64 3.6 Properties of tereoisomers Enantiomer ( 거울상이성질체 ) 는구조는똑같으며공간에서치환기의위치가대칭으로존재하므로고유광회전도 ([α] D ) 를제외하고는모든물리적및화학적성질이똑같다. 따라서거울상이성질체는산-염기반응등에대한화학반응성이똑같으며, 물리적성질도똑같으므로증류, 재결정, 크로마토그래피등의일반적인분리방법으로분리되지않는다. Diastereomer ( 부분입체이성질체 ) 는공간에서치환기의위치가다르게존재하므로서로다른화합물이며, 물리적및화학적성질도서로다르게된다. 따라서부분입체이성질체는화학반응성이서로다르며, 물리적성질이다르므로증류, 재결정, 크로마토그래피등의일반적인분리방법으로분리될수있다. Table 3.1 : Tartaric acid 입체이성질체의물리적성질 3.7 ptical activity ( 광학활성 ) - Chirality ( 카이랄성 ) 측정 Enantiomer ( 거울상이성질체 ) 는구조는같으면서공간에서치환기의위치가대칭으로존재하므로편광면을회전시키는방향이서로반대로나타난다. 이러한이유때문에거울상이성질체는광학활성 (optically active) 을갖는다고말한다. A. Plane-polarized light ( 평면편광 ) 일반적인빛은무한방향으로직진하지만, 빛을방해석과같은광물질이나폴라로이드필름에통과시키면특정한한방향으로만직진하게된다. 이처럼한쪽방향으로만직진하는빛을평면편광 (plane-polarized light, 편광 ) 이라고한다. B. Polarimeter ( 편광계 ) 편광계 (polarimeter) 는단일파장광원, 편광필터 (filter), 시료관, 분석필터로구성되어있다. 광원은주로 sodium D 선 (λ = 598 nm) 으로서노란색을나타내는빛이며, 편광필터는한방향으로만직진하는빛을유도해내고, 시료관에는측정하려는시료를용매에녹인용액이들어있고, 분석필터를오른쪽혹은왼쪽으로회전시켜시료를통과한빛을최대로없어지게한다. 분석필터를회전시키는각도를관찰회전도 (observed rotation) 이라하고, 분석필터를오른쪽 ( 시계방향 ) 으로회전시켜서통과된빛이없어지면그화합물은우회전성 [dextrorotatory, d, (+)] 이며, 왼쪽 ( 반시계방향 ) 으로회전시켜서통과된빛이없어지면그화합물은좌회전성 [levorotatory, l, (-)] 이라고한다. 화합물의관찰회전도의크기는농도, 시료관의길이, 온도, 용매에따라달라지며, 고유광회전도 (specific rotation, [α]) 는농도가 1 g/ml인시료가 1 dm (10 cm) 의시료관에들어있을때의평면편광을회전시켜얻은관찰회전도를나타낸것이다.
65 Polarimeter를이용하여 specific rotation의계산 : Fig. 3.7 편광필터 시료관 (cell) bserved rotation (α) ( 관찰회전도 ) 평면편광 bserved rotation pecific rotation = [α] D = ( 고유광회전도 ) Cell 길이 (dm) x 농도 (g/ml) 빛이시계방향으로회전하면시료는 (+) 혹은 dextrorotatory (d ) 빛이반시계방향으로회전하면시료는 (-) 혹은 levorotatory (l ) (+) = d, (-) = l 이며실험적으로결정됨, 혹은 와는무관함. acemic mixture : + 혹은 dl chiral compound optically active [α] D 0 o achiral compound optically inactive [α] D = 0 o 거울상이성질체중하나가우회전성 (d) 이면다른하나는반드시좌회전성 (l) 이다. 각각의고유광회전도의절대값은같으나부호는반대이다. 절대배열, 구조와 (+), (-) 회전과는전혀무관하다. C 3 C 2 C C 3 ()-2-Butanol [α] D = + 13.52 o C 3 C C 2 C 3 ()-2-Butanol [α] D = - 13.52 o 예제 3.9 : Testosterone 400 mg 을 10 ml ethanol 에녹인용액의관찰회전도가 +4.36 o 이었을때이화합물의고유광회전도계산 C. acemic mixture ( 라세미혼합물 ) 두개의거울상이성질체를 1 : 1로섞은혼합물을라세미혼합물 (racemic mixture, racemate) 라고한다. 라세미혼합물은우회전성분자와좌회전성분자기정확하게 1 : 1로섞여있기때문에광학회전도가상쇄되어고유광회전도는 0 o 이다. 또한 meso 화합물도분자내의각카이랄중심은광학활성을가질수있지만, 대칭성으로인하여라세미혼합물처럼광학회전도가상쇄되므로고유광회전도는 0 o 이다.
66 고유광회전도가 0 o 인 meso 화합물 : C cis-cyclopentanediol (2,3)-2,3-Butanediol C (2,3)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid (Meso Tartaric acid) D. ptical purity ( 광학적순도 ) - Enantiomeric excess ( 거울상초과량 ) 화학반응을수행하여얻은생성물중거울상이성질체가서로다른비율로생성되는경우에, 한거울상이성질체가다른거울상이성질체에비하여얼마나더많이얻어졌는가를표시하는방법이필요하다. 이러한방법은광학적순도 (optical purity) 백분율이나거울상초과량 (enantiomeric excess, ee) 으로표시할수있다. 광학적순도백분율 = [α] 시료 [α] 순수거울상이성질체 X 100 거울상초과량 (ee) = % - % or % - % 예를들어, 어떤혼합물이 거울상이성질체 75% 와 거울상이성질체 25% 로구성되었다면, 거울상이성질체의거울상초과량은 75% - 25% = 50% 이다. 광학적순도는거울상이성질체혼합물의고유광회전도를순수거울상이성질체의고유광회전도로나누어준백분율이므로거울상초과량과값은같으며, 실험적으로결정된다. 예제 3.10 : 광학적으로순수한 ()-(-)-mandelic acid 의고유광회전도 = -158 o, 시료의고유광회전도 = -134 o 일때 (a) ()-(-)-Mandelic acid 의거울상초과량 (ee) (b) 시료에들어있는 ()-(-)-mandelic acid 와 ()-(+)-mandelic acid 의백분율 문제 3.10 : 다음배열의 aproxen의거울상이성질체가 97% 의거울상초과량으로합성되었을때 과 의거울상이성질체백분율 C 3 C 3 C aproxen
67 3.8 생물계에서 chirality ( 카이랄성, 손대칭성 ) 의중요성 Chrial 분자들은생물계에폭넓게분포하고있으며, 대부분의카이랄유기분자들은카이랄중심을많이가지므로많은숫자의입체이성질체를가질수있다. 그러나자연계에서거의모든경우한종류의입체이성질체만발견되는데, 이러한현상은자연계에서물질은효소 (enzyme) 에의한촉매반응으로합성되는데, 효소자체가카이랄성 (chirality) 을띠고있기때문이다. 예를들어, 단백질의가수분해반응을촉매하며, 동물의소장에들어있고, 아미노산의긴사슬로구성된 chymotrypsin( 키모트립신 ) 은 268개의카이랄중심을가지고있어가능한입체이성질체의숫자는최대 2 268 개로엄청나게많다. 다행히도각각의카이랄아미노산은한종류의입체이성질체로만존재하기때문에 chymotrypsin도가능한여러입체이성질체중한가지형태만만들어진다. 효소는카이랄성을가지므로어떤특정한화합물에만반응한다. 이러한효소의특이성은효소표면에있는결합자리에특정한반응물만을자리잡게함으로서시작되며, 결합자리에묶는힘은수소결합, 정전기적인력, 분산력등이있다. Fig. 3.8 : ()-(+)-Glyceraldehyde 와세개의결합자리에서작용하는효소표면 의모형도 사람에게사용되는일상적인의약품들도카이랄성인화합물이많으며, 거울상이성 질체중하나만특정한약리작용혹은향료등의특성을나타낸다. C 3 C Captopril ( 고혈압과심혈관치료제 ) C 3 ()-Ibuprofen ( 진통제 ) C (-)-Carvone pearmint (+)-Carvone Caraway 3.9 eparation of Enantiomers - esolution ( 분할 ) A. Diastereomeric salt ( 부분입체이성질체염 ) 을이용한분할 (resolution) 라세미혼합물을각각의거울상이성질체로분리하는방법을 resolution ( 분할 ) 이라한다. 라세미혼합물을분할하기위해서는화학반응을통하여부분입체이성질체로변환하는것이다. 부분입체이성질체는서로물리적성질이다르기때문에증류, 분별재결정, 크로마토그래피등으로분리가가능하다. 이렇게부분이체이성질체는녹는점이나고유광회전도가서로다르며, 분할된거울상이성질체는서로녹는점은같고고유광회전도는크기는같으나방향은서로반대이다.
68 Cinchonine 을이용한 racemic mandelic acid 의분할 : acemic mixture of madelic acid mp 118-119 o C [α] D = 0 o * + + fractional recrystallization Cinchonine mp 258-260 o C [α] D = + 228 o crystal solution mp 176-177 o C [α] D = +154 o (,)-Diastereomer (,)-Diastereomer mp 165 o C [α] D = +92 o aq Cl aq Cl + Cl + Cl ()-(-)-Madelic acid mp 133 o C [α] D = -158 o water soluble ()-(+)-Madelic acid mp 133 o C [α] D = +158 o water soluble Fig. 3.9 : Madelic acid 의분할 Fig. 3.10 : 카이랄분할시약으로사용되는카복실산 B. Enzymes as resolving agent ( 분할시약 ) 순수한거울상이성질체를얻는방법중의하나는효소를이용하는것이다. 효소는그자체로카이랄성을갖기때문에한가지순수거울상이성질체에만반응하는특이성을나타낸다. 예를들어, 에스터 (ester) 분해효소로사용되는 esterase ( 에스테라제 ) 는 ()-aproxen의 ethyl ester와는염기성조건에서반응하지만, 이조건에서 ()-aproxen의 ethyl ester와는반응하지않는특이성을나타낸다. 가수분해된 ()-aproxen의나트륨염은이온성성질을띠므로물에녹으며, 연속하여이염을 aq Cl로산성처리하면순수한 ()-aproxen 을얻을수있다.
69 염기성조건에서 esterase 에의한 racemic aproxen 의가수분해 : 3 C C 3 * + C 3 Esterase ( 에스터분해효소 ) aq a, 유기용매 3 C soluble in 2 C 3 a + + 3 C C 3 3 C soluble in organic solvent (Esterase 와반응하지않음 ) aq Cl C 3 3 C ()-aproxen mp 152-154 o C [α] D = +66 o C. 카이랄성물질의크로마토그래피를이용한분할 Chromatography ( 크로마토그래피 ) 는정제하고자하는시료와관에충진된물질 (silica gel, 실리카젤 ) 과의흡착력 (adsorption) 차이를이용하여정제하는분리방법이다. 거울상이성질체의혼합물을분리할때카이랄성을갖는물질로관을채운후, 혼합물을흡착시켜유기용매로용출시키면 ()-거울상이성질체와 ()- 거울상이성질체의흡착정도가다르므로용출시간에차이가생겨순수한 () 혹은 ()-거울상이성질체를분리해낼수있다.
70 Problems 3.13 : (a) 정사면체구조의 C 2 Cl 2, CClBrF 의 stereoisomer 의개수 (b) 사각형구조의 C 2 Cl 2 의이성질체의개수 ( 가정 ) 3.16 : 다음화합물의거울상이성질체구조그리기 (a) C 3 C C (b) C C C 2 (c) (d) C 3 (e) C 3 (f) C 3 C 3 3.18 : 다음분자들의카이랄중심표시및가능한입체이성질체의개수 C 3 (a) C 3 CCC C 2 C (c) C 3 C 2 CC=C 2 2 C 2 3.22 : 2-Butanol 의카이랄중심의배열을결정하고, ewman 투영식으로작성 3 C C 3 3.25 : 다음화합물의가능한입체이성질체의구조를모두그리고상호관계설명 3 C C 3 C C
71 3.26 : 다음분자들의카이랄중심을표시하고입체이성질체의개수결정 (a) (b) (c) (d) C (e) 3.28 : Amoxicillin 의카이랄중심표시 2 C 3 C 3 C 3.30 : 각쌍의구조의상호관계 Cl Cl Cl (a) (b) Cl 3.31 : Meso 화합물 Br Br (a) C C 3 C C 3 (b) C 3 (c) C 3 (d) C 2 C C C 2 (e) C 2 C 2 (f) C 2 C 2