J Korean Soc Transplant 2010;24:159-164 DOI: 10.4285/jkstn.2010.24.3.159 Review Article 확장범주공여장기의활용 동아대학교의과대학외과학교실 김영훈ㆍ이미리 Expanded Criteria Donors Young Hoon Kim, M.D. and Mi Ri Lee, M.D. Department of Surgery, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea Due to an impressive reduction in traffic mortalities in recent years, stroke has replaced trauma as the main cause of brain death, and the mean age of donors has increased gradually. As an immediate consequence, donations are growing increasingly more complex and less effective in terms of the number of recipients transplanted, particularly with organs affected negatively by age. The huge regional variability in donation activity observed suggests that there is room for improvement. Generally, liver transplantation extended criteria donors (ECD) are divided by donor-specific characteristics: age >65 years, steatosis >30% of graft volume, long interval between brain death and procurement or graft infected by hepatitis B or C, cold ischemia >12 hours, living donor grafts, split liver grafts, and liver grafts from donors after cardiac death. Deceased donor kidneys are classified as ECD if they meet either of the following conditions: (1) Donor age more than or equal to 60-years or (2) donor age 50 to 59 years, with at least two of the following criteria: serum creatinine more than 1.5 mg/dl, death due to cerebrovascular accident, or history of hypertension. No guidelines exist for allocating an ECD organ. Accurate assessment of the relative risk of graft failure associated with various combinations of donor characteristics is an essential prerequisite for counseling patients, making the decision to accept a transplant offer, evaluating programs, and developing allocation policy. Key Words: Expanded criteria donor, Donor age, Allocation 중심단어 : 확장범주공여자, 공여자연령, 배분 서론장기등이식에관한법률개정안이 2011년 5월부터시행될예정이며, 뇌사추정자발생의료기관은 장기구득기관 (Korea Organ Donation Agency) 에의통보가의무화되며, 장기기증숫자의증가를목표로, 뇌사자장기기증모든과정을보다엄밀히관리하는데있다. 구체적인방안으로, 장기기증을희망하는뇌사자를놓치지않고관리하기위해, 장기기증에대한유가족의동의는기존 선순위자 2인의서면동의 에서 선순위자 1인의서면동의 로완화되며, 따라서가족의반대로장기기증을하지못하는경우가줄어들전망이다. 또한뇌사판정위원회구성이기존 6인이상 10인이하 에서 4인이상 6인이하 로축소됨으로써, 위원회소집에따른시간절약으로, 신속하고적절한시기에장기적출이이루어지게될전망이다. 나아가, 이번개정안으로이식대기환자들의대기시간단축및해외원정이식등의문제해결이예상된다. 이러한장기구득기관의설립, 뇌사추정자신고제도도입, 뇌사판정절차간소화등의활용안 (action plan) 에대한이론적배경을이해하고, 향후증가될확장범주공여장기의활용에대하여알아보고자한다. 장기기증 (organ donation) 책임저자 : 김영훈, 부산시서구동대신동 3 가 1 번지동아대학교의과대학외과학교실, 602-715 Tel: 051-240-5140, Fax: 051-247-9316 E-mail: yhkim1@dau.ac.kr 접수일 : 2010 년 8 월 30 일, 게재승인일 : 2010 년 8 월 31 일 인간장기이식에관한 World Health Organization (WHO) 의결의안인 World Health Assembly (WHA) 63.22에의하면, 뇌사자로부터이식을목적으로한세포, 조직및장기의적출은다음의경우에가능하다. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 159 September 2010 Volume 24 Issue 3
1) 법적으로요하는동의를받은경우, 그리고 2) 뇌사자가그러한적출을반대한다고믿을만한근거가없는경우 1) 의 informed consent ( 명백한동의가있었던경우 ) 는, 생존시적출에대하여명백히동의하였을경우에가능하며, 기증자카드, 운전면허증, 주민등록증, 의무기록, 기증자레지스트리에적출동의의사가기록될수있다. 뇌사자가장기적출에대해동의하지않았거나, 명백한반대의사를밝히지않은경우, 적출동의는가족일원인, 법적으로규정된대리인이해야하며, 미국, 영국, 독일, 일본, 한국, 인도, 터키, 이집트등에서채택하고있다. 2) 의 presumed consent ( 당연한것으로여기는경우 ) 는, 뇌사자가생존시에명백히기증에반대한다는의견이없었을경우에, 이식을목적으로, 해부학적연구를목적으로, 적출이허락되며, 마찬가지로가족들의동의를구하게된다. 이런시스템은스페인, 프랑스, 오스트리아, 스웨덴, 이태리, 헝가리, 아르헨티나, 페루등에서채택하고있다 (1). 장기공여자비율은 per million population (PMP) 로표시되며, 스페인에서시작된스페인모델 (Spanish Model) 의적극적활용으로이미 35 PMP에이르렀으며, 뒤이어벨기에 28 PMP, 미국 26 PMP, 프랑스 25 PMP 등의순이며, 국내는 2 3 PMP에지나지않는다. 이러한스페인모델의활용으로우루과이, 콜롬비아, 칠레, 쿠바등에서최근 PMP가 2배로증가됨을보고하고있으며, 스페인의 40 PMP 계획 에의하면, donation after brain-death (DBD) 수의정체요인으로첫째, 교통사고사망이현저히줄어들었고, 따라서뇌사의중요원인이외상에서뇌병변 (cerebrovascular accident) 으로바뀌었으며, 따라서공여자의연령도점차고령화되는추세에있다. 둘째, 국가및지역에따른 PMP의차이가현저하며, 이는개선의여지가남아있음을시사한다 (2). 1998년에서 2007년까지미국장기기증의추세변화는, DBD는미미하게증가하는데비해, 생체공여자는감소하였고, donation after cardiac death (DCD) 와 extended criteria donors (ECD) 는계속적으로증가됨을보고하고있다 (3). DCD의범주형태를정의한 Maastricht Category로아래와같다 (Table 1) (4). 조절된 (controlled) Category III, IV의경우, 좋은성적이보고되고있으며, 따라서중환자실확보가선행되어야 DCD 증가및이식성적향상을기대할수있다. ECD 간이식 ECD 간의정의는일반적으로 65세이상의고령자, 30% 이상의지방증 (steatosis), 뇌사후장기적출까지의오랜대 Table 1. Maastricht Workshop categories that define the type of DCD donor I II III IV Dead on arrival Unsuccessful resuscitation Awaiting cardiac arrest/cessation of futile treatment Cardiac arrest in brain dead donor Abbreviation: DCD, donation after cardiac death. Adopted from Table 1 of reference [4]. 기시간, B나 C형바이러스간염, 냉허혈시간 12시간이상의이식편, DCD나분활간이식 (split graft), 생체간이식 (living donor liver transplants, LDLT) 등이이에속한다. 구체적으로공여자연령이 70세이상이거나 12세이하, body mass index (BMI) 35 kg/m 2 이상의고도비만, 공여자혈청 Na>160 meg/dl 이상, transaminase 300 IU/mL 이상, 총 bilirubin 3 mg/dl 이상을포함시킬수도있다. United Network for Organ Sharing (UNOS) 에의하면, 50세이상의 DBD 비율은 1996년에 25% 였으나, 2006년 34% 로증가했으며, 일반적으로고령시죽상동맥경화, 지방증이심하게되고, 간재생력저하, C형간염의재발이심하므로, 70세이상의공여자간이식에서 C형간염수여자에게이식한경우, 50% 미만의 5년생존율이보고되고있다. 따라서응급수술, DCD, 냉허혈시간이연장된 ECD 간을사용하는, 고령수여자간이식은재삼고려되어야한다. 거대지방증 (macrosteatosis) 에있어, 30% 이하인경우사용가능하며, 60% 이상시사용이제한된다. 30 60% 시신중한수여자선택및냉허혈시간단축이요구된다 (model for end-stage liver disease (MELD) score 20 시생존율감소 ) (6). 냉허혈시간이 12시간이상경과한경우, 2배이상의이식편손상을보이며, 술후입원기간연장, 담관협착, 이식편생존에영향을미친다. 따라서고도의지방증, 고령공여자, 분활이식의경우, 냉허혈시간단축 (8시간이내 ) 에유의해야한다. 허혈시간동안세포손상을줄이기위한보존액은 University of Wisconsin (UW) 용액이 20년동안 a la carte 로서꾸준히사용되어왔으며, 최근 Celsior, histidine tryptophan ketoglutarate (HTK) 용액, IGL-1의 3종류가각광을받고있다. 최근 IT 기기의발달로장기구득시, 간상태에대한객관적인판단을위해, 전산망 (online access) 을통해, 1) 간의색깔, 2) 지방증의정도 3) 간동맥의크기 4) 혈관기형유무에대한영상을보냄으로써, 구득시간단축및장기의낭비 (organ wastage) 를감소시킬수있다 (Fig. 1) (5). J Korean Soc Transplant www.ksot.org 160 September 2010 Volume 24 Issue 3
Fig. 1. National Organ Retrieval Imaging System (NORIS) providing on-line access to the retrieval images. (A) The color and (B) sharp edges of the harvested liver graft suggests minimal steatosis, while additional information like size of the hepatic artery (C) and relevant vascular anatomy (D) may prove vital information when implanting center is located geographically distant to the harvesting/splitting centers (www.nons.org.uk). Adopted/Reprinted from reference [5]. Table 2. Selection criteria for non-heart-beating donor transplantation B와 C형 간염 공여자의 경우, hepatitis C virus positive (HCV )인 공여자는 hepatitis C virus negative (HCV ) 인 수여자에게 C형 간염 감염을 유발시키므로, HCV 이 식편은 HCV 수여자에게 이식되어야 한다. 최근 50세 이 상의 HCV 이식편은 심한 섬유화로 인해 이식편 실패율 이 높다고 보고되고 있다. B형 감염의 경우, 예방적 항 바이러스 치료, 즉 B형 간 염 면역 글로블린 및 라미부린에 의해 B형 간염 재발 및 de novo 감염을 줄일 수 있으며, 급한 경우 anti-hepatitis B core (anti-hbc) 이식편을 hepatitis B virus (HBV)-naïve 환자에 이식할 수도 있다. DCD 간이식에 있어, UNOS의 보고에 의하면, 사체 간 이식 중 3%를 차지하며, 담관협착, 동맥협착, 간농양, 원 발성 이식편 기능부전의 빈도가 높다. 중환자실(intensive J Korean Soc Transplant www.ksot.org Donor factor Donor age Intensive care unit stay a Warm ischemia Cold ischemia Steatosis Selection criteria 40 years 5 days 15 minutes 10 hours Absent or minimal a : Warm ischemia is defined by a mean arterial pressure 50 mm Hg and/or oxygen saturation 70 mm Hg. Adopted/Reprinted from reference [9]. care units, ICU) 관리에 의한 controlled 공여의 경우, 온 허혈 시간과 냉허혈 시간을 줄일 수 있으며, 30분 이내의 온허혈 시간이나 10시간 이내의 냉허혈 시간인 경우, 161 September 2010 Volume 24 Issue 3
DBD 간이식과생존율이비슷하다. DCD로서공여자수를약 10 20% 증가시킬수있으며, DCD 선택요건은아래와같다 (Table 2). 분활간이식의경우, 담즙유출, 간동맥혈전증, 혈류장애, 이식편회복부전이흔하며, 약 10% 정도에서이식편부전이야기될수있다. 따라서성인과성인보다는성인과소아사이에추천하며, 전체간이식중 UNOS에서는 3%, 유럽에서는 5% 를점하고있다. 생체간이식의경우도공여장기부족을해소시킬수있는방법이며, 공여자에서발생할수있는 9 67% 의높은유병률과 0.05 0.4% 의높은사망률로인해, 오히려최근에는빈도가감소되어, 현재 4% 에머물고있다. 간암에대한확장범주생체간이식에있어기존의 Milan criteria (5 cm 이하의단일종괴이거나 3 cm 이하의 2 3개종괴 ) 에대해확장범주를직경 5 cm 이하, 6 개이하의종괴, 육안적혈관침습이없을경우로넓히자는보고가있다 (7). 또한 Milan 범주를넘어선확장범주를표시한 metro ticket 에서확장범주를넓힐경우, 그에따른대가를지불하게되며 (The further the distance, the greater the price), 너무범주를확산하지않은경우, 그만한가치가있다고하며 (We can afford the price if we don t go too far), 국소화학색전술등을이용한병기감축 (down staging) 이유용하다. 지속적으로수여자의알파태아단백치가 1,000 ng/ml으로높은경우, 높은재발위험성으로, 제외대상이된다 (8). 공여자위험지수 (donor risk index) 이러한 ECD 간이식에있어, 이식후이식편생착률과 생존율을좌우할수있는요건은 1) 공여자나이 55세이상 2) 중환자실치료 5일이상 3) 온허혈시간 40분이상 4) 냉허혈시간 10시간이상이라고하며, 스페인에서 5,150예의간이식을분석한공여자요건은 1) 공여자나이 55세이상 2) BMI 25 이상 3) 뇌병변사인여부 4) 승압제사용및중환자실치료 6일이상 5) 중탄산염 (bicarbonate) 치 18 meg/l 이하 6) 간효소치증가 7) 3 년이상의고혈압치료유무등을지적하고있다 (9). 미국의 Feng 등 (10) 은 7개의공여자요인과기술적요인이이식편부전과관련이있으며 (Table 3), 40세이하의공여자에비해, 70세이상의공여자는 1.65배의이식편부전을보고하고있다. 확장범주공여장기의분배 (organ allocation) 아직분배에대한권고안 (guideline) 은없는상태이다. 확장범주공여장기를고위험군 (higher MELD score, UNOS status I/2a) 에이식하는정책에대해, UNOS에서는긍정적인평가, 이에비해유럽은부정적인평가를하고있으며, 향후이에대한논의는계속될것으로보인다 (Table 4) (11). ECD 신장이식 UNOS에의하면, 1997년에서 2006년사이정규범주공여자 (standard criteria donors) 는 22.3% 증가한것에비하여 ECD는 50% 로현저히증가하고있다. 일반적으로 ideal donor 란연령 10세에서 39세사이, 고혈압이없고, 사인이뇌병변이아니고, 혈청크레아틴이 1.5 mg/dl 이하인경우이다. Table 3. Donor factors associated with liver graft failure Donor factor Risk ratio P value Age <40 40 49 50 59 60 69 >70 African American (versus white) Donor height (by 10-cm decrease) Cause of death, cerebrovascular accident Cause of death, other a Non-heart-beating Partial/split 1.00 1.17 1.32 1.53 1.65 1.19 1.07 1.16 1.20 1.51 1.52 0.0002 0.018 0.0006 a : The cause of death was not trauma, stroke, or anoxia. Adopted/Reprinted from reference [9]. Table 4. Allocation policies of extended criteria donors for lowrisk or high-risk recipients: arguments Policy Extended criteria graft to the healthiest recipients Extended criteria graft to the sickest recipients Adopted/Reprinted from reference [21]. Arguments Pro: The recipient can tolerate a difficult postoperative course. Con: The recipient can wait for a better graft. Pro: The recipient will die if he does not receive a donor rapidly. No synergistically adverse interactions of the donor risk index and Model for End-Stage Liver Disease score have been identified. Con: The recipient is unlikely to endure the difficult postoperative course. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 162 September 2010 Volume 24 Issue 3
2002년 UNOS에의한 ECD 신장의정의는, 연령과 3가지요인 1) 고혈압기왕력 2) 혈청크레아틴 1.5 mg/dl 3) 사인이뇌병변에의한것으로, 1) 60세이상의공여자 2) 50세이상이며 3가지요인중 2개이상에해당되는경우이며, ideal donor에비해상대적으로 1.7배이상의이식편실패율을보인다. 2006년 UNOS 통계에의하면, ECD는전체공여자의 17% 를점하고있고, 이러한 ECD 신장은 HLA 교차시험결과보다는대기시간에무게를두고, ECD 신청자들에게배분되고있으며, 지역이식센터에따라 ECD 신청률은많은차이를보이고있다 (1.9 94.9%) (Table 5). 그외이식결과에영향을미치는공여자요인 (donor quality score) 에대한분석에서, HLA 불일치, 당뇨병기왕력, 냉허혈시간등이있다 (12-16). 또한 ECD 신장의분배에있어, 생검에위해사구체경화, 세뇨관위축, 간질섬유화, 세동맥경화의정도를고려해야한다 (17-19). ECD 신장이식의결과유럽에서는오랜대기시간의고령자들을위해, 고령자공여신장을이식하는 (old to old matching), Eurotransplant Senior Program (ESP) 을시행하였으며, 97% ECD 신장이발생지역근교에서사용됨으로써, 냉허혈시간이 7시간이내로줄어들었지만, 이식편은기능을유지한상태에서고령에의해일찍사망함으로써, 대조군에비해생존율이높지않았다. 미국통계에의하면 ECD 신장이식을원하는 (ECD-willing) 사람의특징은, 고령 (60세이상이 40%), 남자, 당뇨병이었으며 40세이상, 당뇨병으로인한말기신부전, 히스페닉이아닌인종, 1,350일이상의대기시간, 군에서통계적으로유의하게, ECD 신장이식시혜택 (ECD-benefit) 을받을수있는요인으로예상된다 (Fig. 2) (20,21). 술후면역에있어, calcineurin inhibitor (CNI) 는신독 Table 5. Kidney transplants by donor type in the United States Donor type 1996 1999 2002 2005 All deceased donors Standard criteria donors Expanded criteria donors Donation after cardiac death, non-expanded criteria donor Donation after cardiac death, expanded criteria donor 7,729 (100) 6,558 (84.8) 1,076 (13.9) 82 (1.1) 13 (0.2) 8,042 (100) 6,680 (83.1) 1,218 (15.1) 127 (1.6) 17 (0.2) 8,538 (100) 7,018 (82.2) 1,230 (14.4) 264 (3.1) 26 (0.3) 9,914 (100) 7,554 (76.2) 1,609 (16.2) 677 (6.8) 74 (0.7) Values expressed as number (percent). Data from 2006 Organ Procurement and Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients Report. Fig. 2. Proposed algorithm for expanded criteria donor (ECD) kidney transplant acceptance. Patients undergoing retransplantation or primary transplant candidates younger than 40 years should not be listed for an ECD kidney transplant. Primary transplant recipients 40 years or older might be listed for an ECD kidney transplant if they have diabetes or are listing in a program with more than 4 years of median waiting time for a standard donor (This algorithm represents only the author's interpretation of the data). Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease. Adopted/Reprinted from reference [21]. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 163 September 2010 Volume 24 Issue 3
성, 감염, 심장장애, 암발생의위험이많으므로, 지연성이식편기능 (delayed graft function) 장애확률이높은 ECD 신장이식의경우, CNI에의한독성을감소시키기위해 1) 이식편기능이돌아온후 CNI 유도를시작하고 2) 되도록 CNI-free protocol이필요하므로, basiliximab 이나 daclizumab induction 후 CNI-free sirolimus와 mycophenolate mofetil (MMF) 사용을고려해볼수있다. 결론 DBD 수의정체요인으로교통사고에의한사망이현저히줄어들고, 뇌사의중요원인이외상에서고혈압으로인한뇌병변으로바뀌었으며, 따라서공여자의연령도점차고령화하는추세이다. ECD 간이식에속하는경우는 65세이상의고령자, 30% 이상의지방증, 뇌사후장기적출까지의오랜대기시간, B나 C형바이러스감염, 냉허혈시간 12시간이상의이식편, 심장사간이식, 생체간이식, 분활간이식이속하게된다. ECD 신장이식에서 ECD 신장의정의는 1) 60 세이상의공여자이거나 2) 50세이상이면서 a) 고혈압기왕력 b) 혈청크레아티닌 1.5 mg/dl c) 뇌병변에의한사망의 3가지요인중 2개이상에해당되는경우이다. 이러한 ECD 장기의배분에대한명확한권고안은아직만들어지지않고있다. 이를위해서는이식결과에영향을미치는위험요소들을정확히분석, 평가하여, 향후 ECD 장기의활용에도움이되는연구가필요할것으로사료된다. REFERENCES 1) Rhee J, Kern B, Cooper J, Freeman RB. Organ donation. Semin Liver Dis 2009;29:19-39. 2) Matesanz R, Marazuela R, Domínguez-Gil B, Coll E, Mahillo B, de la Rosa G. The 40 donors per million population plan: an action plan for improvement of organ donation and transplantation in Spain. Transplant Proc 2009;41:3453-6. 3) Tuttle-Newhall JE, Krishnan SM, Levy MF, McBride V, Orlowski JP, Sung RS. Organ donation and utilization in the United states: 1998-2007. Am J Transplant 2009;9: 879-93. 4) Snell GI, Westall GP. Donor selection and management. Curr Opin Organ Transplant. 2009;14:471-6. 5) Perera MT, Mirza DF, Elias E. Liver transplantation: issues for the next 20 years. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24(Suppl 3):S124-31. 6) Gastaca M. Extended criteria donors in liver transplantation: adapting donor quality and recipient. Transplant Proc 2009;41:975-9. 7) Lee SG, Hwang S, Moon DB, Ahn CS, Kim KH, Sung KB, et al. Expanded Indication criteria of living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma at one largevolume center. Liver Transpl 2008;14:935-45. 8) Yao FY. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: beyond the Milan criteria. Am J Transplant 2008;8:1982-9. 9) Durand F, Renz JF, Alkofer B, Burra P, Clavien PA, Porte RJ, et al. Report of the Paris consensus meeting on expanded criteria donors in liver transplantation. Liver Transpl 2008; 14:1694-707. 10) Feng S, Goodrich NP, Bragg-Gresham JL, Dykstra DM, Punch JD, DebRoy MA et al. Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index. Am J Transplant 2006;6:783-90. 11) Adam R, Hoti E. Liver transplantation: the current situation. Semin Liver Dis 2009;29:3-18. 12) Moore J, Ramakrishna S, Tau K, Cockwell P, Eardley K, Little MA, et al. Identification of the optimal donor quality scoring system and measure of early renal function in kidney transplantation. Transplantation 2009;87:578-86. 13) Rao PS. Schaubel DE, Guidinger MK, Andreoni KA, Wolfe RA, Merion RM, et al. A comprehensive risk quantification score for deceased donor kidneys: the kidney donor risk index. Transplantation 2009;88:231-6. 14) Harada KM, Mandia-Sampaio EL, de Sandes-Freitas TV, Felipe CR, Park SI, Pinheiro-Machado PG, et al. Risk factors associated with graft loss and patient survival after kidney transplantation. Transplant Proc 2009;41:3667-70. 15) Fraser SM, Rajasundaram R, Aldouri A, Farid S, Morris- Stiff G, Baker R, et al. Acceptable outcome after kidney transplantation using expanded criteria donor grafts. Transplantation 2010;89:88-96. 16) Hirth RA, Pan Q, Schaubel DE, Merion RM. Efficient utilization of the expanded criteria donor (ECD) deceased donor kidney pool: an analysis of the effect of labeling. Am J Transplant 2010;10:304-9. 17) Domagala P, Kwiatkowski A, Perkowska-Ptasinska A, Wszola M, Panufnik L, Paczek L, et al. Assessment of kidneys procured from expanded criteria donors before transplantation. Transplant Proc 2009;41:2966-9. 18) Re L, Curcio D, Rial M, Goldberg J, Casadei D. Results of a prospective allocation policy of expanded criteria donors kidneys based on clinical parameters. Clin Transplant 2010;24:229-35. 19) Goplani KR, Firoz A, Ramakrishana P, Shah PR, Gumber MR, Patel HV, et al. Deceased donor organ transplantation with expanded criteria donors: a single-center experience from India. Transplant Proc 2010;42:171-4. 20) Grams ME, Womer KL, Ugarte RM, Desai NM, Montgomery RA, Segev DL. Listing for expnded criteria donor kidneys in older adults and those with predicted benefit. Am J Transplant 2010;10:802-9. 21) Pascual J, Zamora J, Pirsch JD. A systematic review of kidney transplantation from expanded criteria donors. Am J Kidney Dis 2008;52:553-86. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 164 September 2010 Volume 24 Issue 3