Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society Vol. 14, No. 12 pp. 6324-6329, 2013 http://dx.doi.org/10.5762/kais.2013.14.12.6324 최성업 1*, 조성완 2 1 동남보건대학교식품생명과학과, 2 건양대학교의료공과대학제약생명공학과 Formulation of Liquid Choline Alphoscerate as a Solid Dosage Form Sung-Up Choi 1* and Seong-Wan Cho 2 1 Department of Food Science and Biotechnology, Dongnam Health College 2 Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Medical Engineering College, Konyang University 요약본연구에서는액상형태인콜린알포세레이트를알루미늄마그네슘규산화합물에흡착시켜고형의제형화가가능한콜린알포세레이트를함유하는정제의제조하고평가하였다. 정제는콜린알포세레이트대비흡착제의비율을달리하여제조하고, 물리적특성및용출률을조사하였다. 정제의타정성과용출률을고려할때흡착제는주성분대비 50 75% 가적절하였다. 주성분대비 62.5% 의흡착제를사용한제제에서정제의경도, 붕해, 마손도시험, 용출곡선하면적비율결과가가장우수하였다. 알루미늄마스네슘규산화합물은액상약물의고형화설계시좋은소재가될수있을것이다. Abstract The aim of this study was to prepare and evaluate tablets containing liquid choline alphoscerate, which is capable of being formulated as a solid dosage form by the adsorption of magnesium aluminum silicate. The tablets were prepared with various absorbent to choine alphoscerate ratios. The physical properties and the dissolution rate were investigated. Considering the tabletting and dissolution rate, the formula scontaining 50-75% absorbent were adequate in the tested formulations. The 62.5% absorbent formula showed superior results with the tests of hardness, friability, disintegration time, and the ratio of dissolution area under the curve. Overall, magnesium aluminum silicate can be an alternative additive to a liquid drug. Key Words : Choline alphoscerate, Dissolution test, Magnesium aluminum silicate, Solid dosage formulation 1. 서론 콜린알포세레이트 (choline alphoscerate, C 8H 20NO 6P, MW 257.22, Fig. 1) 로알려져있는 L-α-글리세릴포스포릴콜린 (L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC) 은레시틴 (lecithin) 의반합성유도체로서, 콜린신경계전구체이다 [1,2]. 콜린알포세레이트는뇌에서새로운아세틸콜린을생산하기위한중요한화합물인데, 신체의모든세포에자연적으로존재하지만, 고령화가진행됨에따라감소되며 [3], 이에따라지각력감소, 혈관성치매, 알츠하이머병에서보여주는신경퇴화현상등이유발된다 [4,5]. OH H 3 C O O OH N P H 3 C O CH O 3 [Fig. 1] Structure of choline alphoscerate 이러한콜린알포세레이트는지각력개선과뇌기능개선및치료에효과적이다 [3]. 특히, 콜린알포세레이트는뇌혈관손상에의한 2차증상및변성또는퇴행성뇌기질성정신증후군의치료에사용되는약물로기억력저하, 착란, 방향감각상실, 집중력저하등과같은노인성인식 * Corresponding Author : Sung-Up Choi(Dongnam Health College) Tel: +82-31-249-6434 email: cmax@dongnam.ac.kr Received November 4, 2012 Revised November 15, 2013 Accepted December 5, 2013 6324
장애, 정서불안, 자극과민성등과같은감정및행동변화, 노인성가성우울증등에유용한것으로알려져있다 [6,7]. 콜린알포세레이트는뇌기능개선제와건강식품으로시판되고있을뿐만아니라, 콜린알포세레이트의프라이머리히드록시사이트 (primary hydorxy site) 에아실화 (acylation) 을하여패혈증 (sepsis) 치료제로도쓸수있어수요량이점차증가하고있다 [8]. 국내에서도콜린알포세레이트의제너릭제제를개발하기위한연구가진행중이며, 동일제형인연질캡슐로개발하거나 [9], 주성분을흡착시켜산제로하거나 [10], 또는액상의주성분을고형화하는방법 [11] 을이용하였다. 현재시판되고있는액상콜린알포세레이트제제는주성분인콜린알포세레이트를연질캡슐에함유시킨제형으로서다음과같은문제점이있다. 첫째, 액상인주성분이시간경과에따라수용성인젤라틴연질캡슐피막으로이행할가능성이있고, 이는약효를저하시키는원인이될수있다. 둘째, 연질캡슐제제의경우미생물변질가능성에있어서, 정제나산제등의다른제형의약제에비해높은편이고, 습기와열에도약하여, 보관안정성이다소낮은문제점이있다. 셋째, 연질캡슐의젤라틴성분은주로소의연골유래성분인데, 최근광우병과같은질병이사회적문제되면서, 유해성논란으로인해상품성문제가제기될수있다. 넷째, 연질캡슐제제는제조과정에별도의연질캡슐제조설비가필요하며, 추가공정과제조장치가소요되므로생산비용이상대적으로비싸지는문제점이있다. 다섯째, 연질캡슐제제는연하능력이떨어지는고연령층환자의경우복용이불편하다 [10,11]. 특히, 콜린알포세레이트는치매치료등의고령층의인지기능장애치료제로널리사용된다는점에서더욱그러하다. 현재까지콜린알포세레이트고형화제제는 1회복용시주성분 400 mg을함유하기때문에부형제양을높여제조해야하는한계가있기때문에산제로판매되고있다 [10]. 그러나, 전체복용량이 2000 mg으로양이많아복용이불편할뿐만아니라, 입안에잔류물이남는제형상한계가있다. 최근고기능흡착제를사용하여고형화과정에서부형제양을줄이는연구를진행하였으나타정공정시마찰이심하여대량생산이용이하지않고, 연질캡슐과의약품동등성시험의입증이어려워제제처방 (formulation) 개선및공정변경등추가적인연구가필요하다. 연질캡슐의특성상젤라틴피막이붕해되면짧은시간에주성분이용출되어나오는패턴을나타내고있어정제제형과용출패턴을맞추기위해서는고형화를위한선택적인고기능성흡착제외에부형제와붕해제에대한적합성시험및최적화연구가필요하다 [12-16]. 따라서본연구에서는액상형태인콜린알포세레이트를적합한흡착제를이용하여고체형태의제형화로설계하여, 기존문제점을모두해결하고자하였다. 즉, 보관안정성, 복용편의성이뛰어나고, 개체간의용출편차가적어균일한약효를기대할수있으며, 제조방법간단하고별도의제조장치가필요없어생산비용이적게소요되는콜린알포세레이트를함유하는정제제형을개발하고용출률을비교하였다. 2. 실험방법 2.1 시약및기기 콜린알포세레이트 (choline alphoscerate) 는대웅화학 ( 한국 ) 에서구입하였다. 알루미늄마그네슘규산화합물 (Neusilin US-2) 은 Fuji사 ( 일본 ) 에서구입하였고, 그외미결정셀룰로오스 (Avicel PH102, FMC, 미국 ), 콜로이드성이산화규소 (Aerosil 200, Degussa, 독일 ), 크로스포비돈 (Kollidon CL, BASF, 독일 ), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC LH11, Shin-Etsu, 일본 ), 스테아르산마그네슘 (Faci, 일본 ) 에서구입하였다. 정제의타정은 Rotary Tablet Machine(ZP-7, Yali, 중국 ) 을. 제피공정은 Hi-Coater(LC M, O HARA, 캐나다 ) 를사용하였다. 2.2 제조방법고속연합기 (XENA-Ⅱ, Raon, 한국 ) 에알루미늄마그네슘규산화합물과콜린알포세레이트를넣고고속으로혼합하면서콜린알포세레이트를알루미늄마그네슘규산화합물에흡착시켰다 [13,14]. 여기에미결정셀룰로오스를넣고정제수를투입하여연합하였다. 상기연합물을건조, 정립한후, 정립물에콜로이드성이산화규소, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스및스테아르산마그네슘을넣어혼합후타정하고필름코팅하여, 최종적으로콜린알포세레이트필름코팅정을제조하였다. 각성분의배합비율은 Table 1과같았다. CAT4006은알루미늄마그네슘규산화합물대신콜로이드성이산화규소로흡착하였다. 대조제제는그리아연질캡슐 (Greia soft capsule, choline alphoscerate 400 mg, 한국프라임제약 ) 을구입하여사용하였다. 액상의주성분을흡착하는첨가제로서알루미늄마그네슘규산화합물과이산화규소를주성분대비변화시켜정제를제조, 평가하였다 [Table 1]. 6325
한국산학기술학회논문지제 14 권제 12 호, 2013 [Table 1] Compositions of choline alphoscerate tablets CAT4001 CAT4002 CAT4003 CAT4004 CAT4005 CAT4006 1 Tab 1 Tab (950mg) 1 Tab (850mg) 1 Tab (750mg) 1 Tab (800mg) 1 Tab (650mg) (1300mg) Ingredient Name Choline alfoscerae 400 42.11 400 47.06 400 53.33 400 50.00 400 61.54 400 30.77 Magnesium aluminum silicate compound (US2) 400 42.11 300 35.29 200 26.67 250 31.25 100 15.38 - - Microcrystalline cellulose 35 3.68 35 4.12 35 4.67 35 4.38 35 5.38 200 15.38 Colloidal silicon dioxide 10 1.05 10 1.18 10 1.33 10 1.25 10 1.54 400 30.77 Crospovidone 55 5.79 55 6.47 55 7.33 55 6.88 55 8.46 30 2.31 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 15 1.58 15 1.76 15 2.00 15 1.94 15 2.31 - - Hydroxypropylmethyl cellulose - - - - - - - - - - 200 15.38 Polyethylene glycol 6000 - - - - - - - - - - 20 1.54 Magnesium stearate 10 1.05 10 1.18 10 1.33 10 1.29 10 1.54 10 0.77 OpaDry 03B28796 25 2.63 25 2.94 25 3.33 25 3.13 25 3.85 40 3.08 2.3 물성시험경도는경도시험기 (hardness tester, KTF-25, 국제엔지니어링 ) 에의해, 마손도는마손도기 (KIYA SEISAKUSHO 3880) 에의해각각측정하였다. 붕해도는대한민국약전의붕해시험법에따라붕해도를측정하였다 [17]. 2.4 콜린알포세레이트용출시험용출액으로는 ph 6.8 액 ( 대한민국약전일반시험법중붕해시험법제2액 ) 을사용하였고, 용출온도는 37 이고, 패들의회전속도는 50 rpm이었다. 용출기는 DR-6(Campbell Electronics, 인도 ) 를사용하였다 [17]. 검체각 6정으로 5분, 10분, 15분, 30분, 45분째에용출액을채취하고 0.45 μm PVDF Syringe Filter(Whatman, USA) 로여과하였다. 2.5 콜린알포세레이트정량위의여과된용출액을검액으로하고, 따로콜린알포세레이트표준품 444 mg을정밀하게달아 100 ml 용량플라스크에달아물에녹인후 10 ml를취하여 100 ml 용량플라스크에넣은후 ph 6.8 액으로채운후표준액으로하였다. 다음조건으로 HPLC 분석법으로분석하였다 [18]. HPLC System은 HPLC-20A 시리즈 (Shimadzu, 일본 ), 검출기는 RID-10A (Shimadzu, 일본 ) 을사용하였다. 컬럼은 Zorbax NH 2 컬럼 (4.6 x 250 mm, 5 μm) 을사 용하였으며, 이동상은 60% 아세토니트릴, 검출기는굴절률검출기 (RID-10A), 유속은 1.5 ml/min, 주입량은 50 μ L를사용하였다. 3. 결과및고찰 3.1 콜린알포세레이트정제제조 콜린알포세레이트정제들은중량 650 950 mg, 단경 8.7 mm, 장경 15.8 mm, 두께 5.2 mm의장방형정제이며, 경도는약 7 16 Kp이었다. 대조제제는유상의형태로연질캡슐에포함되어있으며, 전체중량이평균약 810 mg, 평균 15분에붕해되었다 (Table 2). 붕해시험결과는정제 30분이내및캡슐제 20분이내인대한민국약전의붕해시험법기준을충족시켰다 [17]. [Table 2] Hardness, disintegration time and friability of each formulation Batch Hardness Disintegration Friability (Kp) time (min) CAT4001 16 12 0.22 CAT4002 15 11 0.23 CAT4003 9 15 0.21 CAT4004 15 9 10 0.25 CAT4005 7 19 0.19 CAT4006 3 4 25 0.29 6326
주성분대비흡착제의비율이 100% 인 CAT4001은혼합물의끈적임이없고타정성이좋지만정제의중량이거의 1 g에달할정도로크기가크기때문에장기간복용해야하는약물의특성상바람직하지않은크기였다 [10]. 또한경도가 16 Kp로서붕해시간이약 12분에달하는등 50% 의용출이일어나는시간이연질캡슐제에비해두배로길었다. 주성분대비 25% 의흡착제를사용한경우 (CAT4005), 흡착제의양이부족하여혼합물연합후끈적임이심해타정시스티킹 (sticking) 이발생하여대량생산시어려움이예상되었으며, 그로인해경도가 7 Kp임에도불구하고붕해가약 19분으로상당히지연되었다. 또한, 45분에서의주성분용출률이 50% 에도미치지못하여연질캡슐제용출률의 1/2 이하였다. 주성분대비 62.5% 의흡착제를사용한 CAT4004의경우, 적절한경도 ( 약 15 Kp) 와약 9 10분의적절한붕해시간을보여최적의조합으로판단되었다. 위와같은결과에서, 흡착제로사용한알루미늄마스네슘규산화합물의양이너무적을경우 (50% 이하 ), 적절한유동성을확보하지못해타정이어렵고, 액상인주성분으로인해붕해가지연되지만, 반면에양이많을경우 (75% 이상 ), 정제의크기가커져장기복용시복약순응도가떨어지며, 붕해가지연되는경향을보였다. 따라서적정정제중량및초기콜린알포세레이트의용출률을고려할때, 알루미늄마그네슘규산화합물의양은콜린알포세레이트대비 50 75% 의중량비가바람직할것으로사료된다. 또한흡착제로서콜로이드성이산화규소를사용할경우중량비로 1:1 수준이되어야고형화가가능하였고, 용적밀도가너무작아타정시펀치다이에원하는중량의과립은채워지지않아타정은가능하지만정제두께가얇아지는문제가있고, 뿐만아니라과립물의유동성이좋지않았다. 전체중량또한 1300 mg으로크기때문에정제보다는과립제형이바람직하다 [10]. 따라서, 콜린알포세레이트의흡착제로서는, 콜로이드성이산화규소보다알루미늄마그네슘규산화합물이바람직함을확인하였다. 최근알루미늄마그네슘규산화합물이나실리케이트 ( 이산화규소 ) 와같은다공성물질의거대한표면적을이용하여액상또는준액상의약품을고형화하는제제기술들이도입되고있다 [13-16]. 상온에서액상인콜린알포세레이트와유사한물성을가진토코페롤아세테이트의고형화방법을연구한논문에서도알루미늄마그네슘규산화합물을사용하여과립물의유동성과타정성이우수함을보고하였다 [16]. 3.2 콜린알포세레이트정량밸리데이션된시험법을통하여 ph 6.8액용출액에대 한정량분석의직선성 (Correlation coefficient(r 2 )=0.999) 과농도범위에서분석신뢰성을확보하였다 (Fig. 2). [Fig. 2] Linearity of assay 3.3 콜린알포세레이트용출률 그리아연질캡슐과시험정제의용출률은제형의특징이그대로반영되었다 (Fig. 3). 일반적으로연질캡슐은정제에비해초기용출률이낮다. 주성분이용출되기위해서는주성분을보호하고있는연질캡슐의피막이붕괴되는시간이필요하기때문이다. %Released 120 100 80 60 40 20 CAT4001 CAT4002 CAT4003 CAT4004 CAT4005 Greia SC 0 0 10 20 30 40 50 Time (min) [Fig. 3] Dissolution curve of each formulation over time 본연구에서도초기 5분에서의용출률은흡착제의비율에따라그리아연질캡슐보다약 8 23배높은용출률을보였다. 또한, 연질캡슐에비해정제의장점인균일한용출률이확보되었다. 특히연질캡슐의피막이붕괴되는편차가심하기때문에 15 30분사이에얻어진용출률에대한편차도 24.4 36.4% 로서편차가 10% 이내인정제에비해매우크게나타났다. 따라서정제제형은균일한용출률을제공해줄수있는것으로판단되었다. 개별시험제제의용출률을제시한 Fig. 3으로부터대조제제의용출곡선하면적 (Area under the curve) 에대한시험정제의용출곡선하면적비율을계산하고 [19], 주성분과흡착제 6327
한국산학기술학회논문지제 14 권제 12 호, 2013 의비율로도식해보면 Fig. 4와같다. 주성분대비흡착제의비율이 62.5% 일때, 15분 45분구간에서가장높은용출률을보였다. 30분에그리아연질캡슐의용출이 91.4% 이므로 (Fig. 3), AUC test/auc ref >90% 이상인시험정제는흡착제의비율이 50 100% 사이의정제들이었으며, 가장높은용출곡선하면적을보인것은 62.5% 의흡착제비율을사용한 CAT4004이었다 [Fig. 4]. AUCtest/AUCref 300 250 200 150 100 50 AUC at 15min AUC at 30min AUC at 45min 0 0 20 40 60 80 100 120 % of Absorbent/Choline Alfoscerate [Fig. 4] of area under the dissolution curve of test tablets to that of Greia soft capsules 혼합물의타정가능성에영향을주는유동성및제품의품질에영향을주는용출률을고려할때 CAT4004가가장좋은타정성과용출률을나타내어, 다음단계의연구대상으로최종선정하였으며, 이후생물학적동등성시험연구에적용할예정이다. 4. 결론 본연구에서는알루미늄마그네슘규산화합물을이용하여액상의콜린알포세레이트를정제로개발하여그특성을평가하였다. 콜린알포세레이트를알루미늄마그네슘규산화합물에흡착시키는경우비율은주성분대비약 50 75% 의비율이적절한것으로판단되었으며, 기존제제의용출률과유사하여제형변경의가능성을확인하였다. 콜린알포세레이트와같은액상의주성분을가진의약품의고형화설계시알루미늄마그네슘규산화합물은다공성실리카와더불어약물의흡착제로서좋은소재가될수있음을확인하였다 [13,15]. 또한, 콜린알포세레이트고형제제는정제, 산제, 과립제등다른고형형태의제제로제조가가능하여다양한제형개발가능성을제시하였다. References [1] S. K. Tayebati, F. Amenta, "Choline-containing phospholipids: relevance to brain functional pathways", Clin Chem Lab Med, Vol. 51(3), pp. 513-21, 2013. DOI: http://dx.doi.org/10.1515/cclm-2012-0559 [2] S. K. Tayebati, D. Tomassoni, A. Di Stefano, P. Sozio, L. S. Cerasa, F. Amenta, "Effect of choline-containing phospholipids on brain cholinergic transporters in the rat", Journal of the Neurological Sciences, Vol. 302, pp. 49 57, 2011. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2010.11.028 [3] P. M. Kidd, "Alzheimer's disease, amnestic mild cognitive impairment, and age-associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention", Altern Med Rev, Vol. 13(2), pp. 85-115, 2008. [4] El. Hoff, R. J. van Oostenbrugge, W. M. Otte, van der Marel, H. W. Steinbusch, R. M. Dijkhuizen, "Pharmacological magnetic resonance imaging of muscarinic acetylcholine receptor activation in rat brain", Neuropharmacology, Vol. 58, pp. 1252-1257, 2010. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.03.007 [5] C. Z. Gui, L. Y. Ran, J. P. Li, Z. Z. Guan, "Changes of learning and memory ability and brain nicotinic receptors of rat off spring with coal burning fluorosis", Neurotoxicol Teratol, Vol. 32, pp. 536-541, 2010. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ntt.2010.03.010 [6] L. Parnetti, F. Mignini, D. Tomassoni, E. Traini, F. Amenta, "Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: Ineffective approaches or need for re-evaluation?", Journal of the Neurological Sciences, Vol. 257, pp. 264 269, 2007. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2007.01.043 [7] I. Phillips, J. Dauglas, "Treatment of neurological conditions by the co-administration of aniracetam and l-alpha glycerylphosphorylcholine", US Patent 20090176740, 2009. [8] J. M. Park, "The Synthesis of Nootropic, Choline Alphoscerate", Master s thesis of HanYang Univ., 2008. [9] H. A. Kang, S. M. Kim, S. R. Kang, M. S. Kang, S. N. Lee, I. H. Kwon, H. D. Yoo, Y. G. Kim, Y. B. Lee, "Bioequivalence of Cholicerin Soft Capsule to Gliatilin Soft Capsule (Choline Alphoscerate 400 mg)", J. Kor. Pharm. Sci., Vol. 40, No. 2, pp. 109-115, 2010. [10] S. J. Park, B. S. Lee, D. W. Kwon, H. R. Jeon, "Pharmaceutical preparation containing choline 6328
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