (28.4%) 은사망하였다. Kaplan-Meier 방법을통해단변수생존율분석을해본결과, 임상병리학적표지자중임상병기 (p=.38) 와수술후항암보조요법의유무 (p=.487) 가전체생존율 (overall survival rate) 과유의한연관성이있었다. 반면에임상병기및조직학적유형, 조직학적등급, 수술후항암보조요법, 그리고 PDGFR- 의발현은무병생존율 (disease-free survival rate) 과통계학적으로유의한상관성을보였는데, 임상병기가높고 (p=.), 장액성조직학적유형이며 (p=.), 조직학적등급이높고 (p=.148), 수술후항암보조요법을받지않은경우 (p=.127) 에무병생존율이짧았다. Table 2. Univariate survival analysis Overall survival p-value* Variables Disease free survival p-value*.4727 Age 1..38* Stage.*.194 Histologic Type.*.1589 Grade.148*.487* Adjuvant CTx.127*.563 c-abl.74.321 c-kit.9858.5918 PDGFR-.459*.73 PDGFR-.1992 *Univariate regression analysis, p<.5. CTx, Chemotherapy. Overall Survival: c-abl p=.268 Overall Survival: c-kit p=.37 Overall Survival: PDGFR- p=.4891 c-abl (-) c-abl (+) c-kit (-) c-kit (+) PDGFR- (-) PDGFR- (+) 1 1 1 A B C Overall Survival: PDGFRp=.4383 PDGFR- (-) PDGFR- (+) 1 D Fig. 2. Univariate survival analysis of stage III ovarian cancer patients. (A) Patients with tumors for c-abl have a markedly decreased overall survival compared to patients with tumors negative for it. (B) Patients with tumors for c-kit have an increased survival compared to patients with tumors negative for it. (C, D) In contrast, there are no significant difference in overall survival between patients with tumors for PDGFR- or PDGFR- and tumors negative for them.
214 이희정 이근호 이교영외 1 인 Table 3. Multivariate analysis of prognostic factors for survival using Cox proportional hazards model Variables Overall survival Risk 95% CI p-value Disease free survival Risk 95% CI p-value Age ( 6/>6) 1.547.623-3.383.347 1.5.651-2.419.497 Stage (I-II/III-IV) 4.821 1.747-13.39.2* 7.538 2.97-19.133.* Histologic type (serous/nonserous) 1.377.538-3.521.5.75.3-1.532.378 Histologic grade (G1/G2-3) 2.97.583-7.541.7 1.714.622-4.72.297 c-abl (-/+) 4.483 1.281-15.692.19* 1.51.715-3.191.28 c-kit (-/+).5.194-1.318.163.592.284-1.232.161 PDGFR- (-/+) 1.16.434-3.98.767 1.465.633-3.395.373 PDGFR- (-/+).882.344-2.265.795.887.399-1.973.768 CI, confident interval. *p<.5. Table 4. Protein tyrosine kinases and primary chemotherapeutic response Response (-) (+) Protein tyrosine kinases 중에서는, PDGFR- 만이발현되지않는군의무병생존율의중간값이 49개월인데반해발현되는군은 28개월이어서유일하게유의한차이를보였다 (p=.459). 임상병기 3 기이상에서의 c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 의발현과생존율의관계 (Fig. 2) 임상병기 3기이상의환자를대상으로하였을경우, c-abl이발현되는군의생존기간의중간값은 4개월, 발현되지않는군의생존기간의중간값은 74개월로양성인군이음성인군보다유의하게낮은생존율을보였다 (p=.268). 그와반대로, c-kit 의경우양성인군의생존기간의중간값은 89개월, 음성인군은 43개월로, 양성인군이유의하게높은생존율을보였다 (p=.37). 그러나 PDGFR- 과 PDGFR- 의경우, 발현유무에상관없이생존율은별다른차이를보이지않았다. 생존기간에대한다변수분석 (Table 3) p value c-abl negative 6 (27.3%) 16 (72.7%).22 31(43.1%) 41 (56.9%) c-kit negative 26 (38.2%) 42 (61.8%).814 11 (42.3%) 15 (57.7%) PDGFR- negative 16 (32.7%) 33 (67.3%).26 21 (46.7%) 24 (53.3%) PDGFR- negative 16 (32.7%) 33 (67.3%).26 21 (46.7%) 24 (53.3%) 전체환자를대상으로다변수분석을하였을때병기 (p=.2) 와 c-abl (p=.19) 이전체생존율에대한독립적인예후인자로서통계학적유의성을보였고, 무병생존율에대한독립적인예후인자로서는병기 (p=.) 가유일하게통계학적으로유의하였다. c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 발현과항암화학요법에대한반응의연관성 (Table 4) 수술후항암보조요법을받은환자를대상으로항암화학요법에반응한군과반응하지않은군에서 c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 인자들의발현양상을관찰해보았을때, 이들간에유의한차이는관찰되지않았다. 고찰원발암유전자 KIT의 somatic gain of function 변이는여러악성종양에서밝혀진바있으며, 특히급성골수성백혈병이나전신비만세포증, 생식세포종양이나위장관간질성종양에서보고되었다. 6 PDGFR- 는점돌연변이외에도아교모세포종 (glioblastoma) 에서유전자증폭이나, 골수증식질환 (myeloproliferative disorder) 에서염색체간전위로인한융합단백의형성등여러기전을통하여활성화된다고알려져있다. 7 PDGFR- 의경우만성골수성백혈병에서 HIP1-PDGFRB, H4/D1S17- PDGFRB, ETV6-PDGFRB, Rabaptin5-PDGFRBDHK 같은여러종류의융합유전자에의한 PDGFR tyrosine kinase의활성화가보고된바있다. 8 상피성난소종양에서 c-kit 와 PDGFR의발현에대한보고는여러문헌에서다루어졌지만, 그빈도는문헌마다매우다르게보고하고있다. Parrot 등 9 은임상병기 1기에해당되는난소종양 4예와 3기인 4예를대상으로 c-kit 의발현을조사한결과모든예에서발현을관찰할수있었고, Arber 등 1 은난소암종의 87% 에서발현을관찰하였다. Tonary 등 3 은난소암종 35예중 예인 71% 에서 c-kit가발현된다고보고하였으며, 조직학적등급과는연관성이없었지만, 임상병기와는뚜렷한연관성을보여서경계영역성병변에서는 %, 임상병기 3기에서는 81%, 4기에서는 % 의발현율을보였다. 즉, c-kit 발현의감소는높은임상병기와연관이있었고, 발현이관찰되지않은군의무병생존율은유의하게짧았다.
난소암에서 c-abl, c-kit, Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR)-, PDGFR- 의발현과예후의관계 215 본연구에서는 Tonary 등 3 에의한연구와유사하게 c-kit 양성인군의평균생존기간은 89개월, 음성인군은 43개월로, 양성인군에서유의하게높은생존율을보였다. 뿐만아니라, 86 예의간암을대상으로연구한 Chung 등 11 도 c-kit 양성인군이음성인군보다생존율이높았다고 (p=.21) 보고한바있다. 이와같이질병의진행과 c-kit 발현소실의연관성에대한해석은좀더연구가되어야겠지만, Tonary 등 3 은난소종양의경우 c-kit 은주로종양형성의초기에관여하며, 악성으로의전환및질병의진행에따라실제로유효한 ligand의양적감소나 KIT 수용체의신호전달체계의변화로인하여세포내에서 KIT 수용체의기능적인반응의변화에대한가능성을제시하고있다. Versnel 등 12 은 6예의난소암종과과립세포종 (granulosa cell tumor) 및난소종양세포계 (ovarian tumor cell line) 를대상으로 PDGFR의발현을관찰한결과모두음성반응을보였다. Dabrow 등 13 은 21예의병기 3기인난소암종을모아연구한결과 PDGFR 는단지 1예에서, PDGFR 는 8예에서발현을관찰할수있었다. Matei 등 14 은 39예의난소암종에서 PDGFR 의발현도를관찰하였고 39% 에서관찰할수있었다. Apte 등 5 은 1예의난소암종을분석한결과 PDGFR 는 1예모두에서, PDGFR 는 8예에서발현되었다. Henriksen 등 15 은45예중16 예에서 PDGFR 의발현을관찰하였고, 추적관찰한결과종양세포내에서발현이관찰되지않았던군은 4개월후기대생존율이 76% 인데비해발현이관찰되었던군의기대생존율은 28% 로현저히낮았다. 병기 3기이상의환자만을대상으로관찰하였을때도이와유사하게 PDGFR 양성인 14예에서음성인 9예보다생존기간이유의하게짧았다. 그러나 PDGF의발현은생존율에영향을미치 지않았고, PDGFR- 는모든예에서발현되지않았다. 본연구에서는 PDGFR- 의발현과장액성유형이통계학적으로유의한상관관계를보였다. PDGFR- 가원발암유전자임을고려할때이의발현이환자의짧은무병생존율과유의한연관성을보인것은설명할수있겠지만, PDGFR- 와 PDGFR- 모두발현유무에따른전체생존율의유의한차이를보이지않은것은실험대상에포함된검체의조직학적유형의차이때문인것으로생각된다. 실제로 Henriksen 등 15 이포함시킨 45예는장액성이 17예, 비장액성이 22예, 혼합형및미분화형이각각 2예와 4예로장액성종양의비율이본연구에비해상대적으로낮은것을알수있다. c-abl은만성골수성백혈병에서는 BCR-ABL tyrosine protein kinase의과다발현으로잘알려져있지만, 상피성난소암을대상으로이들의발현을관찰한보고는매우드물다. Schmandt 등 4 이장액성암종 52예를대상으로연구한결과, c-kit는 26%, PDGFR 는 81%, c-abl은 71% 의발현율을보였다. Niyazi 등 16 이 64예의난소암과 13예의경계영역성종양, 14예의양성난소종양을대상으로 c-abl의발현율을조사한결과각각 23예 (36%), 5예 (38%), 1예 (71%) 에서 c-abl의발현이음성이거 나약양성이었고, 41예 (64%), 8예 (61%), 4예 (29%) 에서강양성반응을보였다. 즉, 악성종양에서보다양성종양에서발현율이유의하게높았으나 (p=.3), 질병의병기나환자의생존과는연관성이없었다. 그러나본연구에서는난소암 3기환자중 c- Abl이양성인군이음성인군에비해유의하게낮은생존율을보였다. 이는 c-abl 이세포증식과밀접하게연관되어있으므로, 악성으로의변화및질병의진행과도관련되어있기때문이라고해석할수있다. 최근항암요법을대체하거나항암요법으로치료가되지않는환자들을위해여러약물을제시하고있다. 대표적으로 imatinib mesylate를들수있는데이는초기에는 BCR-ABL tyrosine kinase에특이하게작용함으로써만성골수성백혈병을치료하는데획기적인공헌을했다. 최근에는이들이 tyrosine kinase 수용체인 c-kit나 PDGFR와도교차반응을한다는사실이알려지면서이들의발현이관찰되는위장관간질종양을치료하는데이용되고있다. 더나아가여러다른고형성종양, 즉상피성난소암이나자궁내막암, 폐암, 골육종에도적용하려는시도가활발하게이루어지고있다. 17-2 그외에 COX-2나 Her-2/neu, epidermal growth factor receptor (EGFR), estrogen receptor (ER) 와 progesterone receptor (PR) 등을대상으로 Celebrex (Celecoxib), Herceptin, tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (IR- ESSA) 그리고 LH-RH agonist 등이새로운난소암의치료법으로대두되고있다. 21-23 Raspollini 등 24 은 56예의말기장액성암종을대상으로 c-kit 의발현을관찰하고항암화학요법후환자의반응과연관시켜보았다. 그결과 c-kit 발현은 29예 (51.7%) 에서관찰되었고항암화학요법에불완전관해나진행된상태인 22예중 15예에서, 완전관해를보인 34예중 14예에서 c-kit는양성이었다. 즉 c- KIT 양성인환자의경우항암화학요법에반응을보이지않을확률이높았다. Raspollini 등은이러한결과를바탕으로 c-kit 의발현양상을통해항암화학요법에대한반응을예측하여, 또다른치료방법을모색해볼수있는근거가될수있다고주장하였다. 그러나본연구에서는항암화학요법에반응한군과반응하지않은군사이에서 c-abl, c-kit, PDGFR-, PDGFR- 인자들의발현양상의차이를관찰해보았지만, 이들간의유의한차이는관찰되지않았다. 비록본연구에서는통계적인유의성이관찰되지는않았지만, 항암요법을받은환자들을완전또는불완전완화된환자와반응없이재발한환자로구분하여다양한인자들의발현양상의차이를관찰했다는데의미가있다. 이자료는추후다른환자를치료할때항암치료약물및대체치료법의선택뿐만아니라, 항암치료에대한반응을미리예측하는데많은도움을주리라생각된다. 이상의연구결과, 난소암의임상병기및조직학적유형, 조직학적등급, 수술후항암보조요법, 그리고 PDGFR- 의발현은무병생존율과통계학적으로유의한상관성을보였고, 임상병기와수술후항암보조요법이전체생존율과유의한연관성이
216 이희정 이근호 이교영외 1 인 있었다. 특히, 임상병기 3기이상의난소암환자의경우에는 c- Abl과 c-kit 를예후를예측할수있는유용한지표로서이용할수있다는가능성이제시되었다. 또한다변수분석을통해전체환자를대상으로조사한결과, 임상병기와 c-abl 이전체생존율에대한독립적인예후인자로서통계학적유의성을보임으로써예후예측인자로서이용가치를확인하였다. 참고문헌 1. Welsh JB, Zarrinkar PP, Sapinoso LM, et al. Analysis of gene expression profiles in normal and neoplastic ovarian tissue samples identifies candidate molecular markers of epithelial ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci 21; 98: 1176-81. 2. Kristiansen G, Denkert C, Schluns K, Dahl E, Pilarsky C, Hauptmann S. CD24 is expressed in ovarian cancer and is a new independent prognostic marker of patient survival. Am J Pathol 22; 161: 1215-21. 3. Tonary AM, Macdonald EA, Faught W, Senterman MK, Vanderhyden BC. Lack of expression of c-kit in ovarian cancers is associated with poor prognosis. Int J Cancer 2; 89: 245-. 4. Schmandt RE, Broaddus R, Lu KH, et al. Expression of c-abl, c-kit, and platelet-derived growth factor receptor-beta in ovarian serous carcinoma and normal ovarian surface epithelium. Cancer 23; 98: 8-64. 5. Apte SM, Bucana CD, Killion JJ, Gershenson DM, Fidler IJ. Expression of platelet-derived growth factor and activated receptor in clinical specimens of epithelial ovarian cancer and ovarian carcinoma cell lines. Gynecol Oncol 24; 93: 78-86. 6. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT- malignancies. J Clin Oncol 22; 2: 1692-73. 7. Fletcher JA. Role of KIT and platelet-derived growth factor receptors as oncoproteins. Semin Oncol 24; 31: 4-11. 8. Bain BJ. An overview of translocation-related oncogenesis in the chronic myeloid leukaemias. Acta Haematol 22; 17: 57-63. 9. Parrott JA, Kim G, Skinner MK. Expression and action of kit ligand/ stem cell factor in normal human and bovine ovarian surface epithelium and ovarian cancer. Biol Reprod 2; 62: 16-9. 1. Arber DA, Tamayo R, Weiss LM. Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders. Hum Pathol 1998; 29: 498-4. 11. Chung CY, Yeh KT, Hsu NC, et al. Expression of c-kit protooncogene in human hepatocellular carcinoma. Cancer Lett 25; 217: 231-6. 12. Versnel MA, Haarbrink M, Langerak AW, et al. Human ovarian tumors of epithelial origin express PDGF in vitro and in vivo. Cancer Genet Cytogenet 1994; 73: 6-4. 13. Dabrow MB, Francesco MR, McBrearty FX, Caradonna S. The effects of platelet-derived growth factor and receptor on normal and neoplastic human ovarian surface epithelium. Gynecol Oncol 1998; 71: 29-37. 14. Matei D, Chang DD, Jeng MH. Imatinib mesylate (Gleevec) inhibits ovarian cancer cell growth through a mechanism dependent on platelet-derived growth factor receptor alpha and Akt inactivation. Clin Cancer Res 24; 1: 681-9. 15. Henriksen R, Funa K, Wilander E, Backstrom T, Ridderheim M, Oberg K. Expression and prognostic significance of platelet-derived growth factor and its receptors in epithelial ovarian neoplasms. Cancer Res 1993; 53: 45-4. 16. Niyazi M, Ghazizadeh M, Konishi H, Kawanami O, Sugisaki Y, Araki T. Expression of p73 and c-abl proteins in human ovarian carcinomas. J Nippon Med Sch 23; 7: 234-42. 17. George D. Targeting PDGF receptors in cancer-rationales and proof of concept clinical trials. Adv Exp Med Biol 23; 532: 141-51. 18. Zhang P, Gao WY, Turner S, Ducatman BS. Gleevec (STI-571) inhibits lung cancer cell growth (A549) and potentiates the cisplatin effect in vitro. Mol Cancer 23; 2: 1-9. 19. Capdeville R, Silberman S. Imatinib: A targeted clinical drug development. Semin Hematol 23; 4: 15-2. 2. McGary EC, Weber K, Mills L, et al. Inhibition of platelet-derived growth factor-mediated proliferation of osteosarcoma cells by the novel tyrosine kinase inhibitor STI571. Clin Cancer Res 22; 8: 3584-91. 21. Ferrandina G, Ranelletti FO, Lauriola L, et al. Cyclooxygenase-2 (COX- 2), Epidermal growth factor receptor (EGFR), and Her-2/neu expression in ovarian cancer. Gynecol Oncol 22; 85: 35-1. 22. Denkert C, Kobel M, Pest S, et al. Expression of cyclooxygenase 2 is an independent prognostic factor in human ovarian carcinoma. Am J Pathol 22; 16: 893-93. 23. Emons G, Schulz KD. Primary and salvage therapy with LH-RH analogues in ovarian cancer. Recent Results Cancer Res 2; 153: 83-94. 24. Raspollini MR, Amunni G, Villanucci A, Baroni G, Taddei A, Taddei GL. c-kit expression and correlation with chemotherapy resistance in ovarian carcinoma: an immunocytochemical study. Ann Oncol 24; 15: 594-7.