대한생식의학회지 : 제 36 권제 3 호 2009 저성선자극호르몬성선저하증 (Hypogonadotropic Hypogonadism) 으로진단된남성불임환자에서성선자극호르몬 (Gonadotropin) 치료가정자형성및임신에미치는영향 관동대학교의과대학제일병원비뇨기과 주영민 김태홍 서주태 * Outcome of Gonadotropin Therapy for Infertile Men with Hypogonadotropic Hypogonadism Young Min Joo, Tae Hong Kim, Ju Tae Seo * Department of Urology, Cheil General Hospital, Kwandong University College of Medicine Objective: Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is an uncommon cause of male infertility. We investigated the outcome of gonadotropin therapy for restoring fertility and pregnancy outcomes in patients with HH. Methods: Medical charts of 10 infertile male patients with HH treated with gonadotropin were reviewed. Initial testicular volume were estimated. Semen analysis parameters (semen volume, sperm counts, motility), serum leutenizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), total testosterone were determined before and after human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin (hcg/hmg) treatment. Differences were analyzed statistically. Results: Of 10 patients, 7 (70%) succeed at pregnancy (nature pregnancy in 4). Semen analysis parameters, serum FSH, and testosterone were increased significantly after treatment. The population was stratified according to initial testicular volume into a small testis subset (testicular volume less than 10 cc in 4) and a large testis subset (testicular volume 10 cc or greater in 6). Semen analysis parameters and serum testosterone were increased significantly after treatment in large testis subset. Conclusion: Infertile men with HH initiate and maintain spermatogenesis with gonadotropin (hcg/hmg alone or combined) therapy, thus gonadotropin therapy is good choice in infertile men with HH. [Korean. J. Reprod. Med. 2009; 36(3): 219-224.] Key Words: Hypogonadotropic hypogonadism, Gonadotropin, Fertility, Pregnancy outcome 저성선자극호르몬성선저하증 (Hypogonadotropic hypogonadism: HH) 은어떠한원인에의해서혈중난포자극호르몬 (Follicle-stimulating hormone: FSH) 과황체형성호르몬 (Luteinizing hormone: LH) 치가떨어져이차적으로테스토스테론 (Testosterone) 의분비가저하되고이로인해이차성징의발현장애 주관책임자 : 서주태, 우 ) 100-380 서울특별시중구묵정동 1-19, 관동대학교의과대학제일병원비뇨기과 Tel: (02) 2000-7585, Fax: (02) 2000-7787 e-mail: jtandro@cgh.co.kr 및불임이야기되는흔치않은질환으로, 1 남성불임의 0.8% 미만을차지한다. 2 이차성징장애에대해서단순히 testosterone을투여함으로써남성화를유도할수는있지만, 불임에대한근본적인치료가될수는없으며, 오히려남성호르몬에의한음성되먹임기전 (Negative feedback) 에의해성선자극호르몬 (Gonadotropin) 의생성이저하되어정자형성을억제한다. 3 반면외부에서주입하는성선자극호르몬 (Exogenic gonadotropin) 또는맥박성성선자극호 - 219 -
Hypogonadotropic Hypogonadism 으로진단된남성불임환자에서 Gonadotropin 치료가정자형성및임신에미치는영향 대한생식의학회지 르몬분비호르몬 (Pulsatile GnRH) 은시상하부-뇌하수체-고환축에반응하여정자형성에기여하기때문에 HH에의한남성불임환자에게그의미는매우중요하여, 4,5 인간융모성선자극호르몬 (Human chorionic gonadotropin: hcg) 과인간폐경성선자극호르몬 (Human menopausal gonadotropin: hmg) 을병용하는치료가효과적으로알려져있다. 3 특히 hcg 를투여함으로써정자형성을유도할수있으며, 6 보다효율적인정자형성을위해 hmg를병용하는것이필요하다. 7 하지만 hcg/hmg 병합요법을통한저성선자극호르몬성선저하증환자의불임치료에대한국내연구는전무한실정이다. 이에저자들은남성불임을주소로내원하여저성선자극호르몬성선저하증으로진단받아 hcg/hmg 병합요법을시행받은환자들의정액지표의변화및임신여부등치료효과를알아보았다. 연구대상및방법 2001년 11월부터 2007년 3월까지남성불임을주소로내원하여저성선자극호르몬성선저하증 (HH) 으로진단받고치료를받은환자 10명의진료기록을후향적으로분석하였다. 모든환자들은병력조사, 신체검사및프라더고환계측기를이용하여고환크기를측정하였고, 정액검사및염색체검사를시행하였으며, 오전에 total testosterone, FSH, LH 등을포함한호르몬검사를시행하였고, 뇌하수체와시상하부의병변유무를알아보기위해뇌컴퓨터단층촬영을시행하였다. 대상군은첫방문시무정자증 (Azoospermia) 인군과감정자무력증 (Oligoasthenospermia) 인군으로나누어치료전후에정자의출현여부및임신여부등치료효과를알아보았다. 또한첫방문시의고환용적에따라두군으로나누어치료전후의임신여부, 정액검사지표 (Semen analysis parameter) 등을비교하였다. 치료는 hcg (Pregnyl., Organon Pharmaceuticals, West Orange, NJ) 2,000 IU을일주일에 3회피하주사하였으며, 3개월마다정액검사를시행 하였고, 이후 3개월내지 6개월에 hmg (Pergonal., Serono Laboratories, Randolph, MA) 1 ample (75 IU FSH and 75 IU LH/amp) 을일주일에 3회근주하는병합요법을시행하였다. 정액검사지표는 CASA (Computer-assisted semen analysis) 정액분석기를이용하여분석하였다. 통계학적분석은치료전후의데이터를평가하기위하여 SPSS 12.0 K의 Mann- Whitney U test를이용하였으며, 두집단간의평균비교를위하여 Wilcoxon signed rank test를시행하였다. 데이터는평균 ± 표준편차로기술하고, p-value 0.05 미만을통계학적으로유의한것으로간주하였다. 결과전체 10명의환자의진단당시나이는 32.6±2.4 세 (Range 30 to 37), 부인은 30.1±3.7세 (Range 24 to 38) 로결혼후피임기간을제외한불임기간은 21.6±9.3개월이었다. 치료기간은최소 12주에서최대 52주로평균 36.8±14.7주였다. 첫방문시무정자증 (Azoospermia) 이 7명이었으며, 나머지 3명은중증감정자무력증 (Oligoasthenospermia) 이었다. 그중한명은정자수 900만 /ml에운동성 15.6% 를보였으며, 나머지두명은원심분리후에각각 6마리 (Motile 5, non-motile 1), 7마리 (Motile 4, non-motile 3) 의정자가발견되었다. 약물치료후 7명의무정자증환자중 4명 (57%) 의환자에서정자가출현하였으며, 처음으로정자가출현한시점은평균 20.8주 (Range 7 to 37) 였다. 치료후 10명의환자중 7명 (70.0%) 에서임신에성공하였으며, 자연임신이 4명, 보조생식술특히 ICSI (Intracytoplasmic sperm insemination) 로임신한경우가 3명이었다. 특히무정자증환자로치료후정자가나온 4명의환자들은모두임신에성공하였고이들중한명은자연임신이었다. 자연임신에성공한환자들은치료시작후평균 17.3주 (Range 9 to 28) 에임신에성공하였으며, 첫방문시감정자무력증을보이던환자는모두자연임신에 - 220 -
제 36 권제 3 호, 2009 주영민 김태홍 서주태 Table 1. Baseline characteristics of the 10 patients with HH and stratification according to initial testicular volume Total (n=10) Small testis subset (<10 cc) (n=4) Large testis subset ( 10 cc) (n=6) p-value Testicular volume (ml) 12.2±7.0 6.0±2.9 16.3±5.7 0.011 Semen analysis parameters Seminal vol (ml) 2.5±1.7 2.0±1.8 2.9±1.6 0.398 Sperm count ( 10 6 /ml) 0.9±2.8 0 1.5±3.8 0.447 Sperm mortility (%) 1.6±4.9 0 2.6±6.7 0.447 Hormonal profiles FSH (miu/ml) 1.10±1.07 1.53±0.42 1.06±0.53 0.332 LH (miu/ml) 0.55±0.14 0.48±0.21 0.73±0.35 0.220 T (ng/ml) 1.39±1.15 0.63±0.92 2.40±0.10 0.023 Values are given as mean ± standard deviation (SD) Young Min Joo. Outcome of Gonadotropin Therapy for Infertile Men with Hypogonadotropic Hypogonadism. Korean J Reprod Med 2009. 성공하였다. 치료전감정자증을보였던 3명을포함한 10명의정액지표를살펴보면정액량은 2.5±1.7 ml, 정자수는 0.9±2.8 10 6 개 /ml, 운동성은 1.6±4.9% 였으며, 치료후에는정액량 3.5±1.8 ml, 정자수 21.5±29.8 10 6 개 /ml, 운동성 27.2±26.9% 등으로모두유의하게증가하였다 (p=0.021, p=0.028, p=0.028). 10명의 HH 환자의치료전 FSH는 1.10±1.07 miu/ml, LH는 0.55±0.14 miu/ml, Testosterone은 1.39±1.15 ng/ml 등으로정상치에비해떨어져있었으며, 치료후각각 2.20±1.78 miu/ml, 1.60±1.42 miu/ml, 2.40±1.22 ng/ml로 FSH와 testosterone 수치가의미있는상승을보였다 (p=0.028, p=0.027). 고환용적에따라나눈두군의치료전정액검사지표및호르몬수치는 Table 1과같다. 10 ml 미만인군 4명 ( 평균용적 6.0±2.9 ml) 중 2명 (50%) 에서임신에성공하였으며, 10 ml 이상인군 6명 ( 평균용적 16.3±5.7 ml) 중 5명 (83.3%) 에서임신에성공하였다. 두군간의치료전비교에서테스토스테론치 (0.63±0.92 ng/ml vs 2.40±0.10 ng/ml, p=0.023) 가유의한차이를보였으며, FSH (1.53± 1.49 miu/ml vs 0.82±0.68 miu/ml, p=0.332), LH (0.63±0.23 miu/ml vs 0.40±0.10 miu/ml, p=0.087) 는차이가없었다. 치료전후비교에서고환의용적이컸던군에서정액량 ( 치료전 2.9±1.6 ml, 치료후 4.2±2.1 ml, p=0.043), 정자수 ( 치료전 1.5±3.8 10 6 개 /ml, 치료후 32.5±34.4 10 6 개 /ml, p=0.043), 운동성 ( 치료전 2.6±6.7%, 치료후 41.8±24.4%, p=0.043) 모두유의하게증가하였다. 특히자연임신에성공한 4명은모두고환크기가큰군이었다 (Table 2). 고찰시상하부에서성선자극호르몬분비호르몬 (GnRH) 이주기적으로분비되는것은정상적인생식력을시작하고유지하는데매우중요하다. 이러한시상하부- 뇌하수체-고환축의활성은 testosterone의증가로시작되는데이는태생기혹은신생아기에고환의하강을완성시키게된다. 또한후기태생기혹은출생직후와사춘기초기에두차례지주세포 (Sertoli cell) 혹은생식세포 (Germ cell) 의증식이이루어지며, 사춘기직후지주세포 (Sertoli cell) 의증식에바로이어레이디히세포 (Leydig cell) 에서 - 221 -
Hypogonadotropic Hypogonadism 으로진단된남성불임환자에서 Gonadotropin 치료가정자형성및임신에미치는영향 대한생식의학회지 Table 2. Success rate of pregnancy and change of semen analysis parameter after treatment according to testicular volume Mean semen analysis parameter ± SD Total (n=10) Small testis subset (<10 cc) (n=4) Large testis subset ( 10 cc) (n=6) Before After Before After Before After Seminal volume (ml) 2.5±1.7 3.5±1.8 2.0±1.8 2.6±0.7 2.9±1.6 4.2±2.1 * Sperm counts ( 10 6 ) 0.9±2.8 21.5±29.8 0 5.0±10.0 1.5±3.8 32.5±34.4 * Motility (%) 1.6±4.9 27.2±26.9 0 5.5±10.9 2.6±6.7 41.8±24.4 * No. of patients Pregnancy (%) 7 (70) 2 (50) 5 (83.3) Natural pregnancy (%) 4 (57.1) 0 (0) 4 (80%) ICSI (%) 3 (42.9) 2 (100) 1 (20%) Values are given as mean ± standard deviation (SD). ICSI: Intracytoplasmic sperm insemination, * : p<0.05 Young Min Joo. Outcome of Gonadotropin Therapy for Infertile Men with Hypogonadotropic Hypogonadism. Korean J Reprod Med 2009. testosterone이분비되면서사춘기가발현되며, 궁극적으로성성숙이이루어진다. 8,9 이러한단계중어떠한원인에서든문제가생기면저성선자극호르몬성선저하증에이르게된다. 많은저성선자극호르몬성선저하증환자는이차성징의지연을주소로병원을찾는경우가대부분으로후각이상을동반한칼만증후군이가장흔하지만 10 국내에서는아주드물다. 본연구의대상환자들은모두불임을주소로내원하여진단되었으며, 임상적으로이차성징의지연이의심되거나유환관증소견이관찰되는환자는없었고모두임신을목표로치료받았다. hcg는레이디히세포의 LH 수용체에결합하여 testosterone의생성을촉진하며, hmg는 FSH와같은작용을하는것으로알려져있다. 특히사춘기이전에저성선자극호르몬성선저하증이발현된경우대부분고환의크기가 5 cc 미만으로 hcg/hmg을병용하는것이정자형성을유도하는데유리하며, 부분적인성선자극호르몬결핍 (Partial gonadotropin deficiency) 이나사춘기이후발현된경우에는 hcg 단독요법만으로정자형성을유도하고유지할수도있다. 11 특히치료초기고환의용적이큰경우에 hcg 단독으로도좋은효과를볼수있다. 11 6개월혹은 1년간의치료동안매달정액검사를통해정자의출현을확인하며, 정자생성이확인되지않는다면 hmg를추가하여 6개월간사용후정자수가적거나없을경우 hmg의용량을 150 IU로올려볼수있다. 1 일반적으로성선자극호르몬치료는먼저 hcg 1,000~2,000 IU를일주일에 3회근주하며, 6~12개월치료후에정자형성이일어나지않으면 hmg 75~150 IU를일주일에 3회추가근주한다. 11 본연구에서치료시작전 7명의무정자증환자중 4명 (57%) 의환자에서정자가출현하였으며, 처음으로정자가출현한시점은치료시작후약 20주였다. 하지만환자의병원방문이매달이루어지지는못한점에미루어실제정자의출현시점은보다이전일것으로생각된다. 또한치료전중증감정자무력증 (Oligoasthenospermia) 를보였던 3명의환자는치료후정자의수와운동성이정상치에도달할정도로성공적이었으며, 3명모두자연임신에성공하였다. 초기고환의용적에따라 4 cc 미만일경우완전성선자극호르몬결핍 (Complete gonadotropin deficiency) 으로, 4 cc 이상인경우부분적인성선자 - 222 -
제 36 권제 3 호, 2009 주영민 김태홍 서주태 극호르몬결핍 (Partial gonadotropin deficiency) 로구분하여치료하기도한다. 12 본연구에서는초기에무정자증이면서고환의크기가 10 cc 미만으로적을경우 hcg/hmg 병용요법을시행하거나, 무정자증이지만고환의크기가 10 cc 이상으로큰경우 hcg 단독요법을시행하여정자형성을유도하였다. 또한초기에심한감정자무력증을보이던환자의경우부분적으로정자의형성이가능하므로 hmg 만으로성공적인치료를하였다. 이상과같은연구결과로불임을주소로온환자에게흔치는않지만면밀한검사를통해저성선자극호르몬성선저하증으로진단하여 hcg/hmg 병합요법으로치료시자연임신뿐만아니라최근의보조생식술과연계하여충분히성공적인치료에도달할수있을것이다. 참고문헌 1. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients-2002 update. Endocrine practice 2002; 8: 439-56. 2. Sigman M, Jarow JP. Endocrine evaluation of infertile men. Urology 1997; 50: 659-64. 3. Sigman M, Jarow JP. Male Infertility. In Walsh PC, Retik AB, Vanghan ED Jr, Wein A. Jc, editors. Campbell's Urology 9th ed, Philadelphia: Saunders, 2007; 609-53. 4. Miyagawa Y, Tsujimura A, Matsumiya K, Takao T, Tohda A, Koga M, et al. Outcome of gonadotropin therapy for male hypogonadotropic hypogonadism at university affiliated male infertility centers: a 30-year retrospective study. J Urol 2005; 173: 2072-5. 5. Büchter D, Behre HM, Kliesch S, Nieschlag E. Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases. Eur J Endocrinol 1998; 139: 298-303. 6. D'Agta R, Vicari E, Allifi A, Mauqeri G, Monqioi A, Gulizia S. Tesiticular responsiveness to chronic human chorionic gonadotropin administration in hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 76-80. 7. Vicari E, Mongioi A, D'Agta R. Gonadotropin replacement therapy in patients with hypogonadotropic hypogonadism. Ann N Y Acad Sci 1984; 438: 454-8. 8. Rey RA, Campo SM, Bedecarras P, Nagle CA, Chemes HE. Is infancy a quiescent period of testicular development? Histological, morphometric, and functional study of the seminiferous tubules of the cebus monkey from birth to the end of puberty. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1325-31. 9. Russell LD, Bartke A, Goh JC. Postnatal development of the Sertoli cell barrier, tubular lumen, and cytoskeleton of Sertoli and myoid cells in the rat, and their relationship to tubular fluid secretion and flow. Am J Anat 1989; 184: 179-89. 10. Bardin CW. Male Hypogonadism. In: Yen SSC, Jaffe RB, editors. Reproductive Endocrinology, Physiology, Pathophysiology and Clinical Management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 1986; 614-30. 11. Matsumoto AM. Hormonal therapy of male hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 857-75. 12. Burris AS, Rodbard HW, Winters SJ, Sherins RJ. Gonadotropin therapy in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: the response to human chorionic gonadotropin is predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 1144-51. - 223 -
Hypogonadotropic Hypogonadism 으로진단된남성불임환자에서 Gonadotropin 치료가정자형성및임신에미치는영향 대한생식의학회지 = 국문초록 = 목적 : 저성선자극호르몬성선저하증은남성불임의흔치않은원인이다. 저자들은성선자극호르몬특히인간융모성선자극호르몬 (Human chorioinc gonadotropin: hcg)/ 인간폐경성선자극호르몬 (Human menopausal gonadotropin: hmg) 치료가정자형성및임신에미치는영향에대해알아보았다. 연구방법 : 2001년 11월부터 2007년 3월까지불임을주소로내원하여저성선자극호르몬성선저하증으로진단되어성선자극호르몬 (hcg/hmg) 치료를받은 10명의진료기록을후향적으로분석하였다. 치료후임신여부를알아보았으며, 치료전고환의용적에따라 10 cc 미만인군 (n=4) 과 10 cc 이상인군 (n=6) 으로나누어치료전후의정액지표와혈중 FSH, LH 및 testosterone 등의호르몬검사를시행하여비교하였다. 결과 : 10명의환자중 7명 (70%) 에서임신에성공하였으며치료후혈중 FSH, testosterone 수치가의미있게증가하였다. 고환용적이큰군에서치료후정액량, 정자수, 운동성및 testosterone이유의하게증가하였다. 결론 : 불임을주소로온환자에게흔치는않지만면밀한검사를통해저성선자극호르몬성선저하증을진단할수있어야하며, hcg/hmg 병합요법은자연임신뿐만아니라최근의보조생식술과연계하여충분히성공적인치료에도달할수있다. 중심단어 : 저성선자극호르몬성선저하증, 성선자극호르몬, 가임, 임신성공 - 224 -