Lucio Crinò, MD: 안녕하세요, 이프로그램에오신것을환영합니다. 저는이탈리아, 페루자에서온의학종양학자 Lucio Crinò입니다. 오늘은비편평비소세포폐암 (NSCLC) 에대한현재의치료패러다임에대해논의하려고합니다. 관련전문가몇분을소개합니다. 홍콩의중국대학 (Chinese University) 에서오신 Tony Mok 씨, 스페인의 Instituto de Biomedicina de Sevilla에서오신 Luis Paz Ares Rodriguez 씨와독일 Grosshansdorf 병원에서오신 Martin Reck 씨입니다.
이제다양한질병을포함하여비편평비소세포폐암의치료에대해논의를하겠습니다. 최근몇년동안이분야에서가장흥미로운진전은이러한질병중일부는특정종양유전자에의해유발된다는사실을발견한것입니다. Tony 씨, 이것에대해어떻게생각하십니까?
Tony Mok, MD: 여기서, 분명하게폐암과연관된유발성종양유전자의의미는특정적인치료법을확보할수있다는것입니다. 표준화학요법과비교할때표피성장인자수용체 (EGFR) 티로신키나제억제제 (TKI) 를사용한뛰어난치료결과가있습니다. 하지만아시아에서아주특정적인선택적인구집단에서확인된사실이며, 발생률은약 40% 정도입니다. 백인인구집단에서는훨씬더적을수있습니다. 나머지환자를어떻게치료관리할지가문제가되는거아닐까요? Martin Reck, MD, PhD: 아주중요한문제라고생각합니다. 예를들어, EGFR 돌연변이가있는한환자를식별할수있을때우리는만족해합니다. 하지만환자의 85 90% 가발암적변형이없다는사실을인정해야합니다. Dr Crinò: 아직도환자의대부분을화학요법으로치료하고있습니다. Luis 씨, 현재유럽과미국에서사용되는일차치료요법은무엇입니까?
Luis Paz Ares Rodriguez, MD, PhD: 유전자변이 (driver mutation) 가없는대부분의환자에게는일반적인화학요법을사용합니다. 현재사용하는표준치료는백금제 (platinum agent) 와 vinorelbine, pemetrexed 또는 gemcitabine과같은소위제3세대로불리는약물을사용한이중화학요법입니다. 어떤경우에는 carboplatinum, paclitaxel 및 bevacizumab 등을사용한삼중요법을쓰기도합니다. 일반적으로환자에게 4~6 주기의유도치료를시행합니다. 이것은몇년동안사용하고있는전통적인방법입니다. 그런데최근에 4 주기이상지속적으로치료한데이터를확보했습니다. 오늘이부분에대해서도논의를하겠습니다. Dr Crinò: 맞습니다. 학술적지침에서는일차치료에여러주기의사용을권장합니다. Cisplatinum을포함한치료요법의경우, 치료지침에서 cisplatinum은최대 6 주기를권장합니다. 그렇지않으면, 골수독성이문제가될수있습니다. 대부분의지침에서는평균 4 주기치료를권장합니다. 어떤경우에 6 주기까지치료를계속하십니까?
Dr Mok: 환자가이중화학요법으로효과를보고있으면, 치료를중단할이유가없다고생각합니다. 분명하게독성이있었다면, 치료는조기에중단되었을겁니다. 독성이제한적이고효능이보이는경우, 6 주기까지계속하지않을이유는없다고생각합니다. 4 주기째에치료를중단하고유지치료로넘어가야하는지, 아니면 6 주기까지치료를계속해야하는지질문을하셨습니다. 일상의료처치에서환자가잘적응을하면 6 주기까지화학요법을시행합니다. Dr Reck: 저는약 10~20% 의적은환자만이 4 주기치료후에도화학요법에잘적응하고효과를보고있다고생각합니다. 그렇지만대다수의환자에서처음 4 주기의화학요법을통해최대치료효과가나타나는경향을볼수있습니다. 개인적으로는독성이증가된징후를확인하면지속해서 6 주기까지시행할근거가부족하다는생각이듭니다. Dr Paz Ares Rodriguez: 이전에저는대부분의환자에게 4 주기만적용을했습니다. 그러나상당히잘맞고아주잘반응하는일부환자에게는 6 주기치료를적용하기도했습니다. 최근들어지속적인유지치료의시행결과때문에, 4 주기후에백금치료는중단하는경향이있습니다. 이러는이유는유지치료요법에이상적인대상이되지않는환자에게는위험할수도있다는생각때문입니다. 5 번째또는 6 번째주기
치료중에언제환자에게독성이나타날지를예측하는것은정말쉬운일이아닙니다. Dr Crinò: 일상의료처치에서화학요법을지속하는것으로반응률이개선될수있다고생각하십니까? Dr Mok: 그말씀에동의하지않는것은아닙니다. 하지만치료반응이얼마나좋은지어떻게평가하죠? 실제로전산화단층촬영 (CT) 이나양전자방출단층촬영 (PET) 스캔을사용해서치료효과를평가할수있을까요? 대부분의종양수축이처음 3 4 주기에발생한다는 RECIST 기준에는동의합니다. 그후의이점은무엇입니까? 우리가모르는사실이아직도너무많습니다. 분명한것은 4 6 주기치료권장은오래된치료요법입니다. 모든환자에게 6 주기치료요법을시행해야한다는것은아니지만, 치료주기를추가하여독성부작용문제가없는환자를보면, 6 번째주기까지시행하는것이잘못된것이라고는생각하지않습니다. Dr Reck: 전적으로동의합니다. 환자는개별적으로고려해야합니다. Luis 씨의주장이핵심이라고생각합니다. 유지치료요법을위해서는환자에게적합해야한다는것이매우중요합니다. 제치료
과정에서는 5 번째주기가가끔중요한주기가됩니다. 이주기는환자가독성문제가있어서유지치료요법을받을수있는능력이상실될수있는주기입니다. Dr Crinò: 현재의시나리오는약간다릅니다. 과거에는비편평조직학에사용할수있는약물이많이없었습니다. 그러나오늘날에는오랜기간동안사용할수있는약물이있습니다. 의미있는독성문제없이좋은상태로환자를유지관리해야합니다. 치료를시작하는시점부터, 치료유도에사용하게될약물과어느환자가유지치료를받는데적합한지도우리는함께고려해야합니다. Dr Paz Ares Rodriguez: 유지치료결과를검토할때, 치료결과의차이점은일반적으로치료후첫번째달에는관찰되지않으며, 6 개월이상경과해야그차이가보입니다. 이의미는 2 주기를추가로시행하는것이그렇게중요하지않을수있음을시사합니다. 실제로효과를보게되는환자는 6 주기, 8 주기, 또는심지어 12 주기치료를받는환자입니다.
Dr Crinò: 아주중요한포인트를제기하셨습니다. 환자가유지치료에적합한대상인지어떻게결정합니까? 좋은치료성과를적용해환자에게유도화학요법을제공합니다. 유지치료를적용해유도치료를수행할계획을어떻게세워야할까요? Dr Reck: 이문제는질병회귀또는안정화를보이는모든환자를치료할때직면하고있는문제의일부이고, 좋은치료성과를유지치료요법에적용해야합니다. 실제임상적으로는다소차이가있습니다. 개인적으로는유도치료에일부효과를보이는환자에게유지치료를권장합니다. 그러면방사선적회귀또는증상완화가될수있습니다. 이문제는최근치료시험에서보다훨씬더복잡합니다. Dr Mok: 다른한편으로는안정된질병이란것이다소인위적으로정의된것임을알아야합니다. 심지어임상설정기록을보면, 질병의 20% 가감소된환자를볼수있습니다. 이들환자의대부분은실제로질병증상개선과삶의질적인측면에서효과를보이고있고유지치료의대상자가됩니다. 저는임상적으로이치료에 RECIST 기준을엄격히적용하지않지만, 연구에따르면적용해야한다고합니다. 유지치료요법를받아야하는대상자를결정할때대부분이 " 직감 " 을기반으로이루어지고있습니다. 환자가유지치료에효과를보일수있다면, 유지치료요법을고려할것입니다. Dr Crinò: Luis 씨, PARAMOUNT 유지치료시험의책임조사관이셨습니다. 이연구결과를선생님임상사례에어떻게기록을하셨나요?
Dr Paz Ares Rodriguez: 불행히도이치료시험의문제중하나는유지치료를통해효과를보는환자와그렇지못하는환자를식별하는데도움이되는바이오마커를찾지않았다는것입니다. 그래서이제는유지치료를결정할때, 유지치료요법을받게되는환자의잠재적이점과환자가유지치료를받지않았을때의위험성에대해판단하려고합니다. 유도화학요법을받을때환자가얼마나피곤한지, 어떻게느끼는지, 그리고 " 약물투입휴식시간 " 이필요한지를고려합니다. 환자가증상을보이는지의여부와, 질병에어느정도로많은부담을환자가가지고있는지를고려합니다. 이러한모든요소가결정하는데도움이됩니다. 환자가독성문제없이좋은상태이고, 환자가치료를중단하여질병치료진행위험을감수하려고하지않는경우, 특히일부약물을향후치료를위해지속해서사용할수있도록남겨두는전략으로유지치료요법을제공하는경향이있습니다.
Dr Mok: 소위 " 단기치료중단 " 에대해질문을드려도될까요? 전에몇몇환자가 "4 주기치료를마쳤고유지치료는받고싶지않습니다. 두달정도치료를중단해주시면좋겠습니다 " 라고요구하는경우가있었습니다. 일부환자는 PARAMOUNT 치료시험의일환인유지치료요법을바로시행받기를원하지않습니다. 환자는 2 개월또는 3 개월의중단을원합니다. 중단을허용하십니까? Dr Paz Ares Rodriguez: 3 개월중단의문제는이들환자의절반에서질병이진행중이라는것입니다. 이문제를지원하는데이터를많은가지고있지는않지만, 이러한환자에게제가하는일은환자에게 4 주대신에 3 주마다유지치료요법을시행하는것입니다. 또한유지치료주기간에추가적으로짧은중단시간을제공합니다. Dr Reck: 좋은개념이라고생각합니다. 저희병원의경우, 6~7 개월화학요법을시행받는환자에게시간적으로다소유연성이있습니다. 4 주마다유지치료의일정을늘리고있습니다. 일반적으로, 유지치료요법에대한환자의인식이아주좋다고생각합니다. 환자는뭔가자신의질병을제어할수있다고생각하면행복해하기도하고, 치료중단에대한두려움도가지고있습니다.
Dr Paz Ares Rodriguez: 대장종양학의경우치료가중단되지않을것이라는것을기억했으면좋겠습니다. 의사가환자에게 " 저는환자분께 4 주기치료요법을시행하겠습니다 " 라고말하지는않습니다. 의사는이중또는삼중으로치료를시작할수있고, 몇개월치료후에독성누적의원인으로 oxaliplatin과같은일부약물을제외시킬수있지만, 다른약물을사용해치료를계속진행합니다. 또한, 환자가최선의치료를제공받게된다는것을환자에게알리는것이매우중요하다고생각합니다. 그러므로, 고정된치료주기를생각해서는안됩니다. Dr Crinò: 지속적으로나아지고있는상황에있는것은분명합니다. 과거에는비편평비소세포폐암환자를몇달동안지속적으로치료유지하는것을고려하는것조차불가능했습니다. 지금은 pemetrexed와같은약물을사용하여 25 주기또는 30 주기의치료경험을가지고있습니다. 유지치료단계를진행하는동안어떤유형의부작용을볼수있습니까? 유지치료에서가장중요하고관련된부작용에는어떤것이있습니까? Dr Paz Ares Rodriguez: 데이터를보면유지치료요법에서독성이주요쟁점이되지는않습니다. 3 4 등급독성은드물게나타나고환자의 5% 미만에서관찰됩니다. 1 2 등급부작용은환자의약 20% 에서발생되며,
일반적으로무기력증, 구토, 메스꺼움에대한부작용은각각에대해 10% 미만의발생률을보입니다. 제소견으로는부종이가장큰문제입니다. 일부환자는특히 6 7 개월치료후에부종이나타나고, 쉽게관리되지않아서환자에게다소문제가될수있습니다. 또다른문제는결막염입니다. Dr Reck: 동의합니다. 장기적인사용에따른가장중요한부작용중하나입니다. Dr Crinò: 유지치료요법에 pemetrexed 약물을사용한유럽의치료경험을논의하고있지만, pemetrexed가유지치료에사용되는유일한약물은아닙니다. 북미와유럽의경우, 오랜기간동안환자에게치료반응을유도하기위해사용되고있는단일클론항체 (monoclonal antibody) bevacizumab을사용한경험도있습니다. 유지치료요법에이약물을사용한경험이있습니까?
Dr Reck: Bevacizumab 내약성을고려하면, 유지치료에괜찮습니다. 강한독성문제는보이지않습니다. 모니터링해야하는유일한것은고혈압입니다. Bevacizumab의장기적사용은환자에서고혈압발생률을높일수있습니다. Bevacizumab 유지치료에서고혈압이외에강한독성문제를보지는못했습니다.
Dr Mok: 여기서큰딜레마는환자에게 bevacizumab과백금기반의약물치료가이중으로시작되는경우, 유지치료를할때 "bevacizumab 단독사용, 단일약물의유지치료또는모두사용 " 이옵션사항이됩니다. 아직까지는더효과적인옵션을보여주는양호하고, 직접적인비교데이터가부족합니다. 치료를시작하는시점에서일차치료를선택할때 bevacizumab을포함시킬것인지를결정해야합니다. 그러면, 어떤유지치료약물을사용할지고민해야하는문제는피할수있습니다. 물론, 이러한결정은경제상황, 보건의료시스템및기타요인에따라달라지게됩니다. Dr Crinò: 일차치료요법을위해선택한약물에따라유지치료약물을선택해야한다는의견을피력하셨습니다. Bevacizumab, carboplatin, 및 paclitaxel로치료를시작하면, bevacizumab 유지치료를시행하는것이당연합니다. 그렇지않으면, 많은유럽국가에서와같이유도요법을백금및 pemetrexed 기반으로시행하고, pemetrexed 유지치료를시행하는것입니다. 효과측면에서차이가있다고생각하십니까? Dr Reck: 여기서다른약물과 pemetrexed 약물을어떻게혼용하고, cisplatinum 또는 carboplatinum과혼용해사용할수있을까하는질문이생깁니다. Pemetrexed와 cisplatinum을혼용해사용한 PARAMOUNT
치료시험을통해양호한데이터를확인했습니다. 하지만진행성비편평비소세포폐암 (NSCLC) 환자모두가 cisplatinum에적합한것은아닙니다. Cisplatinum에부적합한환자에대한우리의옵션은무엇이고, 어느환자가 carboplatinum에적합할까요? 이상적인유도요법은무엇일까요? Bevacizumab을적용한 carboplatin 기반의화학요법또는 "Sandler" 요법 1 일까요? 그렇다면, bevacizumab 유지치료를시행해야하는것이논리적입니다. 이문제는계속논의되고있습니다. 이문제를해결할수있는결정적인데이터를아직보지못했습니다. Dr Mok: PARAMOUNT 치료시험의책임조사관으로서 POINTBREAK 치료시험에이견이있으십니까? Dr Paz Ares Rodriguez: POINTBREAK 치료시험은다소야심적이라생각합니다. 한시험에서다섯가지문제에대한복잡한다원적인배열을함께해결하는것은어렵습니다. 마지막단계에서차이를보여주는것이어려웠습니다. 실제로이시험을검사하면, 유지치료단계에서는주요결과에거의영향을미치지않았습니다.
치료시험은 60 또는 70% 사망결과로종료되었습니다. 그러나대부분의사망은유지치료요법에부적합한대상의환자에서발생했습니다. 시험의주요종결점은유지치료단계에서는거의영향을받지않았습니다. 결론을말씀드리면, 제생각에최선책은아니지만 carboplatinum 기반의치료요법을사용하는경우, carboplatinum, paclitaxel에 bevacizumab을사용하는것과 carboplatinum, pemetrexed에 bevacizumab을사용할때의결과에별차이는없다고봅니다. 유도요법에국한된개인적인의견입니다. 유지치료구성약물에대해서는의심스러운부분이있습니다. Dr Crinò: Tony 씨, 말씀중에경제적인문제를제기하셨습니다. 유지치료요법을선택하는데경제적인요인이문제가된다고생각하십니까? Dr Mok: 개개의환자를포함해서비용대비효과적인지를결정할때기타여러요소를고려해야합니다. 제환자중에 24 개월동안유지치료를받은젊은여성환자가있습니다. 그여성은생존해있으며현재어린자녀를돌봐줄수있기때문에유지치료요법이그환자에게효과가없다고말할수는없습니다. 개별적으로볼때, 비용과무관하게이점이있는것은분명합니다. 국제적인잣대로보면다소다를수있습니다.
Dr Crinò: 지금까지는초기요법의일부인약물을사용한지속적인유지치료에대해이야기를나누었습니다. 유지치료변경이라고할수있는데요, 초기치료요법으로정했던처방이아닌다른유지치료에필요한약물을사용하는다른유형의유지치료요법도있습니다. 유지치료용약물변경에따라, erlotinib 뿐만아니라 gemcitabine 및 docetaxel을사용한경험이있습니다. 유지치료를변경하거나유지치료를지속하는서로다른방법에대해어떻게생각하십니까? Dr Paz Ares Rodriguez: 효과를보였던대안으로유용성이있는방법입니다. 유지치료를지속하는것과유지치료를변경하는방법은이점크기측면에서볼때큰차이가있다고는생각하지않습니다. 나중을위해다른약물을남겨둘수있기때문에직관적으로유지치료를지속하는것을개인적으로선호합니다. 특히환자가약물에적응성이있고좋은반응을보이고있는데, 다른약물로변경해야할까요? 그러나약물을변경하기에적합한일부환자가있습니다. 예를들면, 화학요법으로치료를시작했는데, 2 주기만에 EGFR 돌연변이가발견된환자의경우입니다. 5 주기가아니라 4 주기후에환자에게 erlotinib 유지치료를시행할수있습니다. Dr Mok: 그냥진행될때까지기다린후에 TKI 를환자에게사용하는건어떨까요?
Dr Paz Ares Rodriguez: 개인적으로판단할때무진행생존율 (PFS) 을관찰하면, 치료요법과비교했을때효과크기는훨씬더큰것같습니다. Dr Mok: 동의할수있습니다. 하지만충분한데이터가없습니다. 가장작은종양을가진환자가가장긴무진행생존율 (PFS) 을보이는경향이있다고생각합니다. 종양에화학요법반응을유도해서종양크기를줄일수있다면티로신키나제억제제 (TKI) 유지치료에서가장좋은효과를얻을수있을것입니다. FASTACT 2 2 치료시험에서보여준생존효과 ( 이점 ) 에대한이유가설명될수있는것입니다. Dr Reck: EGFR 수용체돌연변이를가진환자에게치료를받기위해서기다려야한다고설명하는것은정말어려운일입니다. Dr Crinò: Martin 씨, 비선택적환자모집단에표적항암제를사용하는 SATURN 경험에대해몇마디말씀해주십시오.
Dr Reck: SATURN 1은환자가백금기반의유도화학요법을 4 주기동안받은후에, erlotinib 또는위약으로전환되는유지치료를받는기회가제공되는치료시험이었습니다. 일차종결점은양성적인무진행생존율 (PFS) 로하였습니다. 전반적인생존율도 erlotinib으로치료받은환자에서양호하고긍정적이었습니다. 문제는유도치료의효과에있어서약간의효과차이가있었습니다. 환자대다수에서치료효과로질병의안정화가나타났으며, 이치료시험설정에서 erlotinib을적용한것이그원인이라고볼수있었습니다. 이런유형의치료효과로안정화된질병이유지되는환자그룹에서종양제어가미미하게이루어지기때문에이치료선택을주저하게되며, 치료를변경하는것이중요하다고생각합니다. 제관점으로보면유지치료요법보다오히려조기이차치료를고려해야합니다. Dr Crinò: 감사합니다. 아주흥미로운토론을통해많은주제를다루었다고생각합니다. 본프로그램과제기된질문들을통해즐거운시간이되셨기를바랍니다. 비편평선암또는비편평비소세포폐암 (NSCLC) 의치료에진전이이루어지고있는것같습니다. 지금은유도요법및유지치료에새로운치료패러다임이사용되고있습니다. 선암에유지치료의적용이증가되고있습니다. 폐암에맞는치료는환자의질병이장기치료를통해제어될수있는직장암과유방암과같은기타암의적용례를따릅니다.
흥미로운토론에참여해주신여러분과프로그램에참석해주신모든분들께감사드립니다. 감사합니다. References 1. Sandler A, et al. Paclitaxel carboplatin alone or with bevacizumab for non small cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24):2542 2550. 2. Mok TS, et al. Biomarker analysis and overall survival (OS) from the randomized, placebo controlled, phase 3, FASTACT 2 study of intercalculated erlotinib with first line chemotherapy in advanced non small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: European Society for Medical Oncology 2012 Congress; September 28 October 2, 2012; Vienna, Austria. Abstract 1226O. 본토론내용은유형및명확성을위해편집되었습니다.