제 10 장 부반응 1. 부반응이 ı 무엇인? 2. 면역체 Ł 와이 은어 Ł 인? 3. 부반응에는어 종류 있는? (1) 초급성거부반응 (2) 급성거부반응 (3) 만성거부반응 4. 부반응의적 들은어 들이있는? (1) 고열 (2) 몸감기증 (3) 이식신부위의동통이나압통 (4) 비정적인체중증가나부종 (5) 소변량의감소 (6) 그밖의증이나증후 5. 부반응의진단은어» 할 인? (1) 임증 (2) 이식신조직검 (3) 미세침흡인검 (4) 영진단 (5) 말초혈액의면역감시 (6) 뇨세포검 6. 부반응의치료는어» 할 인? (1) 급성세포성거부반응의치료방법 (2) 급성체액성거부반응의치료원칙 (3) 만성거부반응의관리
2. 거부반응을예방하기위한방법들은? 제 10 장거부반응 거부반응이생기지않도록하려면무엇보다도면역억제제를정확히복용하는것이제일중요합니다. 여러분은정기적으로외래를방문하여혈중약물농도를측정하고이에따라약을복용하게됩니다. 의료진이처방해준약의용량이나복용시간을임의로변경하는것은아주위험한일이며, 어떤이유로든지약의복용이어려울경우에는우선여러분의의료진과상의하도록하십시오. 또한거부반응은면역세포가공격을하여염증반응을일으키는것이므로감기와비슷한증상들이나타날수있습니다. 발열, 근육통, 오한, 이식신부위의동통및압통등이있을수있으며, 부종이나소변량의변화및색깔의변화등도나타날수있으므로이러한증상이나타날때는즉시의료진을찾도록하여야합니다. 이에대해서는다시설명을하도록하겠습니다. 여러종류의감염은면역세포를자극하여활성화시키므로이렇게활성화된면역세포가거부반응을유도할수도있습니다. 따라서감염은그자체가면역억제제를사용하는사람에게중요한위험요소일뿐아니라, 거부반응을유도할수있다는면에서주의를하여야합니다. 1. 거부반응이란무엇인가? 여기에서는주로급성거부반응에대해서살펴보겠습니다. 이식수술후면역억제제를써서면역기능을억제하지않는다면여러분이받은신장은거부반응에의하여기능이상실될것입니다. 이것은여러분의신체가방어기능을하는면역체계를가지고있기때문입니다. 이면역체계는세균이나바이러스등과같이여러분의신체에침입하여병을일으키는이물질로된단백성분을파괴시키는작용을합니다. 불행히도이면역체게는세균이나바이러스같은불청객의단백질과이식신장조직의단백질을구분하지못합니다. 따라서면역체계는여러분의이식신장을불청객의단백질과마찬가지로침입자로서간주하여, 새신장을구성하는단백 ( 조직적합항원 ) 을공격하여제거시키려합니다. 이면역체계가이식신장을제거하려는공격을거부반응이라고부릅니다. 따라서여러분의진료팀은면역억제제를동원하여여러분의면역체계가이식신장을공격하지못하도록억제합니다. 따라서정해진용량의약을정해진시간에복용하는것이거부반응이일어나지못하도록하는가장중요한방법입니다. 이렇게약을잘복용하는경우에도간혹거부반응이발생할수는있으나, 거부반응이일어났다고신장을잃는것은아닙니다. 물론정도가아주심한경우는신장을잃을수도있으나, 대부분의경우에거부반응은치료되며특히초기에발견되면회복가능성은더욱높아지는것입니다. 3. 거부반응에는어떤종류가있는가? 거부반응은그기전, 조직학적소견, 임상증세에따라초급성거부반응, 급성거부반응및만성거부반응으로구분합니다. 급성거부반응은기전에따라세포성거부반응과체액성거부반응으로구별할수있습니다. 세포성거부반응은주로세포면역기전이관여하여신세뇨관염과신간질에림프구침윤이두드러지며, 반면체액성거부반응은체액면역기전이관여하여혈관의내피세포에손상을주게됩니다. (1) 초급성거부반응초급성거부반응은이식수술중또는수술후수시간내에일어나게됩니다. 이식신이갑자기물렁물렁해지고커지며, 색깔이파래지면서소변이안나옵니다. 이것은이식전부터수여자의혈청에공여자의 HLA 또는 ABO 항원에대한세포독성항체가있었을경우일어납니다. 이와같은 HLA 또는 ABO 항체가이식신의혈관내피세포를공격하여그결과보 80 환자와가족을위한안내서 제 10 장거부반응 81
체또는혈액응고기전을활성화함으로써급격한세포파괴현상을일으키기때문입니다. 조직학적으로사구체와모세혈관에미세혈전, 백혈구침윤, 세뇨관괴사등을볼수있습니다. 치료는항응고제인헤파린 (heparin) 투여로미세혈관의혈전을녹여주고, 혈장반출 (plasmapheresis) 로혈중의세포독성항체들을제거하는방법을쓰기도하나그성공율이매우낮아결국이식된신장을적출하여야합니다. 따라서초급성거부반응을피하는것이최상인데, 이식전 ABO 형결정과세포독성항체의검사를통해철저히예방하는것이바람직합니다. 하지만아주드물게는세포독성검사에서음성인경우에도초급성거부반응이발생하는경우도보고되고있습니다. (2) 급성거부반응급성거부반응은보통이식후 5일에서 6개월사이에일어나나이후에도언제든지일어날수있습니다. 거부반응초기에발열, 이식신압통, 뇨량감소, 신기능저하등의소견을보일수있으나, 최근사이클로스포린이나타크로리무스사용이후는이러한여러증상들이나타나지않는경우가많으며, 혈액검사에서크레아티닌수치만증가해있는경우가대부분입니다. 급성거부반응은세포성면역기전이주로관여하나체액성면역기전도일부관여하여이식신세포손상을일으킵니다. 조직학적으로는신세뇨관염과혈관내피세포염이가장중요한소견이며, 그외에간질의부종, 단핵구등의침윤, 세뇨관괴사등을보일수있습니다. 최근면역억제제의발달로인하여급성거부반응의빈도는많이감소하였습니다. 하지만증상이나타나지않는이른바잠재성거부반응 (subclinical rejection) 에의해점차적으로신기능장애가유발되는경우도있습니다. 이러한잠재성거부반응은만성거부반응으로이어질수있어이식신관리에각별한주의가요구됩니다. (3) 만성거부반응만성거부반응은대개이식후 6개월이후에발생하며, 단백뇨, 고혈압이생기며서서히신기능장애가나타납니다. 급성거부반응과달리발열, 이식신증대, 압통등이없습니다. 만성거부반응이생기는이유는면역학적기전과비면학적기전에의해생깁니다. 면역반응에의해서이식신장내에혈관염과간질의섬유화가생기면신기능이점차떨어질것입니다. 따라서건강한사구체까지도과부하가걸려더욱많은일을하게됨으로써건강하던사구체까지도차차손상을받 4. 거부반응의적신호들은어떤것들이있는가? 게됩니다. 결국면역학적인기전과비면역학적기전이각기따로작용하는것이아니고서로손상된신장의기능을보완하려고한결과에의해서신장은결국사구체경화를초래합니다. 이와같이이식신의일부에사구체경화증이생기면나머지정상적인사구체는더욱심한여과를하여야하기에정상적인사구체가기계적손상을입게됩니다. 따라서건강한사구체까지병들어가게되어결국신기능이감소하게된것입니다. 여러분이입원해있는동안실시되는여러임상검사와환자의상태를통해여러분의주치의는거부반응이일어나는지면밀히주시할것입니다. 거부반응이일어나면환자분들은보통고열, 이식신부위의동통이나압통, 소변량감소, 혈압상승, 체중증가, 얼굴이나다리의부종등을경험합니다. 그러나이런증상자체가반드시거부반응이생겼다는것을의미하지는않으며, 또한이런증상없이도거부반응이일어날수있습니다. 거부반응은어느때고일어날수있으나대개이식초기에빈발하며퇴원후신장기능의상태가오랫동안지속적으로좋은상태를유지하게되면거부반응의가능성은떨어집니다. 그러나환자분들은항상거부반응의가능성을염두에두고자기몸을스스로관리하고살펴야할것입니다. 무엇보다중요한것은여러분이어떤증상을느끼면즉시여러분의담당의료진에게연락하는것입니 82 환자와가족을위한안내서 제 10 장거부반응 83
다. 이것은특히여러분이퇴원후의료팀과항상대하지못하는상황에서는더욱중요합니다. 그래서여러분은전화상담이나직접적인방문을통해의료팀과항상연결될수있어야하며퇴원후정기적인외래검사와방문을반드시해야하는것입니다. 거부반응때생길수있는증상을다시한번정리하면다음과같습니다. (1) 고열열은여러분의면역체계가외계침입자와싸우고있다는신호이며, 이침입자로간주되고있는것이바로여러분의이식신일수도있는것입니다. 물론거부반응이아닌다른감염등에의해서도열이발생할수있습니다. 즉고열은거부반응이나폐렴등과같은감염에의해서생길수있는공통적인증후이기에, 고열의원인을정확히알아내지못하면안됩니다. 만일, 거부반응에의해생긴고열을감염에의한고열로잘못판단했다면, 항생제를투여하면서면역억제제의양을줄일것입니다. 그렇다면, 거부반응은악화되어신이식은실패로끝날것입니다. 반대로감염에의한고열을거부반응에의한고열로잘못판단했다면, 면역억제제를대량투여하면서항생제의투여는중지할것입니다. 이경우환자는면역억제가너무지나쳐패혈증이나폐렴등으로사망할것입니다. 따라서, 고열이있는경우여러분은주치의의진료를반드시받는것이좋을것입니다. (2) 몸살감기증상몸살감기증상으로는열, 오한, 근육통, 관절통그밖에찌뿌듯한기분등이있을수있습니다. 대부분바이러스에의한감염으로일주일정도지나면완쾌되나그합병증으로기관지염, 폐렴, 중이염, 부비동염 ( 축농증 ) 등이생길수있습니다. 면역억제제를상용하고있는여러분은면역기능이약화되어있으므로가벼운감기에의해서도위의여러합병증들이쉽게병발할수있기에주의를요합니다. 따라서여러분들은신체에무리한일을하거나, 장거리여행을하거나, 해수욕을하거나, 밤샘을하는일을피하는것이좋습니다. 만일몸살감기증상이있는경우즉시주치의의진료를받는것이좋습니다. 아울러독감예방접종을맞을것을권합니다. (4) 비정상적인체중증가나부종비정상적인체중증가란보통하루에 1kg 이상, 혹은일주일에 2kg 이상의갑작스런체중증가를의미합니다. 손이나발, 다리, 눈주위의부종등도신장의기능이감소하였을때올수있는증상들입니다. 이런증상은너무짜게먹거나몸을너무무리했을경우에도발생할수있습니다. (5) 소변량의감소거부반응이발생했을때생길수있는증상으로소변량이감소할수있습니다. 생체이식인경우수술직후에는 1일소변량이통상 5~15L 정도나오나수술경과가지남에따라차츰소변량이줄어듭니다. 그러나사체신이식인경우약 44% 내지 60% 에서는신이식직후에급성신부전이동반되어소변량이극히소량인경우가많습니다. 생체이식이나사체이식인경우다같이수술후 1개월정도에는통상 1일뇨량이 1.5~2L 정도이나여러분의수분섭취여하에따라다를수있습니다. 즉, 여러분이물을적게섭취하거나, 설사를하거나, 땀을많이흘린경우에는소변량이감소될수있기때문에상황을정확히파악해야합니다. 특히여러분의소변은신이식초기주로밤에많이나오고낮에는적게나오나, 차츰그양상이바뀌어낮에많이나오게됩니다. (6) 그밖의증상이나증후이완기혈압이 100mmHg 이상인경우, 배뇨시동통, 소변에피가섞이거나악취가나는경우, 호흡곤란, 오심, 구토, 두통, 잦은피로감과무력감그리고이외에도비특이적인증상들이있을수있습니다. 5. 거부반응의진단은어떻게할것인가? (3) 신이식부위의동통이나압통급성거부반응시이식시부위가부종이나내부출혈에의해동통이나압통을느낄수있습니다. 심한경우이식신이터지거나부러지는경우도있습니다. 이는수술상처부위의동통과는구별해야합니다. 이식신부위가동통과아울러부은경우에는급성거부반응외에이식신주위에혈종, 림프종 ( 림프액이고여있는것 ) 및요종 ( 소변이모여있는것 ) 등을구별해야합니다. (1) 임상증상거부반응의진단에서가장중요한소견은임상증상입니다. 앞에서기술했던고열, 이식부위의통증이나압통, 체중증가, 소변량감소등의소견들이그것입니다. 더욱확실한것은혈액검사에서신기능감소의소견을알수있는혈청크레아티닌치가매일증가하게됩니다. 84 환자와가족을위한안내서 제 10 장거부반응 85
(2) 이식신조직검사 위와같은임상증상이나신기능저하의소견 으로급성거부반응의확진이어려울경우진료 팀은이식신조직검사를고려하게될것입니다. 이식신조직검사는거부반응, 면역억제제에 의한신독성및급성세뇨관괴사에의한급성 신부전과의감별진단에결정적인역할을할수 있습니다. 이식신조직검사는신이식후기에대 량의단백뇨를보일경우만성거부반응과본래 의신질환이재발하였는지를구별하는데이용되 기도합니다. 신생검이란신장의극히작은조직을떼내병리학적검사를하는것으로그결과를알려면보통수 일이걸립니다. 이검사후에는지혈을하기위해하루정도는모래주머니를올려놓은상태에서절대안정이필요 합니다. 그러나이식신조직검사는침습성의진단방법이기에가끔혈뇨, 혈종, 동통, 염증등의합병증이 생길수있으므로이보다비침습성인방법 ( 혈관을뚫지않고진단하는방법 ) 들이모색되기도합니다. (3) 미세침흡인생검미세침흡인생검은이식신조직검사때사용한바늘보다아주가는주사바늘을사용하여얻은조직검사와마찬가지로거부반응, 면역억제제에의한신독성및급성세뇨관괴사를진단하는방법입 니다. 따라서, 조직검사과정에서생길수있는출혈등의합병증이거의없어반복검사를할수있으나, 일반적으로이식신조직검사에비하여조직판독에다소어려움이있습니다. 그러나미세침흡인생검을전문적으로하는센터에서는 90% 이상의정확성을보인다고합니다. (4) 영상진단 초음파검사와핵자기공명검사 (MRI) 가이용되는데, 거부반응, 면역억제제에의한신독성및급성 신세뇨관괴사를구별하는데이용될수있습니다. 신장의크기, 형태와주위구조물과의관계를살펴 볼수있고, 혹시이식신주위에혈액이나림프액, 기타체액이나농양등이생성되지않았는지알아 볼수있으며, 신장내혈관의저항과혈류량을측정하여급성거부의반응을보조적인정보를줄수 있기에최근신이식후널리이용되고있습니다. 초음파검사는쉽게할수있어신이식후급성거부반응의진단을위해가장보편적으로시행되기 도하나그정확도에있어한계가있으며, 핵자기공명검사는비용이비싸이용하는경우가드뭅니다. (5) 말초혈액의면역감시 급성거부반응시에는체액면역이나세포면역계에변화가일어납니다. 말초혈액의림프구에대한면역감시는말초혈액내에서의이러한변화를검사하여임상적으로거 부반응의증상이나타나기전에거부반응을예측하기도하고치료의효과를판정하는지표로삼기도 하는방법입니다. 그러나, 현재까지임상적효용성이증명된지표는없는실정입니다. (6) 소변세포및유전자검사 소변세포검사에서림프구, 미성숙세뇨관세포, 혈소판응집등을검출하거나거부반응과관련된 유전자발현을측정함으로써급성거부반응을진단하려는시도로서아직연구단계입니다. 6. 거부반응의치료는어떻게할것인가? 신이식의성공은거부반응의유무나정도와밀접한상관관계가있기에거부반응의성공적인치료 는이식신의장기간생존에중요한역할을합니다. 초급성거부반응과만성거부반응에대해서는아 직적절한치료방법이없지만, 만성거부반응의진행을억제하는시도들은있습니다. 급성거부반응은현재대부분치료가가능합니다. 급성거부반응은크게급성세포성거부반응과급성체액성거부 반응의두종류로나눌수있는데, 종류에따라그치료방법에차이가있습니다. 거부반응의치료에 서한가지유의할점은급성및중증감염 ( 폐렴또는패혈증등 ) 이없어야한다는점입니다. 이런감염 이동반된경우에는면역억제치료를통해이식신을보존하는것보다급성감염질환의진행에의해 생명이위독해지는위험이더크기때문에일반적으로거부반응치료를하지않습니다. (1) 급성세포성거부반응의치료 다음의 3 가지치료방법이있을수있습니다. 스테로이드충격요법 다클론또는단클론항림프구항체치료 (ALG, ATG, OKT-3) 유지면역억제제변경 이들중에스테로이드충격요법이초기세포성거부반응의치료에가장널리이용되고있습니다. 스테로이드충격요법은급성거부반응에대한치료반응률이 80-85% 정도이고재발률은 33% 입니다. 스테로이드충격요법으로도회복이안되는경우에는항림프구항체를사용합니다. ALG 나 ATG 같은다클론항림프구항체는치료성공률이높고 (65-100%), 거부반응의재발률도 25% 로서스테로 이드충격요법보다성적이우수합니다. 86 환자와가족을위한안내서 제 10 장거부반응 87
OKT-3 는 CD3 표면항원에대한단클론항체로서치료성공률이 95% 이고재발률이 15% 로서, 스테로이드충격요법에반응이없는경우 2차적인구조요법으로사용할수있고, 스테로이드의부작용이염려되는환자들에서 1차적으로사용되기도합니다. 그러나, 항림프구항체치료는고열과혈소판감소증등의사용초기부작용외에, 과도한면역억제에따른기회감염의증가나악성종양의발생증가등이있을수있으며가격이너무비싸사용에제한이따르고있습니다. 항림프구항체를사용할때는바이러스감염을막기위하여항바이러스제제를추가하여투여할수도있습니다. 그밖에싸이클로스포린 (cyclosporine A) 에서타크로리무스 (tacrolimus) 로교체, 또는마이코페놀레이트추가등의유지면역억제제강화를통해거부반응을치료해볼수도있습니다. (2) 급성체액성거부반응의치료급성체액성거부반응의치료에는현재혈장반출술 (plasmapheresis), 면역글로불린주사및리툭시맵 (rituximab, anti-cd20 항체 ) 등이이용되고있고, 타크로리무스와마이코페놀레이트등유지면역치료의강화도동시에시도해볼수있다. 그러나, 아직치료성공률이세포성거부반응치료법보다낮아서치료성적을향상시키기위해현재활발히연구되고있다. (3) 만성거부반응의관리만성거부반응에대한효과적인치료법이아직개발되지못한실정이다. 그러나만성거부반응의비면역학적인기전들인고혈압, 고지혈증등을조절하고단백뇨를감소시키는치료등이만성거부반응의진행을억제하는데도움이될수있다. 한편, 확립되지는못하였지만, 만성거부반응의면역학적인기전에대해서도장기적으로싸이클로스포린이나타크로리무스의용량을가급적줄이고새로운면역조절제들을시도해보는노력들이이루어지고있다. 88 환자와가족을위한안내서