The Korean Journal of Pathology 2008; 42: 335-43 위와소장에서발생한위장관기질종양의예후비교분석 - 단일기관 126 예를대상으로한후향적연구 - 석상희 김준모 배정민 1 김세원 1 김상운 1 송선교 1 배영경 영남대학교의과대학병리학교실 1 외과학교실 Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors Arising in the and Small Intestine - A Retrospective Study of 126 Cases from a Single Institution - Sang Hee Seok, Jun Mo Kim, Jung Min Bae 1, Se Won Kim 1, Sang Woon Kim 1, Sun Kyo Song 1 and Young Kyung Bae Departments of Pathology, and 1 Surgery, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea 접수 : 2008년 7월 2일게재승인 : 2008년 10월 7일 책임저자 : 배영경우 705-717 대구광역시남구대명 5 동 317-1 영남대학교의과대학병리학교실전화 : 053-620-3336 Fax: 053-622-8432 E-mail: ykbae@ynu.ac.kr Background : Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is the most common mesenchymal tumor in the gastrointestinal tract. As all GISTs have the potential for aggressive clinical behavior, the guidelines for defining the risk of aggressive behavior have been developed and they have been recently revised to precisely assess these patients prognosis. Methods : We analyzed 94 gastric and 32 small intestinal GISTs to compare the patients survival with the risk stratification (original and revised). Results : For gastric GISTs, 10 mitoses/50hpf was an important cutoff value for the risk of metastasis (1.3% vs 29.4%, respectively), whereas 16.7% of all the small intestinal GISTs with less than 5 mitoses/50hpf metastasized. The small intestinal GISTs showed higher frequencies of mucosal invasion and coagulation necrosis than did the gastric ones. Gastric GISTs had a significantly lower incidence of metastasis/recurrence than did the small intestinal ones in the same risk group. On multivariate analysis, the anatomic location (small intestine), the tumor size (>10 cm) and the mitotic count (>10/50HPF) were independent prognostic factors for a shorter disease-free survival for patients with GISTs. The mitotic count was more important than tumor size for both gastric and small intestinal GISTs. Conclusion : Small intestinal GIST is a more aggressive tumor than gastric GIST and the mitotic count is the most important prognostic factor for GISTs. Key Words : Gastrointestinal stromal tumor; ; ; Prognosis 위장관기질종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 은위장관에서발생하는가장흔한중간엽종양으로, KIT 또는 platelet derived growth factor receptor A (PDGFRA) 유전자의활성돌연변이에의해 interstitial cell of Cajal 전구세포로부터발생하는것으로알려져있다. 1-3 전체 GIST의 85-90% 에서 KIT 돌연변이를관찰할수있고, 약 3-4% 에서는 PDGFRA 유전자돌연변이를나타내어최근들어 GIST는 KIT과 PDGFRA kinase domain 에억제제로작용하는 imatinib mesylate (Gleevec, Novartis) 를이용한표적치료대상으로관심을받고있다. 1-5 GIST의진단에는특징적인병리조직학적소견과 KIT 단백 (CD117) 발현이매우중요하며, 발생부위, 종양의크기, 그리고유사분열수등이예후판정에중요한요소로알려져있다. 6,7 GIST는크기가작고유사분열수가적더라도전이가발생할수 있기때문에, 3 GIST를양성과악성으로구분하기보다공격적인생물학적성향을나타낼위험도 (risk of aggressive behavior) 로 GIST 예후를추정하고있다. 이에는미국국립보건원 (National Institute of Health) GIST workshop에서정한위험도분류법이일반적으로진단에널리이용되고있는데, 이분류법은 GIST 가발생한장소에상관없이종양의크기와종양세포의유사분열수만을기준으로위험도를분류하고있다. 6 그러나위에서발생한 GIST가비슷한크기와유사분열수를가진소장의 GIST에비해공격적성향이낮다는연구결과들이있어, 8,9 최근 Hornick 등은초기의위험도분류법을변형하여개정된분류법을발표하였다. 10 이에저자들은위와소장에서발생한 GIST의임상병리학적특징을서로비교하고, 초기 6 및개정된위험도분류법 10 에따라 GIST를분류하여환자예후와비교해봄으로써 GIST가 335

336 석상희 김준모 배정민 외 4인 발생한 장기에 따라 위험도 분류를 다르게 적용한 개정된 위험 도 분류법이 초기 분류법에 비해 환자의 예후를 더 잘 반영하는 지 알아보고자 하였다. 재료 및 방법 1995년부터 2006년까지 저자들의 기관에서 수술로 절제한 위 장관비상피성종양으로서 GIST의 조직학적 소견에 합당하고 CD117 면역염색에 양성인 증례 가운데 파라핀 블록이 보관되 어 있고 추적 관찰이 가능했던 증례를 연구대상으로 하였다. CD117 면역염색에 음성을 보인 경우는 smooth muscle actin (SMA), desmin, 그리고 S-100 protein에 음성인 경우만 연구 대상에 포함시켰다(Fig. 1A, B). GIST 진단에 합당한 증례는 138예였으며, 이 중 5예는 추적 관찰 기간 중 GIST 이외의 원 인으로 사망하여 본 연구에서 제외하였고, 대장이나 직장에서 발생한 6예와 대망에서 발생한 1예도 발생 부위를 대표하기에는 A C 증례 수가 적어 연구대상에서 제외하였다. 따라서 최종적으로 위 에서 발생한 93예와 소장에서 발생한 33예를 본 연구에 포함시 켰다. 병리보고서 및 환자의 의무기록과 검사소견 등을 참고하 여 종양의 크기, 유사분열 수, 종양 괴사 유무, 점막 침범 유무, 전이와 재발 유무 및 전이와 재발이 발생한 장소 등을 조사하였 다. 병리보고서에 기재되어 있지 않은 조직학적 소견들은 환자 의 H&E 슬라이드를 다시 판독하여 기록하였다. 종양의 크기는 육안 관찰에서 측정한 크기를 기록하였고, 다른 수술 중 우연히 발견된 경우나 1 cm 미만의 경우는 슬라이드에서 측정하였다. 유사분열 수는 유사분열이 가장 왕성한 부위에서 50개의 연속적 인 고배율 시야(high-power field, HPF)에서 측정한 유사분열 수의 합으로 하였는데, 각 증례당 3회 이상 측정하여 가장 많은 유사분열 수를 기록하였다. 점막침범은 개개의 종양세포가 점막 의 고유층(lamina propria)을 침윤하는 양상이 관찰되는 경우로 하였고(Fig. 1C), 종양 괴사는 종양세포의 응고 괴사가 있는 경 우로 하였다(Fig. 1D). 환자 예후와 비교하기 위해 종양의 크기 를 2 cm 이하인 군, 2 cm보다 크고 5 cm 이하인 군, 5 cm보 CD117 Desmin B D Fig. 1. Histologic features of GIST. (A) A gastric GIST is predominantly composed of epithelioid cells. (B) The case shown in A was negative for CD117 and desmin immunostains. Muscularis propria adjacent to the tumor is positive for desmin (right lower corner). (C) A small intestinal GIST shows mucosal invasion. The lamina propria is infiltrated with spindle-shaped tumor cells (right lower corner). (D) This tumor has coagulation necrosis within the tumor mass.

Prognosis of GIST 337 Table 1. Antibodies used in this study Target protein Antibody clone Source Dilution Pretreatment CD117 104D2 DAKO 1:250 Autoclave 10 min (Citrate, ph 6.0) CD34 QBEnd10 DAKO 1:30 Pepsin SMA 1A4 DAKO 1:40 None Desmin ZC18 Zymed 1:60 Autoclave 10 min (EDTA, ph 8.0) S-100 protein Zymed 1:150 None SMA, smooth muscle actin; EDTA, ethylene diamine tetraacetic acid. 다크고 10 cm 이하인군, 그리고 10 cm보다큰군으로나누었고, 유사분열수는 50 HPF당 5개이하인군, 6-10개인군, 그리고 10개보다많은군으로나누었다. GIST의위험도측정은초기의위험도분류체계 6 와개정된분류체계 10 를이용하였다. 그리고모든예에서통상적인방법으로 CD117, CD34, SMA, desmin, 그리고 S-100 단백에대한면역조직화학염색을시행하였는데, 병리보고서에결과가기록된예는염색을시행하지않았다. 사용한일차항체의출처, 희석배율, 전처리유무등은 Table 1에정리하였다. 일차항체는실온에서 1시간동안반응시켰으며, 이후발색과정은 DAKO EnVision Plus-HRP detection kit (DAKO, Glostrup, Denmark) 를이용하여시행하였다. 저자들의기관에서진단을위해 CD117 면역염색을시행한시기는 2000 년도부터였으며, 연구대상증례가운데 18예는 2000년이전에위장관비상피성종양으로진단된증례들로 CD117 면역염색을시행한후이번연구에포함시켰다. 18예가운데 14예는위에서발생하였고나머지 4예는소장에서발생하였다. 당시의조직학적진단은평활근종 (3예), 평활근육종 (2예) 그리고기질종양 (13예 ) 이었으며기질종양의악성도는 13예중 2예가양성, 3예가경계성 (borderline malignancy), 4예가악성, 2예가불확실한악성도 (uncertain malignant potential) 로보고되었고나머지 2예에서는악성도에대한기술은없었다. 이들 18예의평균추적관찰기간은 66개월 (8-136개월) 이었으며, 환자의무병생존율 (disease-free survival, ) 은진단받은날부터첫재발이나전이가발생한시점까지의기간으로정의하였다. 결과의유의성은 SPSS version 13.0 (Chicago, IL, USA) 프로그램을이용하여 t-test, χ 2 test, Kruskal-Wallis test 그리고 Kaplan-Meier 생존분석으로검정하였고, 통계학적유의수준은 p값 5 이하로하였다. 결과 GIST의임상병리학적특징총 126예가운데위에서발생한 GIST가 93예, 소장에서발생한 GIST가 33예였다. 환자의평균추적관찰기간은 45개월 (4-136개월 ) 이었으며, 최근 1년전까지정기적으로추적관찰된환 Table 2. Clinicopathologic characteristics of gastric and small intestinal GIST (%) (%) p-value Case No. 93 33 Age, mean 59 (22-78) 58 (32-75) NS Sex NS Male 51 (54.8) 18 (54.5) Female 42 (45.2) 15 (45.5) Tumor size (cm) Mean 3.6 (0.1-23) 6.9 (1-15.5) <01 2 36 (38.7) 3 (9.1) <01 >2 5 39 (41.9) 7 (21.2) >5 10 12 (12.9) 18 (54.5) >10 6 (6.5) 5 (15.2) Mitotic count/50hpf Mean 6.4 (0-141) 17.6 (0-190) NS 5 71 (76.3) 19 (57.6) NS 6-10 7 (7.5) 3 (9.1) >10 15 (16.1) 11 (33.3) Tumor necrosis 9 (9.8) 9 (28.1) 11 Mucosal invasion 3 (3.3) 6 (18.8) 04 Recurrence/metastasis 5 (5.4) 14 (42.4) <01 GIST, gastrointestinal stromal tumor; HPF, high power field. 자는 78명 (62%) 이었다. 환자의나이, 성별, 종양의크기, 유사분열수, 종양의괴사, 점막침범, 재발및전이유무등은발생부위에따라 Table 2에정리하였다. 발생부위에따른환자나이, 성별의차이는없었다. 위에서발생한 GIST는다른질환으로수술중우연히발견된예가 30예 (32.3%) 로, 이중 29예는위암수술중에, 나머지 1예는췌장암수술중발견되었다. 우연히발견된 GIST 30예의평균크기는 cm (0.1-5.5 cm) 로, GIST 자체로수술한 63예의 4.9 cm (1-23 cm) 보다작았다 (p<01). 소장에서발생한 GIST가다른질환수술도중우연히발견된예는 33예중 4예 (12.1%) 로위에서발생한 GIST보다우연히발견되는빈도는낮았다 (p=25). 4예가운데 3예는위암수술중에, 나머지한예는직장암수술중발견되었으며, 이들 4예의평균종양크기는 2.2 cm (-4.5 cm) 로 GIST 자체로수술한경우의 7.6 cm (2.5-15.5 cm) 에비해유의하게작았다 (p=04). 또한우연히발견된경우를제외하고위와소장에서발생한 GIST의크기를

338 석상희 김준모 배정민외 4 인 비교해보았을때위에서발생한 63예의평균크기는 4.9 cm (1-23 cm) 로소장에서발생한 29예의평균크기 7.6 cm (2.5-15.5 cm) 보다유의하게작았다 (p=02)(fig. 2). 우연히발견된경우를제외한위의 GIST 63 예와소장의 GIST 29예를각각초기위험도분류체계 6 에따라나누었을때위의 GIST는 very low risk군이 6예 (9.5%), low risk군이 30예 (47.6 %), intermediate risk군이 9예 (14.3%), 그리고 high risk군이 18예 (28.6%) 였고, 소장의 GIST는각군에해당하는예가 0예 (0%), 6예 (20.7%), 8예 (27.6%), 15예 (51.7%) 로소장에서발생한경우악성도가유의하게높았다 (p=1). 종양세포의유사분열수는위에서발생한 GIST의경우 50 HPF당평균 6.5개 (0-141개), 소장에서발생한 GIST는평균 18.6개 (0-190개) 로소장에서발생한 GIST에서유사분열수가많았으나통계적으로유의하지는않았다. 유사분열수를 50 HPF 당 5개이하인군, 6-10개인군, 그리고 10개보다많은군으로나누어비교하였을때도위와소장에서발생한 GIST 사이에유사분열수의차이는없었다 (Table 2). 종양의크기에따라유사분열수를비교해보았을때위와소장의 GIST 모두에서종양의크기가클수록유사분열수가유의하게많았다 (Table 3). 종 Size (cm) 25.0 2 15.0 1 5.0 Location Maximum Minimum Mean Fig. 2. Comparison of tumor size between gastric and small intestinal GISTs. The GISTs which have been incidentally found are excluded in the graph (gastric GISTs vs small intestinal GISTs, p= 02). 양세포의괴사와점막침범은소장에서발생한 GIST에서유의하게높은빈도로관찰되었으며, GIST의재발또는전이도소장에서발생한 GIST에서높은빈도로나타났다 (Table 2). 위의 GIST 가운데재발또는전이가발생한예는 5예 (5.4%) 로모두간으로전이되었으며, 한예는진단당시간에전이병소가발견되었다. 진단에서부터전이에이르는평균기간은 22.6개월 (0-65개월 ) 이었다. 소장의 GIST는 14예 (42.4%) 가추적관찰중재발이나전이가발견되었는데, 한예는대망에, 다른한예는진단당시간에전이가있었다. 나머지 12예가운데 8예는간으로전이되었으며, 4예는복강내에재발하였다. 재발이나전이에이르는평균기간은 24개월 (0-69개월) 로위의 GIST와비교할때큰차이가없었다 (p>5). 면역조직화학염색결과 CD117, CD34, SMA, desmin, 그리고 S-100 단백에대한양성률은 97.6%, 86%, 3%, 0% 및 3.2% 였다. 위에서발생한 GIST 2예와소장의 GIST 1예가 CD 117 염색에음성이었는데, 위와소장의 GIST 각 1예에서모든염색에음성을보였고, 나머지 1예는 CD34 염색에양성을나타냈다. CD117 음성인 GIST 3예모두 SMA, desmin, 그리고 S-100 단백염색에는음성을나타냈다. SMA 또는 S-100 단백염색에양성을나타낸 GIST에서는종양세포의일부만염색되었고 desmin 염색에는음성을보여평활근종양이나신경원성종양을배제하였다. GIST 위험도분류체계에따른환자예후분석 Fletcher 등 6 이보고한초기의 GIST 위험도분류체계에따라위와소장의 GIST를네군으로분류하였는데, 위의 GIST는 very low risk군이 32예 (34%), low risk군이 33예 (35.1%), intermediate risk군이 9예 (9.6%), 그리고 high risk군이 20예 (21.3%) 였다 (Table 4). 전이가발생한 5예는모두 high risk군이었다. 소장의 GIST는 very low risk군이 3예 (9.1%), low risk 군이 7예 (21.2%), intermediate risk군이 8예 (24.2%), 그리고 high risk군이 15예 (45.5%) 로위에서발생한 GIST보다고위험군의빈도가높았다 (Table 4)(p=01). 소장에서발생한 GIST Table 4. Classification of gastric and small intestinal GISTs according to the risk stratification Table 3. Mitotic count according to the tumor size in gastric and small intestinal GISTs Risk stratification (n=94) (n=32) Original 6 * Revised 10 Original 6 Revised 10 Tumor size (cm) Mean mitotic count/50hpf (range) p 2 0.7 (0-5) <01 1 (0-3) 05 >2 5 6.9 (0-55) 1.3 (0-3) >5 10 8.1 (2-20) 24.4 (1-190) >10 35.3 (3-141) 32.6 (5-102) GIST, gastrointestinal stromal tumor. p N (%) N (%) Very low risk 32 (34) 64 (68.8) 3 (9.1) 3 (9.1) Low 33 (35.1) 5 (5.4) 7 (21.2) 7 (21.2) Intermediate/ 9 (9.6) 12 (12.9) 8 (24.2) 7 (21.2) moderate High 20 (21.3) 12 (12.9) 15 (45.5) 16 (48.5) *, The number represents reference number. GIST, gastrointestinal stromal tumor.

Prognosis of GIST 339 가운데전이나재발은모두 intermediate risk 또는 high risk군에서일어났으며, 두군에서전이또는재발이발생한빈도는각각 37.5% 와 73.3% 였다 (Table 5). 같은 high risk군이라하더라도소장의 GIST가위의 GIST에비해전이나재발이발생한빈도가유의하게높았다 (p=05)(fig. 3). 초기의위험도분류체계 6 에따른위험도군과환자의 을비교해보았을때, 위와소장의 GIST 모두에서위험도가증가할수록 의유의한감소가관찰되었다 (p<5)(fig. 4A, B). 개정된 GIST 위험도분류법 10 에따르면위의 GIST는 very low risk군이 64예 (68.8%), low risk군이 5예 (5.4%), moderate risk군이 12예 (12.9%), 그리고 high risk군이 12예 (12.9%) 였다 (Table 4). 초기의위험도분류법 6 에따라 low risk군으로분류되었던대다수의증례가개정된위험도분류법 10 에서는 very low risk군으로분류되었다. Very low risk군과 low risk군에서는전이나재발이한예도없었으며, moderate risk군의 16.7% (2/12) 와 high risk군의 25% (3/12) 에서전이나재발이발생하였다 (Table 6). 소장의 GIST는개정된위험도분류법 10 에의해 Table 5. Rates of recurrence or metastasis in gastric and small intestinal GISTs in stratified groups by original risk stratification of aggressive behavior 6 Tumor size (cm) Mitotic count Risk of tumor progression Recurrence or metastasis (%) Small intestine <2 5/50HPF Very low 0/32 0/3 2-10 5/50HPF Low 0/32 0/7 <5 6-10/50HPF Intermediate 0/4 0/0 5-10 5/50HPF Intermediate 0/5 3/8 (37.5) >5 >5/50HPF High* 0/3 1/2 (50) >10 Any High 2/6 (33.3) 3/5 (60) Any >10/50HPF High 3/11 (27.3) 7/8 (87.5) *, Cases with 5 cm <tumor size 10 cm and 5/50HPF <mitotic count 10/50HPF were contained;, Cases with tumor size 10 cm were contained. GIST, gastrointestinal stromal tumor; HPF, high power field. very low risk군이 3예 (9.1%), low risk군이 7예 (21.2%), moderate risk군이 7예 (21.2%), 그리고 high risk군이 16예 (48.5%) 였다 (Table 4). 전이나재발은 very low risk군과 low risk군에서는발생하지않았으며, moderate risk군의 42.9% (3/7) 와 high risk군의 68.8% (11/16) 에서발생하였다 (Table 6). 개정된위험도분류법 10 에따른 high risk군에서도위에서발생한 GIST에비해소장에서발생한 GIST가유의하게높은전이나재발률을나타냈으며 (p=22)(fig. 3), 위와소장의 GIST 모두에서위험도가증가할수록 의유의한감소가관찰되었다 (p<5)(fig. 4C, D). 종양의크기및유사분열수와환자예후와의비교 GIST 위험도분류는종양의크기와유사분열수를함께고려하여공격적인생물학적성향을나타낼위험도를네군으로나누고있다. 따라서종양의크기와유사분열수가각각환자예후에어떤영향을미치는지알아보았다. 종양의크기를 2 cm 이하 Cases with recurrence or metastasis (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 St Original RS St Revised RS St Original RS St Revised RS Very low Low Intermediate/ moderate Risk stratification (RS) High Fig. 3. Cases with metastasis or recurrence are presented according to the risk groups by original and revised risk stratification (RS). St, stomach; SI, small intestine. Table 6. Rates of recurrence or metastasis in gastric and small intestinal GISTs in stratified groups by revised risk stratification of aggressive behavior 10 Tumor feature Mitotic rate Tumor size (cm) Risk of tumor progression Recurrence or metastasis (%) Risk of tumor progression Recurrence or metastasis (%) <5/50HPF 2 Very low 0/35 Very low 0/3 <5/50HPF >2 5 Very low 0/28 Low 0/7 <5/50HPF >5 10 Low 0/5 Moderate 3/7 (42.9) <5/50HPF >10 Moderate 0/1 High 0/1 5/50HPF 2 Very low 0/1 Moderate 0/0 5/50HPF >2 5 Moderate 2/11 (18.2) High 0/0 5/50HPF >5 10 High 1/7 (14.3) High 8/11 (72.7) 5/50HPF > 10 High 2/5 (40) High 3/4 (75) GIST, gastrointestinal stromal tumor; HPF, high power field.

340 석상희 김준모 배정민외 4 인, Original RS, Original RS High risk High risk Intermediate risk p<01 p=06 0 20 40 60 80 100 120 140 A 0 20 40 60 80 100 B, Revised RS, Original RS High risk Intermediate risk Intermediate risk p<01 p=23 High risk 0 20 40 60 80 100 120 140 C 0 20 40 60 80 100 D Fig. 4. Disease-free survival () according to the original and revised risk stratification (RS) in gastric and small intestinal GISTs. 인군, 2 cm보다크고 5 cm 이하인군, 5 cm보다크고 10 cm 이하인군, 그리고 10 cm보다큰군으로나누었을때, 위의 GIST 는각군의 0%, 5.1%, 8.3%, 그리고 33.3% 에서전이나재발이발생하였다. 종양의크기가증가할수록 이감소하였고, 특히 10 cm보다큰군에서다른군에비해유의한감소를나타냈다 (p=18)(fig. 5A). 소장의 GIST는종양의크기가 5 cm 이하인 10예에서는전이가발생하지않았으나, 5 cm보다크고 10 cm 이하인군과 10 cm보다큰군의 61.1% 와 60% 에서전이가발생하였고종양의크기가클수록 의유의한감소를보였다 (Fig. 5B). 따라서위에서발생한 GIST는종양의크기 10 cm가, 소장에서발생한 GIST는종양의크기 5 cm가환자의예후와관련있는중요한기준이되는것으로간주하였다. 유사분열수를 50 HPF 당 5개이하인군, 6-10개인군, 그리고 10개보다많은군으로나누었을때위의 GIST는각군의 0%, 0% 및 33.3% 에서전이가발생하였고, 소장의 GIST는각 군의 15.8%, 33.3% 및 90.9% 에서전이또는재발이있었다. 위의 GIST에서는유사분열수가 10개이하인 78예모두에서전이나재발은없었으나, 소장에서발생한 GIST가운데유사분열수가 5개이하인 2예는복강내재발을, 또다른 1예는간에전이를나타냈다. 이들 3예의유사분열수는각각 4, 1 및 2개였고종양의크기는 7 cm, 9 cm 및 5.5 cm이었다. 위의 GIST에서는유사분열수가 10개이상인경우 가유의하게감소한반면 (Fig. 5C), 소장의 GIST는유사분열수가 5개미만인예에서도재발이나전이가발생하였고, 유사분열수가증가할수록 가유의하게감소하였다 (Fig. 5D). 한편 GIST 예후와관련된독립변수를알아보기위해 126예를대상으로발생부위, 종양크기, 유사분열수를포함한다변량분석을시행하였는데, 발생부위 ( 소장 ), 종양크기 (>10 cm), 그리고유사분열수 (>10/50HPF) 는전이나재발을예측할수있는독립된예후인자였다 (Table 7).

Prognosis of GIST 341 >5 10 cm >2 5 cm >10 cm >5 10 cm p=07 p=24 >10 cm 0 20 40 60 80 100 120 140 A 0 20 40 60 80 100 B 6-10/50HPF 5/50HPF >10/50HPF p<01 p<01 >10/50HPF 0 20 40 60 80 100 120 140 C 0 20 40 60 80 100 D Fig. 5. Disease-free survival () according to the tumor size and mitotic rate in gastric and small intestinal GISTs. Table 7. Multivariate cox regression analysis of factors associated with disease free survival in the gastric and small intestinal GIST 고 찰 Disease free survival Variable Hazard ratio (95% CI) p-value Tumor location 24 1 4.0 (1.2-13.2) Tumor size 5 cm 1 >5 10 cm 3.8 (-22.8) 0.14 >10 cm 7.7 (1.2-44.8) 3 Mitotic rate 5/50HPF 1 6-10/50HPF 1.1 (0.1-11.4) 0.923 >10/50HPF 15.6 (3.7-64.8) <01 GIST, gastrointestinal stromal tumor; CI, confidence interval; HPF, high power field. GIST는남녀에게서비슷하게발생하고약 75% 가 50세이상에서발생한다. 11 위장관어디서나생길수있지만, GIST 의 60% 는위에서, 약 30% 는소장에서발생하여위가소장에비해약 2배높은빈도를나타낸다. 12-14 저자들의기관에서발생한 GIST 는우연히발견된경우를제외하면위에서발생한 GIST가 64예로소장에서발생한 28예보다약 2.3배정도많았다. 또위에서발생한 GIST의 31.9% 와소장에서발생한 GIST의 12.5% 가다른질환수술도중우연히발견되었는데, 위에서발생한 GIST일수록상부위장관내시경을통한접근이용이하여다른질환검색시우연히발견될확률이높다. 또한발견당시종양의크기가소장에서우연히발견된 GIST에비해유의하게작았는데, 우연히발견된위의 GIST 30예가운데종양의크기가 1 cm 미만인증례는모두 20예였다. 이와같이 -1 cm 크기로다른질환

342 석상희 김준모 배정민외 4 인 검색또는수술시우연히발견된 GIST에대해 minute GIST, GIST tumorlet, interstitial cell of Cajal hyperplasia, microscopic GIST, minimal GIST, sclerosing stromal tumorlet 등다양한명칭이사용되고있다. 15 이들은주로위상부나식도-위문합부에서발견되고방추형세포의증식을보이며석회화를잘동반하는것으로알려져있다. 15,16 이들대부분에서 CD117 면역염색에양성이고, 약반수에서 c-kit 또는 PDGFRA 돌연변이를가지고있어이들중일부는자연퇴화하거나임상증상을나타낼정도로자라지않지만, 상당수는임상적으로증상이발현되는 GIST의전구병변일것으로여겨지고있다. 15,16 따라서단순히크기만을기준으로 GIST로분류할것인지아닌지에대한명확한기준이없어본연구에이들증례도포함하였다. 다른질환으로인해우연히발견된 GIST 가운데위에서발생한 2예가초기위험도분류 6 에의하면 high risk군에속하였으나, 추적관찰기간동안 GIST의전이나재발은관찰되지않았다. GIST의진단에 CD117 면역염색은매우유용하다. 실제로 GIST의약 95% 에서 CD117 발현을관찰할수있으며, CD117 음성인경우 protein kinase C theta (PKCθ) 발현이진단에도움이된다고한다. 17-21 본연구에서 CD117 음성은 126예중 3 예 (2.4%) 에서관찰되었다. CD117 음성이었던 3예중한예는 CD34에양성소견을보였고, 나머지 2예는모든염색에음성소견을보였다. CD34에양성이었던 1예도 SMA, desmin, S-100 단백에음성소견을나타내어 GIST에합당하다고보았다. 그러나본연구에서 PKCθ염색은시행하지않았다. 현재까지 GIST를양성과악성으로분류할수있는명확한조직학적기준은없는데, 전이나재발을일으킬수있는위험도를조직진단과함께기술하고있다. 최근까지널리이용되고있던분류법은미국국립보건원 GIST workshop에서정한것으로 GIST가발생한장소에상관없이종양의크기와종양세포의유사분열수를기준으로 very low, low, intermediate, 그리고 high risk의네군으로나누고있다. 6 그러나위에서발생한 GIST가동일한위험도를가진소장의 GIST에비해전이나재발률이낮다는연구결과등 8-9 을토대로개정된 GIST 위험도분류법이최근소개되었다. 10 개정된위험도분류법 10 은위에서발생한 GIST 를소장이나대장에서발생한 GIST와분리하여다른기준을적용하는데, 본증례에서도초기의위험도분류법 6 에따라 low risk 군에속했던상당수의 GIST ( 크기 2-5 cm, 유사분열수 5/ 50HPF) 가개정된위험도분류법 10 에서는 very low risk군으로, 그리고 high risk군의일부 ( 유사분열수에상관없이크기 >10 cm) 가 moderate (intermediate) risk군으로이동하여같은크기나유사분열수를가지더라도위의 GIST가소장의 GIST에비해상대적으로등급이낮게평가된다. 개정된위험도분류법 10 에서발생부위에따라등급이조정되었음에도불구하고, 소장에서발생한 GIST가같은위험도를가지는위의 GIST에비해 2배이상높은전이나재발률을나타내고, 나쁜예후와관련있다고알려진종양세포의응고괴사와점막침범도소장에서발 생한 GIST에서높은빈도로나타나위와소장의 GIST는생물학적행동양상에확연한차이를보임을확인할수있었다. 종양의크기와유사분열수는위와소장의 GIST 모두에서 와유의한관련이있었는데, 위의 GIST는 10 cm보다크거나유사분열수가 10개 /50HPF 보다많은경우전이가발생할위험이높았다. 소장의 GIST는종양의크기가 5 cm보다클때전이나재발이일어날가능성이높았고, 유사분열수는 5개 / 50HPF 미만인군에서도 15.8% 에서전이나재발이발생하였으므로소장에서발생한 GIST는유사분열수에상관없이철저한추적관찰이필요할것으로생각한다. 또전체 126예 GIST를대상으로다변량분석을시행하였을때 GIST 발생부위, 종양크기, 그리고유사분열수가독립된예후인자로나타났는데이는 DeMatteo 등 22 의연구결과와유사하였다. 따라서 GIST 진단시종양의크기와유사분열수를정확하게평가하고기록하는것은매우중요하며, 종양의생물학적성향을제대로반영하기위해서는유사분열수를다수의슬라이드에서여러번측정하는것이필요하다고할수있겠다. 결론적으로 GIST에서종양의크기, 유사분열수는환자예후와밀접한관련이있는데, 위에서는 10 cm보다크거나유사분열수가 10개 /50HPF보다많은경우전이가발생할가능성이높고, 소장에서는 5개 /50HPF 미만인경우에도전이나재발이발생할수있다. 발생부위에따라위험도분류를다르게적용한개정된위험도분류법이환자예후를좀더정확하게반영할수있으며, 같은위험도군에속하더라도소장의 GIST가위의 GIST에비해 2배정도높은전이나재발빈도를보여위와소장의 GIST는생물학적행동양상에분명한차이를나타냈다. 참고문헌 1. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577-80. 2. Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001; 61: 8118-21. 3. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003; 299: 708-10. 4. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: 472-80. 5. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomized trial. Lancet 2004; 364: 1127-34. 6. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diangosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33:

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