The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Case Report 크론병에서발생한위장관아밀로이드증 1 예 박기태ㆍ강대환ㆍ최철웅ㆍ박수범ㆍ이재형ㆍ김봉갑ㆍ김석훈ㆍ김형욱 부산대학교의학전문대학원양산부산대학교병원내과학교실 A Case of Gastrointestinal Amyloidosis as a Complication of Crohn s Disease Kee Tae Park, M.D., Dae Hwan Kang, M.D., Cheol Woong Choi, M.D., Su Bum Park, M.D., Jae Hyung Lee, M.D., Bong Gap Kim, M.D., Suk Hun Kim, M.D. and Hyung Wook Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine and Medical Research Institute, Yangsan, Korea Amyloidosis is a disorder resulting from extracellular deposition of insoluble fibrils and causes dysfunction in many organs. Secondary amyloidosis, caused by chronic infectious and inflammatory disease, may involve the kidneys, liver, bone marrow and gastrointestinal tract. Involvement of the gastrointestinal tract is common and presents various symptoms according to location. Amyloidosis as a complication of Crohn s disease is a rare but serious complication that may worsen the prognosis. We report a case of gastrointestinal amyloidosis in a 59-year-old male patient with Crohn s disease that was diagnosed with an endoscopic forceps biopsy of the stomach, terminal ileum and colon. (Korean J Gastrointest Endosc 2011;42:401-405) Key Words: Amyloidosis, Crohn s disease 교신저자. 강대환부산대학교의학전문대학원양산부산대학교병원소화기내과 (626-770), 경남양산시물금읍범어리전화 : 055-360-1535 팩스 : 055-360-1536 이메일 : sulsulpul@yahoo.co.kr 접수. 2011 년 1 월 6 일승인. 2011 년 5 월 22 일 서론 한위장관의속발성아밀로이드증을경험하여문헌고찰과함께보고한다. 아밀로이드증은아밀로이드라는불용성의섬유단백이세포외에침착한질환으로침범된장기에따라다양한증상이나타날수있다. 1 원인질환이없거나다발성골수종과관련된원발성아밀로이드증과는달리속발성아밀로이드증은류마티스관절염, 염증성장질환, 결핵, 골수염, 기관지확장증과같은만성질환에서염증혹은감염에의한이차반응으로발생할수있으며, 섬유단백이국소혹은다발성으로세포외간질조직및혈관벽에침착되어위축혹은비대그리고장기의기능이상을초래한다. 2,3 염증성장질환에서아밀로이드증은드물지만심각한합병증이며궤양성대장염보다는크론병에서더흔하다. 아밀로이드증의발현은신질환, 위장관질환, 심장질환, 간비대등으로나타날수있으며, 이중신질환이가장예후가좋지않아신부전으로진행하는경우가많다. 4 국내에서는 2006년에크론병진단 5년후에발생한신아밀로이드증증례가처음으로보고되었다. 5 저자들은복통, 설사를주소로내원한크론병환자에서발생 증례 59세남자가 1주일간지속된하루 8회이상의설사와복통으로타병원방문하여위궤양으로진단받고대증치료및약물치료받았으나조절되지않아본원으로전원되었다. 환자는 7년전크론병으로인한장폐쇄로수술을받았고내원했을때까지 prednisolone 5 mg을복용하고있었다. 고혈압, 당뇨, 결핵등의다른병력은없었으며, 가족력과사회력에서도특이사항은없었다. 신체검사에서급성병색을보였으며의식은명료하였고결막과공막은정상소견을보였다. 탈수소견은보이지않았으며만져지는경부림프절이나혈관의확장은없었다. 청진에서심음과호흡음은정상이었고복부검사에서장음의증가가있었으나압통이나반사통은없었다. 사지의부종은관찰되지않았다. 입원시활력징후는혈압 120/80 mmhg, 맥박수 88회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36 o C였다. 혈액검사에서백혈구 11,000/mm 3, 혈색소 11.1 g/dl, 혈소판 285,000/mm 3, AST 10 IU/L, ALT 8 IU/L, alkaline phos- Vol. 42, No. 6 June, 2011 (401-405) 401
Figure 1. (A, B) Abdominal CT findings. They demonstrates diffuse wall thickening with intramural low density at the transverse, descending, and sigmoid colon. Figure 2. EGD findings. (A) It demonstrates erythematous, edematous and whitish mucosal changes in the gastric antrum. (B) It demonstrates erythematous and edematous mucosal change in the second portion of duodenum. Figure 3. Colonoscopic findings. (A) It demonstrates various sized and shaped ulcers in the terminal ileum. (B) It demonstrates edematous, nodular and friable mucosal changes with hemorrhage in the whole colon. phatase 245 IU/L, 총빌리루빈 0.8 mg/dl, 총콜레스테롤 44 mg/dl, 총단백 5.1 g/dl, 알부민 2.5 g/dl, BUN 7.5 mg/dl, creatinine 0.97 mg/dl, Na 131 meq/l, K 4.0 meq/l, Cl 100 meq/l, ESR 66 mm/hr, CRP 21.37 mg/dl였다. 대변검사에서잠혈반응은양성을보였고백혈구가 20 30/HPF로관찰되었으며, 소변검사에서는단백뇨및혈뇨등의이상소견은보이지않았다. 결핵의병력은없었으나단순흉부촬영에서폐의우상엽에과거결핵의흔적으로생각되는섬유변화가관찰되었 다. 복부 CT에서는간비대등의타장기의이상소견없이대장점막이전반적으로두꺼워진소견이관찰되었고 (Fig. 1), 심장초음파는이상소견을보이지않았다. 상부위장관내시경에서하체부, 전정부, 십이지장에미만성발적을동반한백색의혼탁한점막소견이관찰되었고 (Fig. 2), 대장내시경에서회장말단에서전대장에걸쳐서점막의혈관상소실과부종, 자발성출혈이있는궤양들이관찰되었다 (Fig. 3). 위, 십이지장, 회장말단, 대장에서무작위로조직검사를하 402 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
Figure 4. Pathologic findings. (A) Stained red material deposits were seen in the submucosal vessels and lamina propria (Congo red stain, 100). (B) Amyloid deposits reveal apple-green birefringence by polarized light microscope (Congo red stain with polarized light microscope, 400). Figure 5. Follow-up endoscopic findings. (A) Improvement in edematous and nodular mucosal change was noted in the sigmoid colon. (B) Whitish plagues were noted in the esophagus. 였고모든조직에서고유판, 점막하혈관주위와사이질에분홍색의비정형물질이관찰되어아밀로이드의침착이의심되었다. 이물질은 Congo red 염색에서붉게염색되고, 편광현미경으로관찰시황록색의이중복굴절을나타내었다 (Fig. 4). 아밀로이드를확인하고원발성아밀로이드증과의감별을위해혈액과소변에서단백질전기영동과면역전기영동검사를시행했으나특이소견을보이지않았고, 혈청 amyloid A 161.7μg/mL ( 참고치 : 0 8.0μg/mL) 로상승소견을보였다. 조직결과와혈액및소변검사결과를바탕으로크론병에동반된속발성아밀로이드증으로진단하였다. 치료로 colchicine과함께 hydrocortisone 300 mg을 3일간정맥투여후에 prednisolone 40 mg을매일경구투여하였고환자의증상호전을확인하였다. Prednisolone 은 10 mg까지감량하면서 azathioprine 100 mg까지증량하였으나 AST, ALT 상승으로 azathioprine 75 mg으로유지하였다. 퇴원 1달후에 구토와설사로내원하였고상부위장관내시경과대장내시경에서이전에관찰되었던병변은호전을보였으나식도에서칸디다감염이확인되었다 (Fig. 5). 2주간 fluconazole 100 mg을투여하였고증상은호전되어퇴원후경과관찰중이다. 고찰 아밀로이드증은원섬유구성단백의특성에따라원발성 (AL), 다발성골수종과연관된경우 (AL), 속발성 (AA), 가족성, 국소형, 노인형등으로구분된다. 2 속발성아밀로이드증은결핵, 골수염, 기관지확장증, 류마티스관절염, 염증성장질환, 치료하지않은가족성지중해열과같은만성염증질환에서염증에의한이차반응으로발생한다. 2,3 염증성장질환에서발생한속발성아밀로이드증에대한대규모연구에서크론병에서는 0.9%, 궤양성대장염에서는 0.07% 의유병률을보였다. 4 서양에 Vol. 42, No. 6 June, 2011 (401-405) 403
서는크론병에서속발성아밀로이드증이동반되는빈도는 0.5 8% 로다양하게보고하며, 크론병과아밀로이드증의진단간격은 1 21년으로다양하다. 6-10 크론병에서아밀로이드증발생의위험인자는알려진것이없지만남자에서 3배정도흔하다. 4,9 아밀로이드증의발생기전은명확하게밝혀져있지않다. 원발성아밀로이드증은 κ 혹은 λ 경쇄면역글로불린 (light-chain immunoglobulin) 으로구성된원섬유의침착에의해서발병하며뇌를제외한모든장기에서발병할수있다. 11 속발성아밀로이드증은만성염증상태에서다양한인자들이질환의발생과연관이있을것으로추정하는데, 이중혈청 amyloid A (SAA) 가가장중요한역할을한다. 최근연구에서 SAA가대식세포내로들어가서일련의과정을거쳐세포외아밀로이드를형성하는것을실험적으로증명하였다. 12 원발성아밀로이드증과는달리속발성아밀로이드증은소화관침범이비교적흔하지만증상이없는경우가많다. 소화관을침범한아밀로이드증의증상은아밀로이드가점막이나자율신경계와근육을침범하여생기며위장관의위치에따라다양한증상을나타낸다. 아밀로이드가식도를침범하면소화불량, 연하곤란등의증상이있으며위침범시는오심, 구토, 복통, 토혈, 위폐쇄등의증상이생긴다. 11,13 소장은가장흔하게침범되며소장침범시설사, 흡수장애, 지방변등의증상을보이며체중감소가동반되는경우예후가좋지않다. 11,14 대장의아밀로이드증은아밀로이드섬유원의점막침윤에의해초기에는변비나지속적인설사가나타나며이후장폐쇄, 장천공, 출혈등의합병증이발생할수있다. 11 위장관아밀로이드증의내시경소견은점막의미란, 궤양, 부종, 발적, 결절변화, 출혈반등으로다양하다. 15 한연구에서궤양과미란은추적관찰시에호전되는경우가많아점막의결절변화와유경성용종을아밀로이드증의특징적인내시경소견으로보고하였지만, 16 다른다수의연구에서는다양한병변을보고하고있어아밀로이드증의내시경소견은비특이적인것으로판단된다. 이번증례에서는환자의위, 십이지장, 회장말단과대장에발적, 부종, 혼탁한점막소견과궤양을보여조직생검을하였고, 환자는저알부민혈증, 저콜레스테롤혈증, 최근 2달간 10 kg의체중감소가있어흡수장애로인한영양결핍이의심되었으며, 오심, 체중감소, 설사, 출혈등의증상을보였다. 아밀로이드증에서발현되는증상은다양하고비특이적이기때문에진단이늦어지는경우가흔하다. 진단은간, 신장, 골수, 위장관같은침범이의심되는장기에서조직검사를통해서하게된다. 2 전신성아밀로이드증이의심되는경우에는위장관점막생검이나복부지방의흡인을통하여진단할수있다. 2,17 조직소견은광학현미경하에서는 H&E 염색에서무정형의호산성물질의침착이관찰되며, 이를 Congo red 염색후편광현미경으로관찰시에특징적인황록색의이중복굴절을볼수 있다. 비침습적방법인 SAP (serum amyloid P component) scintigraphy는방사선동위원소가부착된 SAP를정맥투여하여아밀로이드섬유원과결합한 SAP를확인함으로써전신의아밀로이드침착을진단하고정량화할수있다. 이검사는아밀로이드의침착을정량화할수있어치료후경과관찰에도움을줄수있지만, SAP와방사선동위원소를부착하여사용할수있는센터에서만검사가가능하다. 11,18 저자들은환자의위, 회장말단, 대장의조직을 Congo red 염색후편광현미경하에서황록색의이중복굴절을확인하였고, κ와 λ 경쇄면역글로불린에대한면역조직화학염색법을시행하여 monoclonality 소견이관찰되지않아크론병에의한속발성아밀로이드증으로판단하였다. 아밀로이드증의치료는아밀로이드의생성과침착을막고흡수를촉진시키는데있으나, 아직까지효과적인치료는없는상태이다. 속발성아밀로이드증은기저질환을치료하여 SAA를낮추는것이아밀로이드의생성을감소시키고환자의생존율을높일수있어, 19 이번증례의경우크론병의치료를통해질환의호전을기대할수있다. Colchicine은아밀로이드의침착을줄이고흡수시키는데효과가있어치료제로사용되어왔으며, 최근에는 TNF-α 억제제가염증성싸이토카인에작용하여아밀로이드전구물질의생성을억제시켜다양한질환에서발생한속발성아밀로이드증에서효과가있을것으로생각된다. 20 위장관의속발성아밀로이드증의경우기저질환의치료와다양한증상에대한대증치료를한다. 11 이번증례는 7년전크론병을진단받은후저용량의스테로이드로크론병활성지수 (Crohn s disease activity index, CDAI) 를 100 이하로유지해오던중내원일주일전부터복통과설사가동반되었고내원시 CDAI는 270으로확인되었다. 이런증상들은만성염증에의한아밀로이드증과이로인한크론병의악화로발생한것으로판단되며, 기존질환의치료와 colchicine 투여로 CDAI는 132로감소된것을확인하였다. 크론병에서동반된아밀로이드증은드물며, 증상과내시경소견이비특이적이기때문에진단이늦어질수있다. 아밀로이드증은신장, 간, 심장등여러장기를침범할수있고치료가늦어지면불량한예후를보이기때문에환자의경과관찰중에주기적인검사를통하여이상소견이나타나면아밀로이드증을의심하여이에대한검사를진행하는것이필요하다. 저자들은계속되는설사와혈변으로내원한크론병환자에서다른장기의침범없이위장관에발생한속발성아밀로이드증 1예를경험하여문헌고찰과함께보고한다. 요약아밀로이드증은아밀로이드라는불용성의섬유단백이세포외에침착한질환으로침범된장기의부전을일으킬수있다. 404 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
속발성아밀로이드증은만성염증이나감염질환에관련하여생기는질환으로신장, 간, 골수, 위장관등에서발생한다. 위장관은아밀로이드증이흔히침범하는장기중하나로, 침범한위치에따라다양한증상과임상경과를보인다. 크론병에서발생한속발성아밀로이드증은드물지만불량한예후를보이며남자에서흔하다. 저자들은 7년전크론병진단후치료중인 59세남자가반복되는설사와복통으로내원하여위, 회장말단과대장에서시행한점막조직생검을통해속발성아밀로이드증으로진단한 1예를경험하여서문헌고찰과함께보고한다. 색인단어 : 아밀로이드증, 크론병 참고문헌 1. Gorevic PD, Franklin EC. Amyloidosis. Annu Rev Med 1981; 32:261-271. 2. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997;337:898-909. 3.Strege RJ, Saeger W, Linke RP. Diagnosis and immunohistochemical classification of systemic amyloidoses. Report of 43 cases in an unselected autopsy series. Virchows Arch 1998;433:19-27. 4. Greenstein AJ, Sachar DB, Panday AK, et al. Amyloidosis and inflammatory bowel disease. A 50-year experience with 25 patients. Medicine (Baltimore) 1992;71:261-270. 5. Jin GB, Yoon JS, Lee KT, et al. A case of secondary renal amyloidosis complicating Crohn's disease. Korean J Med 2006;70:309-312. 6. Lovat LB, Madhoo S, Pepys MB, Hawkins PN. Long-term survival in systemic amyloid A amyloidosis complicating Crohn's disease. Gastroenterology 1997;112:1362-1365. 7. Enriquez R, Sirvent AE, Cabezuelo JB, Ull Laita M, Reyes DM, Reyes A. Crohn's disease with amyloid A amyloidosis and nephrotic syndrome. Nephron 1999;81:123-124. 8. Saitoh O, Kojima K, Teranishi T, et al. Renal amyloidosis as a late complication of Crohn's disease: a case report and review of the literature from Japan. World J Gastroenterol 2000;6:461-464. 9. Wester AL, Vatn MH, Fausa O. Secondary amyloidosis in inflammatory bowel disease: a study of 18 patients admitted to Rikshospitalet University Hospital, Oslo, from 1962 to 1998. Inflamm Bowel Dis 2001;7:295-300. 10. Rashid H, Blake D, Gokal R, Gooptu D, Kerr DN. The association of renal amyloidosis with regional enteritis (Crohn's disease)--report of two cases and review of the literature. Clin Nephrol 1980;14:154-157. 11. Sattianayagam PT, Hawkins PN, Gillmore JD. Systemic amyloidosis and the gastrointestinal tract. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:608-617. 12. Kluve-Beckerman B, Manaloor JJ, Liepnieks JJ. A pulse-chase study tracking the conversion of macrophage-endocytosed serum amyloid A into extracellular amyloid. Arthritis Rheum 2002;46:1905-1913. 13. Menke DM, Kyle RA, Fleming CR, Wolfe JT 3rd, Kurtin PJ, Oldenburg WA. Symptomatic gastric amyloidosis in patients with primary systemic amyloidosis. Mayo Clin Proc 1993;68: 763-767. 14. Hayman SR, Lacy MQ, Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: a cause of malabsorption syndrome. Am J Med 2001;111:535-540. 15. Moon W, Lee OY, Cho YJ, et al. The Endoscopic findings and clinical characteristics of gastrointestinal amyloidosis. Korean J Gastrointest Endosc 2005;31:216-220. 16. Tada S, Iida M, Iwashita A, et al. Endoscopic and biopsy findings of the upper digestive tract in patients with amyloidosis. Gastrointest Endosc 1990;36:10-14. 17. Duston MA, Skinner M, Shirahama T, Cohen AS. Diagnosis of amyloidosis by abdominal fat aspiration. Analysis of four years' experience. Am J Med 1987;82:412-414. 18. Hawkins PN. Studies with radiolabelled serum amyloid P component provide evidence for turnover and regression of amyloid deposits in vivo. Clin Sci (Lond) 1994;87:289-295. 19. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, Pepys MB, Hawkins PN. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet 2001;358:24-29. 20. Park YK, Han DS, Eun CS. Systemic amyloidosis with Crohn's disease treated with infliximab. Inflamm Bowel Dis 2008;14: 431-432. Vol. 42, No. 6 June, 2011 (401-405) 405