pissn: 2288-0402 eissn: 2288-0410 1(4):400-404, ecember 2013 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.400 CSE REPORT 림프종으로오인된댑손에의한 drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms 증후군 1 예 신보미 1, 박소영 1, 윤선영 1, 신은혜 2, 양영주 2, 조형진 2, 장일영 2, 강동욱 2, 김태범 1, 조유숙 1, 문희범 1, 권혁수 1 서울아산병원 1 알레르기내과, 2 내과 apsone-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome, misdiagnosed as lymphoma omi Shin 1, So Young Park 1, Sun-Young Yoon 1, Eun-Hye Shin 2, Young-Joo Yang 2, Hyung-Jin Cho 2, Il-Young Jang 2, ong-uk Kang 2, Tae-um Kim 1, You Sook Cho 1, Hee-om Moon 1, Hyouk-Soo Kwon 1 epartments of 1 llergy and Clinical Immunology 2 Internal Medicine, san Medical Center, Seoul, Korea rug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (RESS) syndrome is a life-threatening adverse drug reaction with systemic manifestations. apsone is known to be useful for treatment of leprosy and various dermatologic conditions. We report a patient with prurigo pigmentosa who developed RESS syndrome after dapsone treatment. She presented with lymphadenopathy, fever, eosinophilia, skin rash, and elevated liver enzymes. Initial lymph node and skin biopsy was suggestive of peripheral T-cell lymphoma. Initially, she was treated with chemotherapy. week later after complete remission of skin symptoms, new skin lesions recurred. TCR-gene rearrangement was examined to show negative results and she was diagnosed as dapsone induced RESS syndrome. This case emphasizes the importance of differential diagnosis of lymphoma and RESS syndrome. ( 2013;1:400-404) Keywords: RESS syndrome, apsone, Pseudolymphoma, rug hypersensitivity 서론 증례 rug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (RESS) 증후군은특정약물에대한과민반응으로피부발진, 발열, 림프절병, 전신장기손상등과더불어호산구증가, 혈소판감소, 비전형림프구증가와같은혈액학적이상소견을특징으로하는전신알레르기질환이다. 이증후군은사망률이 10% 정도로심한알레르기반응이기때문에조기에발견하고진단하는것이매우중요하다. 1,2) 저자들은피부질환 ( 색소성가려움발진 ) 으로댑손 (dapsone, diamino-diphenyl sulfone) 을복용하는도중전신발진, 림프절비대및호산구증가소견이발생하고조직검사상 T 세포림프종이의심되어항암치료까지받았던 RESS 증후군 1예를경험하여임상의에게도움을줄수있기에문헌고찰과함께보고한다. 환자 : 고OO, 23세여자주소 : 발열현병력 : 내원 7개월전, 복부주변에가려움을동반하는갈색반이발생하였고이는점차등과엉덩이의피부로퍼졌다. 내원 40여일전상기증상으로인해피부과에내원하여색소성가려움발진 (prurigo pigmentosa) 으로진단받고항히스타민제 (ebastine 10 mg every day) 와댑손 25 mg twice a day를처방받았다. 약물을복용한지 10일정도경과한후에양팔에반구진발진 (maculopapular rash) 이새로생겼으며이전의병변과는다른양상이었다. 이에환자는다시피부과에내원하여다른종류의항히스타민제 (fexofenadine 180 mg every day) 를처방받았고댑손복용은유지하였다. Correspondence to: Hyouk-Soo Kwon epartment of llergy and Clinical Immunology, san Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 86 sanbyeongwon-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-1731, Fax: +82-2-3010-6969, E-mail: kwonhs21@naver.com Received: July 19, 2013 Revised: September 13, 2013 ccepted: September 13, 2013 2013 The Korean cademy of Pediatric llergy and Respiratory isease The Korean cademy of sthma, llergy and Clinical Immunology This is an Open ccess article distributed under the terms of the Creative Commons ttribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/). 400 http://www.aard.or.kr
신보미외 림프종으로오인된댑손에의한 RESS 증후군 1 예 하지만이후에도피부병변은더심해졌으며내원 8일전에는기존의약제에경구스테로이드 (prednisolone 10 mg every day) 를추가하였으나체표면적의 70% 정도를침범할정도로반구진발진은더악화되고박탈홍색피부증 (exfoliative erythroderma) 이동반되었다 (Fig. 1). 내원당시까지댑손은계속복용하였다. 과거력 : 이전에는건강하였고다른약물복용력이나수술력은없었다. 이학적소견 : 입원당시의활력징후는혈압은 100/70 mmhg, 심박수는 133회 /min, 호흡수는 20회 /min, 그리고체온은 39.1 C였다. 환자는야간발한과전신쇠약, 식욕부진을호소하였다. 진찰시양측목과서혜부의림프절이커져있었고간비장비대가관찰되었다. 환자는손과발, 구강점막을제외한거의전신에퍼진반구진발진및박탈홍색피부증이있었다. 검사실소견 : 간효소는상승해있었고 ( 아스파르테이트아미노전달효소, 178 IU/L; 알라닌아미노전달효소, 439 IU/L; 알칼리인산분해효소, 276 IU/L), 총빌리루빈은 3.0 mg/dl, 직접빌리루빈은 2.0 mg/dl이었다. 백혈구는 39,700/μL ( 호중구, 32%; 림프구, 36%; 호산구, 13%; 비정형림프구, 10%), 혈색소는 13.1 g/dl, 혈소판은 254,000 /μl이며총호산구수는 4,510 /μl이었다. 말초혈액펴바른표본에서정상크기정상색소빈혈, 백혈구증가증과호산구증가가보였다. C-반응단백은 1.62 mg/dl, 젖산탈수소효소는 962 IU/L으로상승소견을보였다. 단백질은 5.8 mg/dl, 알부민은 3.4 mg/dl이었다. β2-microglobulin 은 1.5 μg/ml으로정상범위였다. 다른혈액검사에서는특이소견이없었다. 감염성질환을배제하기위해시행한혈액과소변배양검사, 매독검사, 바이러스검사 (human immunodeficiency virus, hepatitis virus, hepatitis C virus, cytomegalovirus, Epstein-arr virus [EV], adenovirus, coronavirus, parainfluenza virus, rhinovirus, respiratory syncytial virus, influenzavirus, bocavirus, metapneumovirus, enterovirus) 와기생충검사에서이상소견이없었다. HHV-6 관련검사는시행하지않았다. 총혈청면역글로불린 E는 33.7 KU/L 이었다. 흉부및복부컴퓨터단층촬영에서양측목과겨드랑이, 왼쪽쇄골위, 양측기관옆림프절, 양측폐문림프절, 양측서혜부림프절이커져있었고간비장종대가확인되었다. 치료및경과 : 당시가능한진단으로악성림프종이나약물에의한과다호산구증후군을의심하였다. 환자의상태가위중하여경험적으로전신스테로이드 (dexamethasone 40 mg/day) 치료를시작하였다. 림프절병으로인해 fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomography scan을추가로시행하였으며여러군데의높은대사를보이는림프절병이확인되었다. 골수검사에서는성숙한호산구가 22.6% 로증가하였고대규모의육아종들이있었으나림프계세포의뚜렷한증거는없었다. 1.5 cm C3 C C4 C7 E C8 F Ki67 G TI-1 H Fig. 1. iffuse exfoliative erythroderma and maculopapular rash on patient s abdomen () and both arms (). Fig. 2. Histopathologic findings of neck lymph node biopsy (right level 1b). Lymph node biopsy showed a high proliferative activity, immunohistochemistry results suggestive of peripheral T-cell lymphoma. iffuse polymorphic lymphoid hyperplasia with effacement of the normal lymphoid follicle architecture: () H&E, 40; () H&E, 400; (C) C3, positive; () C4, positive; (E) C7, negative; (F) C8, negative; (G) Ki-67, labeling index 70%; (H) TI-1, negative. http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.400 401
Shin, et al. apsone-induced RESS syndrome 의 경부 림프절에 대한 절제 생검에서 미만성의 다양한 단계의 림 감소에 의한 열로 판단하여 경험적 항생제 치료와 함께 granulo- 프구 증식과 함께 정상 림프 여포 구조의 소실이 관찰되었고 Ki-67 cyte colony-stimulating factor를 투약하였다. 이후 발열 및 점막염, 70%로 높은 증식 활성을 보였다. 면역조직화학 염색에서 C3 양 호중구 수치는 호전되었으나 4일 뒤 손목 부위에 새로운 붉은 반점 성, C 20 음성, C 4 양성, C 5 양성, C 7 양성, C 8 음성, C 들이 발생하였다. 피부병변은 양측 다리와 손으로 퍼져나갔고 이후 10 음성, multiple myeloma oncogene 1 (MUM-1) 양성, cl-2 음성, 피부박탈이 동반되었다(Fig. 4). 진단을 위해 오른쪽 손목에서 피 cl-6 음성, C56 음성, granzyme 음성, 그리고 EV in situ hy- 부조직검사를 시행하였으며 표피와 진피에 비전형 림프구의 침윤 bridization 음성으로 말초 T 세포 림프종(peripheral T-cell lym- 이 보이고 해면화가 동반되었다(Fig. 5). 처음 입원 당시에는 항암 치 phoma, PTCL)을 시사하는 소견이었고 분자 분석은 시행하지 않 료 후 임상 증상이 극적으로 호전되었으나 항암 치료가 종료된 1주 았다(Fig. 2). 등에서 시행한 피부조직검사는 표피에 림프구 침윤이 일 후에 다시 재발하는 임상 경과를 보여서 정확한 진단을 위해 이 있고 진피에는 혈관 주변의 림프구 침윤이 있었으며 림프절 조직검 전에 시행했던 경부 림프절 조직검사를 다시 확인하였다. 림프종을 사와 비슷한 면역조직화학 염색 결과(C 3 양성, C 4 양성, C 7 비롯한 다른 질환을 감별하기 위하여 T-cell receptor rearrange- 음성, Ki-67 80%) 소견이었다(Fig. 3). 이에 PTCL 로 진단하고 ment polymerase chain reaction (PCR)을 시행하였고 음성으로 확 CHOP (cyclophosphamide 750 mg/m day 1, doxorubicin 50 mg/ 인되었다. 이에 진단을 댑손에 의한 RESS 증후군으로 변경하였 m2 day 1, vincristine 1.4 mg/m2 day 1, prednisolone 50 mg bid day 다. RESS 증후군의 RegiSCR scoring system을 이용하였을 때 8 1-5)으로 항암 치료를 하였다. 점차적으로 피부병변은 호전되었으 점으로 definite RESS에 합당하였다.3) 2 며 림프절 비대도 크기가 줄어들었다. 항암 치료 종료 시 임상 증상 이 호전되어 환자는 퇴원하였다. 이후 고용량 전신 스테로이드(methylprednisolone 1 mg/kg/ day) 치료를 하였고 임상 증상이 호전됨에 따라서 천천히 감량하였 퇴원 3일 뒤 환자는 발열과 심한 통증을 동반한 구강 점막염을 주소로 다시 입원하였다. 절대 호중구 수치가 660 /μl으로 호중구 C C-3 C C-4 C-7 E Ki-67 F Fig. 3. iopsy of back skin with recurred skin eruption at second admission. Histological examination of the skin showed lymphocytic infiltration in the epidermis, and perivascular lymphocytic infiltration in the dermis. Epidermotropism is not identified (, : H&E, 400). Similar immunohistochemistry findings with lymph node was observed (C: C3, positive; : C4, positive; E: C7, negative; F: Ki-67, 80%). 402 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.400 Fig. 4. Pictures of recurred skin eruption at second admission. iffuse exfoliative erythroderma and maculopapular rash on patient s hands (, ), abdomen (C), and back (). Fig. 5. iopsy of wrist skin with recurred skin eruption at second admission. Histological examination of the skin revealed spongiosis and basal vacuolar degeneration with perivascular lymphocytic infiltration, consistent with a drug-associated eruption (, : H&E, 400).
신보미외 림프종으로오인된댑손에의한 RESS 증후군 1 예 다. 발열과피부의발진은 2주후에사라졌으며간기능검사도 2개월에거쳐서정상화되었다. 3개월후에는아무런후유증없이회복되었다. 이후현재까지추적관찰중으로림프종의징후는보이지않아서환자의최종진단은댑손에의한 RESS 증후군에합당할것으로판단된다. 고찰댑손은항염증및항기생충작용을하는화합물로서나병치료의일차선택약이며, 피부염, 피부혈관염등다양한염증성질환에서치료제로사용된다. 4) 댑손에의한약물유해반응중 RESS 증후군은드물지만사망에이를수있는심각한반응으로발열, 피부발진, 전신의림프절병, 간염, 간비장비대가특징적이다. 5) 댑손에의한과민반응증후군은나병의유병률이높은후발개발도상국에서발생률이높고후천성면역결핍증후군과동반된폐포자충폐렴 (pneumocystis pneumonia) 치료에사용이되면서그관심이높아지고있다. 6) 다른중증약물유발피부반응 (severe drug induced skin reactions, SCRs) 과마찬가지로조기에발견하고약물을즉시중단하는것이 RESS 증후군의치료에필수적이지만다른 SCRs와다르게 RESS 증후군은특징적인임상소견이적고 7) 조직검사도특징적인소견이없어서진단에어려움이있다. 8) 최근 RESS 증후군에대한대규모전향적다기관연구인 RegiSCR의결과가발표되었는데분석된 117명의 RESS 증후군환자의원인약제중설폰아마이드 (sulphonamide) 계열이 12% 정도이며이중설파살라진 (sulfasalazine, 6.8%) 이반이상이고그다음으로댑손 (2.56%) 과설파메톡사졸 -트리메토프림 (sulfamethoxazole-trimethoprim, 1.7%) 이원인이었다. 9) 최근의한문헌에서댑손과민반응에대한논문 114개를분석한결과를발표하였는데호산구수치가기록된 178명중 78명에서만호산구증가가있었고이중 4명 (5.4%) 이사망한반면호산구증가가없는 100명중에서는 3 명 (3.0%) 이사망하여호산구증가가있는경우의예후가더안좋았다. 10) 국내문헌에서는호산구증가가동반된댑손 RESS 증후군증례보고는 2예가있었고단일기관에서발생했던 11예의 RESS 증후군을분석한연구결과에서 1명이댑손에의한것으로보고되었다. 11,12) RESS 증후군은일반적으로피부병변이구진성발진형태로알려져있는데이번증례에서는박탈피부증까지동반되었다. 댑손에의한과민반응증후군 26명을모아서후향적으로분석한논문에서박탈피부염 (exfoliative dermatitis, 69.3%) 이가장흔한피부증상이었으며뒤이어반상구진 (maculopapular eruption, 19.2%) 과스티븐스-존슨증후군유사병변 (11.5%) 으로확인되어 13) 박탈피부증의경우에도약물과민반응을고려하는것이필요할것으로생각된다. 본증례는 RESS 증후군과림프종과의감별이어려워서초기 에림프종으로오진하여 RESS 증후군의진단이늦어졌다. 비슷한증례로서반코마이신 (vancomycin) 에의한 RESS 증후군 1예가보고된바있는데림프병증과호산구증가, 피부염, 그리고급성신부전을보였고림프절생검에서 T 세포림프종을시사하는소견이보여림프종과약물과민반응을감별진단하였고결국에는약물과민반응을의심하여환자는반코마이신중단및스테로이드치료후에호전되었다. 14) 또다른증례는림프병증, 홍반, 비장비대및간부전을보인댑손과민반응증후군을보고하였으며호산구증가는없었다. 림프절생검에서혈관면역모구 T 세포림프종 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma) 을시사하는소견이보였으나간생검에서림프종을의심할만한소견은없었고약물유발성간염으로진단후의심약물을중단하고스테로이드치료를시작하였고이후모든증상이회복되었다. 15) RESS 증후군은진단하기전에다른병들을배제해야하며, 나타날수있는다양한임상양상으로인해진단이어렵다. 16) RESS 증후군에서주된증상인피부발진, 발열과전신의장기침범은감염이나림프종등의다른질환들에의해서도나타날수있다. 이로인해환자가중요임상증상을나타냄에도불구하고진단이지연되는일은비교적흔하다. 게다가조직검사소견또한진단적인병리학적소견이없다. 8) 조직병리학적으로 RESS 증후군은진피의부종과함께혈관주위의림프구유사세포들의침윤이특징적이지만이러한소견은다른질병에서도나타날수있어진단적이지못하다. 따라서병리학적, 면역병리학적, 분자적, 그리고임상적인자료들을모두종합하는것이정확한진단에있어서필수적이다. 17) 저자들은 RESS 증후군에대한논문들을검토하였으며대부분림프절생검을시행하지않았다. 위에서언급한댑손과민반응증후군증례에서경부림프절조직검사를시행하였고혈관면역모구 T 세포림프종 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma) 를시사하는소견이확인되었으나 RESS 증후군으로임상적으로판단후치료후에호전되었다. 15) 본증례에서 RESS 증후군으로진단을하는데임상경과와함께 T-cell receptor rearrangement PCR이도움이되었다. 환자는발열, 야간오한, 젖산탈수소효소의증가소견과높은비정형림프구수치를보였다. 그뿐아니라병리소견에서정상림프여포구조의소실과 T 세포지표들이양성이며 Ki-67이높았는데이러한소견들은림프종을시사하는소견으로림프종과감별하는것이어려웠다. 환자의임상상황이위급했기때문에분자분석을시행하지못하고림프종으로진단후에항암치료를시행하였다. 이후임상경과도눈에띄게호전되었다. 아마도이는항암치료안에포함되었던스테로이드와 cyclophosphamide가면역억제제로서작용했기때문으로생각된다. 이처럼림프종이아니었음에도항암치료후에임상경과가호전된점은림프종과 RESS 증후군의감별을더어렵게하는요인이될수있다. 항암치료이후스테로이드투약 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.400 403
Shin, et al. apsone-induced RESS syndrome 이중단되었으며 1 주가지나다시증상이재발하여진단을다시하 게되었으며 T-cell receptor rearrangement PCR 이감별진단에도 움이되었다. PCR 방법으로 T-cell receptor genes 의 clonal lymphoproliferation 의존재를평가하는것은림프절증식질환을진 단하는데있어유용한기술이며더나아가서비호지킨성림프종의 전파여부및잔여질병의유무의평가에도사용되고있다. 18) 본환자의경우입원전에댑손뿐만아니라항히스타민제와스테 로이드도복용하였으며원인약제의확인을위해 patch test 혹은 lymphocyte transformation test 등의검사를시행하는것이도움 이될수있다. 본환자는항히스타민제는 ebastine 을 3 주가량복용 한후 fexofenadine 으로변경하여복용하였으나피부병변은계속 악화되어원인약제의가능성이낮을것으로생각하였고스테로이 드또한증상이생긴이후에투약된약으로서원인일가능성이낮 을것으로판단하였다. 또한환자의경과가위급하여확진을위한 검사를시행하지는못하였다. 추후에 patch test 혹은 lymphocyte transformation test 를시행하는것이원인약제의확인에도움이 될수있을것이다. 댑손에의한 RESS 증후군으로서림프종으로오진되어항암치 료까지시행받은이번증례를통해살펴본피부및림프절의구체 적인병리학적소견은 RESS 증후군연구에도움이될수있을것 으로생각된다. RESS 증후군은임상적, 병리학적특징이림프종 과유사하기때문에설명이안되는발열과림프절병증이있는환 자에서 RESS 증후군은중요한감별진단이고조기에인식하여 치료를하면호전을보일수있어, 이를문헌고찰과함께보고한다. REFERENCES 1. Cacoub P, Musette P, escamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, et al. The RESS syndrome: a literature review. m J Med 2011;124:588-97. 2. Chen YC, Chiu HC, Chu CY. rug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases. rch ermatol 2010; 146:1373-9. 3. Kardaun SH, Sidoroff, Valeyrie-llanore L, Halevy S, avidovici, Mockenhaupt M, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a RESS syndrome really exist? r J ermatol 2007;156:609-11. 4. Zhu YI, Stiller MJ. apsone and sulfones in dermatology: overview and update. J m cad ermatol 2001;45:420-34. 5. Kosseifi SG, Guha, Nassour N, Chi S, Krishnaswamy G. The apsone hypersensitivity syndrome revisited: a potentially fatal multisystem disorder with prominent hepatopulmonary manifestations. J Occup Med Toxicol 2006;1:9. 6. Chalasani P, affoe-onnie H, Jurado RL. apsone therapy causing sulfone syndrome and lethal hepatic failure in an HIV-infected patient. South Med J 1994;87:1145-6. 7. Mockenhaupt M. Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. J tsch ermatol Ges 2009;7:142-60. 8. Chiou CC, Yang LC, Hung SI, Chang YC, Kuo TT, Ho HC, et al. Clinicopathological features and prognosis of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: a study of 30 cases in Taiwan. J Eur cad ermatol Venereol 2008;22:1044-9. 9. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-llanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer, et al. rug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (RESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCR study. r J ermatol 2013;169:1071-80. 10. Lorenz M, Wozel G, Schmitt J. Hypersensitivity reactions to dapsone: a systematic review. cta erm Venereol 2012;92:194-9. 11. Jeung YJ, Lee JY, Oh MJ, Choi C, Lee J. Comparison of the causes and clinical features of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms and stevens-johnson syndrome. llergy sthma Immunol Res 2010; 2:123-6. 12. Choi HW, Song IK, Chung E, Cha Y, Lim MK, Na J, et al. case of Sulfone syndrome hypersensitivity associated with dapsone. J sthma llergy Clin Immunol 2001;21:1206-10. 13. grawal S, garwalla. apsone hypersensitivity syndrome: a clinicoepidemiological review. J ermatol 2005;32:883-9. 14. Schnetzke U, ossert T, Scholl S, Freesmeyer M, Hochhaus, La Rosee P. rug-induced lymphadenopathy with eosinophilia and renal failure mimicking lymphoma disease: dramatic onset of RESS syndrome associated with antibiotic treatment. nn Hematol 2011;90:1353-5. 15. Rim MY, Hong J, Yo I, Park H, Chung H, hn JY, et al. Cervical lymphadenopathy mimicking angioimmunoblastic T-cell lymphoma after apsone-induced hypersensitivity syndrome. Korean J Pathol 2012; 46:606-10. 16. Husain Z, Reddy Y, Schwartz R. RESS syndrome: Part I. clinical perspectives. J m cad ermatol 2013;68:693.e1-14. 17. Sylvia LM. dverse cutaneous drug eruptions. nn Pharmacother 2012; 46:1579. 18. oone E, Verhaaf, Langerak W. PCR-based analysis of rearranged immunoglobulin or T-cell receptor genes by GeneScan analysis or heteroduplex analysis for clonality assessment in lymphoma diagnostics. Methods Mol iol 2013;971:65-91. 404 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.400