원저 소아감염 : 제 10 권제 1 호 2003 년 71 1) 우리나라영아에서 PRP-T(Hiberix TM ) 백신의면역원성및안전성에대한연구 정은희 *,, 김예진 김윤경 김동호 서정완 이환종 단국대학교의과대학소아과학교실 *, 서울대학교의과대학소아과학교실, 이화여자대학교의과대학소아과학교실 =Abstract= Immunogenicity and Safety of a Haemophilus influenzae Type b Polysaccharide-Tetanus Toxoid Conjugate Vaccine (PRP-T; Hiberix TM ) in Korean Infants Eun Hee Chung, M.D.*,,, Yae Jean Kim, M.D., Yun Kyung Kim, M.D. Dong Ho Kim, M.D., Jeong Wan Seo, M.D. and Hoan Jong Lee, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Dankook University *, Department of Pediatrics, College of Medicine, Seoul National University, Department of Pediatrics, College of Medicine, Ewha Womans University, Seoul, Korea Purpose : Four kinds of Haemophilus influenzae type b protein conjugate vaccines, PRP- D, PRP-T, PRP-OMP and PRP-CRM197, have been developed, and PRP-T vaccines are currently produced by two manufacturer, ActHib R by Aventis and Hiberix TM by GlaxoSmith- Kline Biologicals. The purpose of this study is to evaluate the immunogenicity and safety of Hiberix TM in Korean infants. Methods : Seventy-three healthy infants(43 male infants) were recruited for this study after parental informed consent was obtained. Each infant was vaccinated at 2, 4 and 6 months of age with the study vaccine. At each visit, infants were also immunized with DTaP, trivalent oral polio vaccine and hepatitis B vaccine when indicated. The serum anti- PRP antibody was measured at prevaccination, 2 month later after the 2nd dose, and 1 month later after the 3rd dose by the ELISA method. The local and systemic adverse reactions of vaccination were monitored for 3 consecutive days after each immunization. Immunogenicity of vaccine was evaluated in infants who received all the scheduled immunization and the adverse reactions were evaluated for infants who received at least one dose of the study vaccine. Results : Among seventy three infants, enrolled in this study; sixty three(37 male infants) completed all the scheduled immunizations. The geometric mean titer(gmt) of anti-prp antibodies at prevaccination was 0.17 µg/ml(95% confidence interval[ci]; 0.13~0.22). The GMT of anti-prp antibodies increased to 4.14 µg/ml(95% CI; 2.65~6.48) at 2 month later 본연구는 2000 년도서울대학교병원위탁임상연구비 ( 번호 06-00-060, 의뢰 : 글락소스미스클라인 ) 의지원으로이루어졌음. 책임저자 : 이환종, 서울대학교소아병원소아과 Tel : 02)760-3633, Fax : 02)745-4703, E-mail : hoanlee@plaza.snu.ac.kr
72 소아감염 : 제 10 권제 1 호 2003 년 after the 2nd dose of PRP-T and 14.65 µg/ml(95% CI; 10.83 19.81) at 1 month later after the 3rd dose. Anti-PRP antibody 0.15 µg/ml, was observed in 98.4%(95% CI; 91.8~100) after 2 doses and 100%(95% CI; 100~100) after 3 doses. Anti-PRP antibody 1.0 µg/ml, was obtained in 77.8%(95% CI; 67.5~88.0) after 2 doses, and 98.4%(95% CI; 95.3~100) after 3 doses. Most of the adverse reaction after vaccination were mild. Irritability, the most common systemic reaction, was observed in 45.5%, followed by drowsiness(30.5%), poor feeding(26.7%) and fever(5.6%). Among the local reactions tenderness was observed in 7.9%, redness( 5 mm) in 2.8% and swelling( 5 mm) in 1.8%. Conclusion : The PRP-T vaccine used in this study was highly immunogenic and safe in Korean young infants. The finding that high GMT and high frequency of infants with a protective titer achieved after 2 doses is consistent with the previous studies which were done with a PRP-T vaccine of other manufacturer. This study suggests that the immunization schedule of PRP-T vaccine for Korean infants may need re-evaluation.. Key Words : Immunogenicity, Safety, Haemophilus influenzae type b, Vaccine 서론 Haemophilus influenzae는호기성또는조건무산소성그람음성의간균 (coccobacilli) 으로피막 (capsule) 의항원성에따라 a형부터 f형까지의 6가지항원형과비피막형 (nonencapsulated) 등이알려져있다. 이중영아및소아에서뇌막염, 중이염, 부비동염, 후두개염, 화농성관절염및폐렴과같은침습성감염의대부분은 b형 (H. influenzae type b, Hib) 에의해발생한다. b형의피막은 ribosyl과 ribitol phosphate의중합체 (polyribosylribitol phosphate; PRP) 로구성되어 Hib 감염의발병기전에중요한역할을하고이에대한적절한농도이상의항체가있으면 Hib 감염이예방된다. 그러나 Hib 피막의 PRP에대한항체가는연령에따라다르다. 보통 2개월까지의영아에서는방어능력이상의항체치를보유하며, 3~6 개월이후에항체가가점점감소하다가 2~5세부터는다시점진적인증가를보인다 1, 2). 대한소아과학회감염위원회의보고 3) 와유등 4) 의보고에의하면우리나라영아에서 Hib에대한항체가와보유율은서구의보고와비슷한양상을보여우리나라 5세이하연령의소아가 PRP에대한항체가로평가할때 Hib균에감염되기쉬울것으로추측되지만, 실제로서구에비해우리나라의 Hib에의한뇌막염의빈도는낮다 5, 6). Hib 질환에대한예방에는 PRP에대한항체가가제일중요하나절대적은아니다. 최근에는항원에노출되었을때각개체의항체반응력 (antibody kinetics) 이더욱중요할것이란이론이제기되었다 7~9). 즉유전적소인이나종족, 그리고과거에 Hib 에노출되었거나, PRP 다당질과유사한항원성을가진항원에노출된경험의여부에따라서 Hib 질환의예방력이달라진다고할수있다. Hib 예방을위한 Hib PRP 백신은 1970년대에개발되었으나 Hib 뇌막염의위험이가장큰 2세이하소아에서항체반응이낮았다 10, 11). 1980년대에영아기에도항체반응을유발하는 PRP 단백결합백신 (PRP-protein conjugate vaccine) 이개발되었다. 즉, PRP와디프테리아톡소이드를결합시킨 PRP-D, Neisseria meningitidis의 outer membrane protein과결합시킨 PRP-OMP, Corynebacterium diphtheriae의독소의돌연변이단백인 CRM197 단백과결합시킨 HbOC, 및파상풍톡소이드와결합시킨 PRP-T 등이있다. 이러한백신들의면역원성은다당질의구조및크기, 운반단백의종류, 단백과다당질의결합방법, 다당질대단백의비등백신에결합된결합단백에따라차이가있다. 또한같은방법으로제조되었다하더라도생물학적제제이기에제조회사에따라서그효과및안전성에차이가있을수있고유전적요인특히인종에따른차이도보여알래스카에스키모, 캐나다이누잇족,
정은희외 5 인 : 우리나라영아에서 PRP-T 백신의면역원성및안전성에대한연구 73 아메리칸나바호족, 아파치족인디언및흑인등에서비교적낮은항체반응이보고되고있다. 우리나라영아에서 PRP 단백결합백신의면역원성에대한 4개의보고중 4, 12~14), 3개의연구 4, 12, 14) 는 PRP-T 백신 (ActHib R ; Aventis, 프랑스 ) 으로시행되었다. 김등 12) 의보고에서는 40명의영아에게생후 2, 4, 6개월에접종시 6개월 (2회접종 2 개월후 ) 과 8개월 (3회접종 2개월후 ) 에혈청내항 PRP 항체가가장기적인면역능력이있다고알려진 1.0 μg /ml 이상인경우가각각 83%, 96% 였으며, 유등 4) 의보고에서도 2회접종후의항 PRP 항체가가 1.0 μg /ml 이상인경우가모두 100% 로우수한면역원성을보였다. 이에본연구에서는최근국내에도입되기시작한 PRP-T 백신의일종인 Hiberix TM (GlaxoSmithKline Biologicals, 벨기에 ) 에대하여우리나라영아에서접종전과 2회접종 2개월후, 그리고 3회접종 1 개월후, 총 3회의혈청내항 PRP 항체가를측정하여면역원성을평가하고, 매접종시마다이상반응을관찰하여안전성을평가하고자하였다. 대상및방법 1. 대상 2001년 3월부터 2002년 4월까지서울대학교어린이병원소아과에예방접종을위해내원한생후 2 개월의영아를대상으로하였다. 정상분만으로태어난영아로서내원시열성질환, 선천성기형, 만성질환, 경련등일반적인예방접종의금기사항이없고, 4주이내수혈의과거력이없는경우로하였으며, 보호자에게본연구의목적과방법및가능한이상반응을설명하고이해시킨후서면으로동의한경우에본연구에포함시켰다. 백신에알레르기가있거나 Hib 감염질환, 급성또는만성질환, 진행성신경질환, 선천적또는후천적면역결핍질환이있거나면역억제치료를받는소아, 면역글로불린제제또는혈액제제를사용한경우에는제외하였다. 백신접종후아나필락시스 (anaphylaxis) 가나타난경우, 면역결핍질환으로확진이되었거나의심되는경우도제외하였다. 2. 시험백신및접종방법본연구에사용된백신은 PRP-T 백신인 Hiberix TM (GlaxoSmithKline Biologicals, 벨기에 ) 로, 0.5 ml vial에 Hib의피막다당질인 PRP 10 µg와 tetanus toxoid 20~40 µg 함유한접합체이며안정제로유당을함유하고있다. 시험백신은 2개월간격으로 3회접종하였고, 접종시에는적어도 1인치 (2.54 cm) 이상되는바늘을사용하여대퇴전외측부에근육주사하였다. 3. 병용백신본연구시에기본접종프로그램에포함되어있는다른백신 (DTaP 백신, 폴리오경구용생백신 ; 2, 4, 6개월에접종, B형간염백신 ; 0, 1, 6개월에접종 ) 을필요한경우에는함께접종할수있도록하였다. 4. 면역원성평가 1회백신접종전 ( 생후 2개월 ), 2회백신접종 2 개월후 ( 생후 6개월, 3회접종전 ), 3회백신접종 1개월후 ( 생후 7개월 ) 에정맥혈 3 ml 이상을채취하여혈청을분리하였다. 분리된혈청은항 PRP 항체검사를위해 -20 에보관하였다. 항 PRP 항체가는 GlaxoSmithKline Biologicals (Clinical Immunology, R&D Dept. Bldg 44, Rue de I' Institut, 89, B-1330, Rixensart Belgium 소재 ) 에서효소면역법 (ELISA; lower detection limit 0.007 µg/ ml) 으로측정하였다. 항 PRP 항체가의기하평균치 (geometric mean titer) 를구하였으며, 백신접종후항 PRP 항체가가장기간예방가능한항체가로알려진 1.0 µg/ml 이상인대상자의비율과단기간예방가능한항체가로알려진 0.15 µg/ml 이상인대상자의비율을구하였다 15, 16). 면역원성평가는계획한대로접종을완료한영아 (per protocol analysis) 를대상으로통계분석하였다. 5. 안전성평가 PRP-T 백신접종후 30분~1시간동안아나필락시스를관찰하였으며, 접종후 3일동안보호자
74 소아감염 : 제 10 권제 1 호 2003 년 에의해국소적반응으로는발적 (redness) 과부종 (swelling) 의크기, 동통 (tenderness) 의유무를관찰, 기록하여다음방문시에제출하도록하였다. 전신적반응으로는겨드랑이체온을측정하여, 37.5 이상의발열반응을조사하였고보챔 (irritability), 졸음혹은늘어짐 (drowsiness) 및수유감소 (poor feeding) 를관찰하도록하였다. 안전성평가는 1회이상접종받은모든영아 (intention to treat analysis) 를대상으로통계분석하였다. 6. 통계분석백신접종전후의항 PRP 항체가의기하평균치와 95% 신뢰구간 (confidence interval; CI) 을구하였다. 대상아들의인구학적기초자료 ( 성별, 체중, 나이 ) 의따른비교는 student t-test를사용하여 P-value (<0.05) 를구하였다. 백신접종군에서백신접종후항 PRP 항체가가 0.15 µg/ml, 1.0 µg/ml 이상인대상자의비율을조사하였고 95% 신뢰구간을구하였으며, 성별에따른분석은 Chi-square test 또는 Fisher's Exact test를이용하여분석하였다. 결과 1. 연구대상의인구학적기초자료 1차접종을받은대상은 73명이었고이중에서 2 차접종을받은대상은 72명, 3차접종을받은대상은 68명으로총 213회백신을접종하였다. 그중에서시험백신을접종받은후대상아의부모나법적대리인의요청에의하여시험을완료하지못한경우가 6명, 이주로인하여중도탈락된 1명이있었으며, 또한임상시험을종료하였으나계획서의병용백신이외의백신을접종하여탈락한경우가 3 명으로서, 시험백신을계획서에규정된바와같이접종을마친대상환아는 63명 ( 남아 37명, 여아 26 명 ) 이었다 (Table 1). 대상아의평균연령은 61.3±3.9 일 ( 범위 ; 56~74일 ) 로, 성별에따른유의한차이는없었다 (P=0.6)(Table 1). 대상아들의평균체중은 5.7±0.7 kg( 범위 ; 4.3~ 7.3 kg) 으로남아의평균체중은 6.0±0.6 kg, 여아의평균체중은 5.4±0.7 kg으로남아의평균체중이다소높았으며, 유의한차이를나타내었다 (P= 0.0006)(Table 1). 이는대한소아과학회에서발표한우리나라소아신체발육표준치 17) 에서, 남아의평균체중이다소높게나타난결과와일치한다. 2. 백신의면역원성백신접종전의혈청항 PRP 항체가의기하평균치는 0.17 µg/ml(95% CI; 0.13~0.22) 이었으며, 남아는 0.18 µg/ml(95% CI; 0.12~0.27), 여아 0.14 µg/ml(95% CI; 0.10~0.20) 로, 남아가여아에비해백신접종전항체가가다소높게나타났다 (Table 2). 접종전 ( 생후 2개월 ) 및 2회백신접종 2개월후 ( 생후 6개월 ), 그리고 3회접종 1개월후 ( 생후 7개월 ) 의항체가의기하평균치는, 접종전에 0.17 µg/ ml에서 2회접종후에는 4.14 µg/ml, 3회접종후에는 14.65 µg/ml로, 접종횟수에따라항체가가뚜렷이증가하였다. 남아에서는 0.18 µg/ml에서 2.91 µg/ml, 11.90 µg/ml으로증가하였으며, 여아에서는 0.14 µg/ml에서 6.87 µg/ml, 19.68 µg/ml로증가하였다 (Table 2). 남아가여아에비해백신접종후항체가가낮았다. 계획한대로접종을완료한분석대상자가운데백신접종후혈청항체가가 1.0 µg/ml 이상인대상자의비율은 2회접종 2개월후에는 77.7%(95% CI; 67.5~88.0), 3회접종후 ( 생후 7개월 ) 에는 98.4%(95% CI; 95.3~100) 이었다 (Table 3). 2회접종후에 1.0 µg/ml 이상인영아는남아 72.9%(27/ Table 1. Demographic Characteristics of the Subjects Male(n=43) Female(n=30) Total(n=73) P-value Age(day) Mean±SD * 61.4±4.0 Body weight(kg) Mean±SD * 6.0±0.6 61.1±3.7 5.4±0.7 61.3±3.9 5.7±0.7 0.6798 0.0006 * SD : standard deviation
정은희외 5 인 : 우리나라영아에서 PRP-T 백신의면역원성및안전성에대한연구 75 37명 ), 여아 84.6%(22명 /26명) 이었다 (χ 2 test; P= 0.2738). 항체가가 0.15 µg/ml 이상인영아의비율은백 신 2회접종후에는 98.4%(95% CI; 95.3~100), 3 회접종후에는 100% 이었다 (Table 3). 3. 백신의안전성국소적이상반응에는접종부위의동통이접종횟수에따라 4.4~12.3%( 평균 ; 7.9%), 발적 ( 5 mm) 이 1.4~4.1%( 평균 ; 2.8%), 부종 ( 5 mm) 이 0~2.7%( 평균 ; 1.8%) 가있었다 (Table 4). Table 2. Geometric Mean Titers of Anti-PRP Antibody before and after Immunization with a PRP-T Vaccine in 63 Subjects Timing GMT * (µg/ml) Male(n=37) Female(n=26) Total(n=63) 95% CI GMT (µg/ml) 95% CI GMT (µg/ml) 95% CI Age 2 months (Pre-vaccination) Age 6 months (After 2nd dose) Age 7 months (After 3rd dose) 0.18 2.91 11.90 (0.12~0.27) (1.62~5.21) (7.85~18.05) 0.14 6.87 19.68 (0.10~0.20) (3.44~13.72) (12.72~30.43) 0.17 4.14 14.65 (0.13~0.22) (2.65~6.48) (10.83~19.81) * GMT : geometric mean titer, CI : confidence interval Table 3. Numbers and Percentage of Subjects with Anti-PRP Antibody 0.15 µg/ml and 1.0 µg/ml in 63 infants immunized with a PRP-T Vaccine Anti-PRP antibody After 2nd dose 1.0 µg/ml * 49(77.7%) 0.15 µg/ml 62(98.4%) No. of vaccination(age)(n=63) (Age 6 months) 95% CI (67.5~88.0) (95.3~100) After 3rd dose 62(98.4%) 63(100%) (Age 7 months) 95% CI (95.3~100) (100~100) * Anti-PRP antibody 1.0 µg/ml, which has been accepted as a long-term protective value after immunization 16, 17), Anti-PRP antibody 0.15 µg/ml, which has been considered as a minimal protective value 16, 17) after immunization Table 4. Incidence of Adverse Reactions Reported for 3 Consecutive Days after Immunized with a PRP-T Vaccine 1st dose(n=73) 2nd dose(n=72) 3rd dose(n=68) Total(n=213) Local reaction Redness( 5 mm) Tenderness Swelling( 5 mm) Systemic reaction Irritability Drowsiness Poor feeding Fever( 37.5 ) 3( 4.1%) 9(12.3%) 2( 2.7%) 38(52.0%) 30(41.1%) 22(30.1%) 5( 6.8%) 2( 2.7%) 5( 6.9%) 2( 2.7%) 33(45.8%) 22(30.5%) 18(25.0%) 2( 2.7%) 1( 1.4%) 3( 4.4%) 0( 0.0%) 26(38.2%) 13(19.1%) 17(25.0%) 5( 7.3%) 6( 2.8%) 17( 7.9%) 4( 1.8%) 97(45.5%) 65(30.5%) 57(26.7%) 12( 5.6%)
76 소아감염 : 제 10 권제 1 호 2003 년 전신적이상반응중가장많이발현된이상반응은보챔으로접종횟수에따라 38.2~52.0%( 평균 ; 45.5%) 가발현되었으며, 졸음이 19.1~41.1%( 평균 ; 30.5%), 수유감소가 25.0~30.1%( 평균 ; 26.7%) 순이었으며, 발열이 2.7~7.3%( 평균 ; 5.6%) 에서발현되었다 (Table 4). 국소반응중발적과동통, 전신적이상반응중보챔, 졸음, 수유감소는초회접종시빈도가높았으나접종횟수가증가함에따라감소하는경향을보였다. 백신접종후에나타난국소적, 전신적이상반응은대부분경증으로모두후유증없이회복되었다. 고찰 Hib 뇌막염에대한위험은종족간에다소차이가있어서북미에서는 5세이하소아 100,000명당년 20~400명에이르며, 유럽에서는 20~60명에이른다 18, 19). 백인보다도북미대륙원주민인알래스카에스키모, 캐나다이누잇족, 아메리칸나바호족및아파치족인디언에서더욱빈발한다 20, 21). 아시아에서의보고는많지않지만사우디아라비아, 카타르등에서 10만명당연 20명내외의빈도로보고되고있고극동아시아에속하는일본, 중국및홍콩내중국인에서는 10만명당연 10명내외의빈도로보고되고있다 22~25). 우리나라에서는세균성뇌막염의원인균으로서 H. influenzae가차지하는비율이 1960 년부터 1980년까지는 1.6~10.1% 로보고되었고 26~28), 1986년부터 1995년까지의연구에서는세균성뇌막염에서 H. influenzae가 15~34.3% 로보고되었다 29, 30). 또한 1996년부터 1998년까지 17례의세균성뇌막염소아에서 Hib가 10례였다는보고 31) 도있었다. 그러나최근에우리나라에서약 20% 미만의백신사용범위내에서시행된 Hib 질환의역학연구에서는뇌막염의빈도가 10만명당 4~5명으로매우낮게보고되었다 6). 이렇게우리나라및극동지역의소아에서는 Hib에의한침습성질환의빈도가낮게보고되는원인이실제로 Hib 질환의빈도가낮은데에기인하는것인지, 또는 Hib 질환의빈도는서구와차이가없으나배양하기다소까다로운 Hib 배양상의문제나입원전항생제의치료로인해적게발견되는데에기인하는지알수없 다 5). 1985년미국에서 b형 H. influenzae의피막의다당질로구성된 PRP 백신이개발되었으나이 PRP 백신은 Hib 감염의위험이가장큰 2세이하소아에서의항체반응이낮아 24~59개월소아에서정기적인사용이권장되어졌다 32). 다당질항원은 T- 림프구비의존성항원 (T-cell independent antigen) 으로서영아에서는면역원성이약하여 IgM 항체가소량생산되며재접종하여도항체가가증가하지않으나, 이를단백과결합 (conjugation) 시킬경우 T-림프구의존성항원 (T-cell dependent antigen) 으로작용하여영아에서도면역성이우수하여충분한양의 IgG 항체를생산하고재접종시항체반응이증가한다는점을이용하여영아기에도항체반응을유발하는 PRP-D, PRP-OMP, HbOC 및 PRP-T 등의 PRP 단백결합백신이개발되었다. 이들백신들의영아에서의면역원성에관한비교연구결과를보면 33~36), 각결합백신은영아에게 2, 4 및 6개월에접종시혈청내항체반응양상에다소차이가있다. PRP-OMP는 2~4개월영아에게 1회접종으로비교적좋은항체반응을보여빨리예방효과를얻을수있었으나 2회또는 3회접종해도항체가의증가가많지않았다. HbOC와 PRP-T 는 2~3회접종후에항체가가증가하기시작하여, 3회접종후에는 PRP-OMP를 2~3회접종한후보다훨씬높은항체가를보인다. HbOC와 PRP-T의 2회접종후의항체반응은보고에따라차이가있다. 즉 PRP-T의경우 2회접종후항체가가 1.0 µg/ml 이상인경우는 41~56% 정도를보이고있다. PRP-D는영아에서항원성이가장낮으나 15개월에접종시높은항체반응을보인다. 즉이러한백신들의면역원성은다당질의구조및크기, 운반단백의종류, 단백과다당질의결합방법, 다당질대단백의비등백신에결합된결합단백에따라차이가있어각기다른접종스케줄을갖는다. 미국에서는 HbOC, PRP-OMP는 1991년부터, PRP-T는 1993년부터 2개월이상의모든영아에서의사용이인가되었으며, HbOC와 PRP-T는생후 2개월부터 2 개월간격으로 3회접종하고이후항체가의감소를방지하기위해 12~15개월에추가접종한다. PRP- OMP는 2개월부터 2개월간격으로 2회접종하고
정은희외 5 인 : 우리나라영아에서 PRP-T 백신의면역원성및안전성에대한연구 77 12~15개월에추가접종한다. PRP-D는 12개월이상의소아에게초회접종시또는추가접종시사용할수있다. 또한 Hib 질환의역학에차이가있기때문에영아에서의결합백신의접종스케줄은국가에따라다소차이가있다. Hib 질환의빈도가 6개월에서 12개월사이의영아에서높은지역에서는생후 2, 4, 6개월에접종하여 6개월전에기본접종을끝마치며, 미국, 캐나다, 벨기에등이이러한방법을쓰고있다. 영국 (PRP-T) 에서는 DTP백신의접종스케줄에맞추기위해 2, 3, 4개월에접종하고추가접종은하지않는다. 프랑스 (PRP-T) 에서는 2, 4, 6개월에접종후추가접종이없다. Hib 질환이주로생후 1년이후의소아에서발생하는핀란드등의스칸디나비아에서는생후 5, 7개월에접종후 14~ 16개월에추가접종을한다. 우리나라에서 PRP 단백결합백신의면역원성에대한연구 4, 12~14) 중최등 13) 의연구는 PRP-D 결합백신으로시행되었고, 유등 4), 김등 12) 과양등 14) 의연구는 PRP-T 백신 (ActHib R ) 으로시행되었다. 우리나라영아에게 PRP-D 결합백신으로시행된연구 13) 에서 2개월간격으로 3회접종후항체가의기하평균치가 1.38 µg/ml로, 60% 이상의영아에서항체가가 1.0 µg/ml 이상이었다. 이러한결과는 PRP- D 결합백신으로는영아에서항체반응이거의일어나지않는다는서구의보고와비교하면, 우리나라소아에서는 PRP-D 결합백신에대한항체반응이매우우수하다고볼수있다. 또한김등 12) 의연구에서는 40명의영아에게생후 2, 4개월에접종후 6개월에혈청내항 PRP 항체가를측정하였을때장기적인면역능력이있다고알려져있는 1.0 µg/ml 이상인경우가 85% 이었으며, 기하항체가는 2회접종후 7.77 µg/ml, 3회접종후에는 13.07 µg/ml로다른서구의보고들에비해현저히높은항체가를보였다. 다른 PRP-T 백신연구 4) 에서도 2 회접종후의항 PRP 항체가의기하항체가가 6.62 µg/ml, 1.0 µg/ml 이상인경우가 100% 로우수한항체반응을보였다. 백신들의면역원성은같은방법으로제조되었다하더라도생물학적제제이기에제조회사에따라서그효과및안전성에차이가있을수있어본연구에서는가장최근에도입 된 PRP-T 백신인 Hiberix TM 로연구하였고그결과 2회접종후항체가의 GMT가 4.14 µg/ml(95% CI; 2.65~6.48), 1.0 µg/ml 이상인경우는 77.7%(95% CI; 67.5~88.0) 이었으며, 3회접종후항체가의기하항체가는 14.65 µg/ml, 1.0 µg/ml 이상인비율은 98.4% 로, PRP-T 백신 (ActHib R ) 으로시행한연구결과 4, 12) 와비슷한결과를보여서구의연구에서보다높은항체반응력을확인하였다. 백신의안전성에대한결과를보면국소반응으로는동통이 7.9% 로가장많았고그다음발적, 부종순이었다. 전신적반응으로는보챔이 45.5% 로가장많았고, 졸음, 수유감소, 발열순이었으며, 전신적이상반응중보챔, 졸음, 수유감소는초회접종시가장빈도가높았으나접종횟수가증가함에따라감소하는경향을보였다. DTaP 접종과동시에시행되었기에예방접종후의전신적반응이어떤백신과연관성이있는지는구별할수없었다. 이러한접종후이상반응에대한연구는수가적고제한적이지만현재개발되어사용되고있는 4종류의단백결합백신의비교연구 33) 에서, 4종류의백신의이상반응은모두경미하였고, PRP-T를초회접종받은대상에서보챔이의미있게많았다고하여본연구와같은결과를보였다. 우리나라에서 ActHib R 의경우이상반응중전신적반응으로고열이 11.3 %, 그다음으로설사, 보챔의순이었고, 국소적반응은발적과경결이 1.5% 로보고하였다 12). 또한외국의 ActHib R 과의비교연구 37, 38) 에서백신접종후의이상반응증 Hiberix TM 백신의국소반응이의미있게적었다. 본연구중에발생된국소적, 전신적이상반응은경미한증상으로모두회복되어, 우리나라영아에서도 Hiberix TM 백신이안전한백신임을보여주었다. 그동안대한소아과학회에서는, 최근의전라북도지역에서의역학조사 6) 전에는우리나라에서 Hib 질환의정확한빈도가알려진바가없지만빈도가서구보다훨씬낮을것으로추측된다는점과국내에서는백신이매우고가인사실을고려하여백신접종에따른비용대편익효과 (cost benefit effectiveness) 면에서정상적인소아에게 Hib 백신을정기접종으로추천하지않았었다. 그러나대한소아과학회감염위원회는소아에서중대한침습성질환
78 소아감염 : 제 10 권제 1 호 2003 년 의원인인 Hib 질환에대해이미다른국가들에서보여준바와같이백신의효과가아주우수하며중대한이상반응을보이지않는비교적안전한백신이므로 Hib 백신을의무접종백신에는포함하지않았으나가능하면접종하도록권장하였다 39). 본연구를포함하여지금까지연구결과를보면우리나라소아에서는 PRP 단백결합백신에대한항체반응이아주우수하여, PRP-T의경우에많은영아에서생후 2개월과 4개월에 2회접종으로도혈청내항 PRP 항체가의장기적인예방효과가있다고인정되는 1.0 µg/ml 이상으로상승한다. 향후접종방법에대한재검토가이루어져서 Hib 백신의접종횟수를줄일수있다면기본예방접종에포함시비용대편익효과의문제를완화시키는데도움이되리라생각된다. 요약목적 : b형 Haemophilus influenzae(hib) 의피막다당질인 polyribosyl -ribitol-phosphate(prp) 가 Hib 질환의발병기전에중요한역할을하며, 이에대한항체가있으면 Hib 질환을예방할수있다. Hib 질환을예방하기위해개발된단백결합백신에는 PRP-D, PRP-T, PRP-OMP 및 PRP-CRM197 등이있다. Hib 피막다당질에대한항체반응은백신에사용된결합단백의종류에따라다르지만인종이나제조회사에따라서유효성및안전성에차이가있을수있다. PRP-T에는기존에국내에공급되던 ActHib R (Aventis) 와최근에국내에도입되기시작한 Hiberix TM (GlaxoSmithKline Biologicals) 가있다. 본연구에서는우리나라영아에서 PRP-T 백신인 Hiberix TM 의면역원성및안전성을평가하고자하였다. 방법 : 2001년 3월부터 2002년 4월까지소아과에예방접종을위해내원한건강한생후 2개월이상의영아 73명 ( 남아 43명 ) 을대상으로하였다. 생후 2, 4, 6개월에 PRP-T 백신 (Hiberix TM ) 을필요한경우에 DTaP, TOPV, B형간염백신과같이접종하였고, 1회접종전 (2개월), 2회접종 2개월후 ( 생후 6개월 ) 그리고 3회접종 1개월후 ( 생후 7개월 ) 에혈청내항 PRP 항체가를효소면역법 (ELISA) 으로 측정하였다. 매접종후 72시간내에발생하는국소적, 전신적이상반응을관찰하였다. 면역원성은계획한대로접종을완료한영아에대하여분석하였으며, 이상반응은 1회이상접종받은모든영아에대하여분석하였다. 결과 : 73명중 63명 ( 남아 37명 ) 이계획한대로접종을완료하였다. 생후 2개월에측정한접종전항 PRP 항체가의기하평균치는 0.17 µg/ml(95% CI; 0.13~0.22) 이었다. 2회접종후 ( 생후 6개월 ) 항체가의기하평균치는 4.14 µg/ml(95% CI; 2.65~ 6.48), 3회접종후 ( 생후 7개월 ) 의기하평균치는 14.65 µg/ml(95% CI; 10.83~19.81) 이었다. 항체가가 1.0 µg/ml 이상인비율은 2회접종후 77.8% (95% CI; 67.5~88.0), 3회접종후 98.4%(95% CI; 95.3~100) 이었다. 백신접종후발생한이상반응중전신반응으로서보챔 (45.5%) 이가장많았고졸음 (30.5%), 수유감소 (26.7%), 발열 (5.6%) 순이었다. 국소반응으로서동통이 7.9%, 발적 ( 5 mm) 2.8%, 부종 ( 5 mm) 1.8% 순이었다. 이러한이상반응은대부분경증으로모두회복되었다. 결론 : 결론적으로, PRP-T 백신인 Hiberix TM 는우리나라영아에서우수한면역원성과안전성을보였으며, 특히 2회접종으로도항체가의기하평균치가장기적인방어수준으로상승함은과거의다른 PRP-T 백신 (ActHib R ) 의연구결과들과일치하는소견으로향후국내에서 PRP-T 백신의접종방법에대한재고가필요하다고사료된다. 참고문헌 1) Anderson P, Smith DH, Ingram DL, Wilkins J, Wehrle PF, Howie VM. Antibody of polyribophosphate of Haemophilus influenzae type b in infants and children : effect of immunization with polyribophosphate. J Infect Dis 1977;136: S57-S62. 2) Peltola H, Kayhty H, Sivonen A, Makela H. Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide vaccine in children : a double blind-field study of 100,000 vaccinees 3 months to 5 years of age in Finland. Pediatrics 1977;60:730-7.
정은희외 5 인 : 우리나라영아에서 PRP-T 백신의면역원성및안전성에대한연구 79 3) 이환종, 김창휘, 박종영, 손영모, 오성희, 전정식등. 우리나라소아의 Haemophilus influenzae b형 (Hib) 에대한항 PRP항체의역가및그보유율에관한연구. 소아과 1993;36:1471-6. 4) 유은선, 박은애, 김경희. 소아에서의 Haemophilus influenzae b형에대한능동항체가및 Hib 예방접종후항체가변화에대한연구. 소아과 1995;38:1201-8. 5) 이환종. 우리나라에서의 H. influenzae에의한침습성감염의역학과백신접종에관한고려. 소아감염 1999;6:53-68. 6) 김정수. Population-based epidemiologic studies of invasive bacterial infections in Korea. 소아감염 2001;8:285-7. 7) Siber GR, Santosham M, Reid GR, Thompson C, Almeido-Hill J, Morell A, et al. Impaired antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide and low IgG2 and IgG4 concentrations in Apache children. N Engl J Med 1990;323:1387-92. 8) Smith DH, Hann S, Howie VM, Ploussard JH, Harding AL, Anderson P. Studies on the prevalence of antibodies to Haemophilus influenzae type b. In : Sell SH, Karzon DT, eds. Haemophilus influenzae. Nashville : Vanderbilt Press, 1973:175-85. 9) Granoff DM, Holmes SJ. Comparative immunogenicity of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-protein conjugate vaccines. Vaccine 1991;9(Suppl):30-4. 10) Peltola H, Kayhty H, Virtanen M, Makela P H. Prevention of Haemophilus influenzae type b bacteremic infections with the capsular polysaccharide vaccine. N Engl J Med 1984;310: 1561-6. 11) Moxon ER, Rappuoli R. Haemophilus influenzae infections and whooping cough. Lancet 1990;335:1324-9. 12) 김정수, 조석범, 이홍로, 박선규, 황평한. 영아에서의 Haemophilus influenzae type b 백신 (PRP-T) 의항체생성효과및안전성에대한연구. 감염 1996;28:225-32. 13) 최수영, 김희택, 김연우, 강윤종, 정연정, 장진 근등. 영아에서의 Haemophilus influenzae (PRP-D) 백신의면역원성에관한연구. 소아과 1999;42:771-7. 14) 양필순, 서정일, 노규태, 류재호, 황광수, 황규근. Haemophilus influenzae(prp-t) 백신접종후항체가의변동에관한연구. 소아과 2002; 45:987-93. 15) Kayhty H, Peltola H, Karanko V, Makela PH. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 1983;147:1100. 16) Anderson P. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 1984; 149:1034-5. 17) 대한소아과학회보건통계위원회. 한국소아발육표준치. 1998년한국소아및청소년신체발육표준치. 서울 : 대한소아과학회 1999:7. 18) Broome CV. Epidemiology of Haemophilus influenzae type b infections in the United States. Pediatr Infect Dis J 1987;6:779-82. 19) Wilfert CM. Epidemiology of Haemophilus influenzae type b infections. Pediatrics 1990;85: 631-5. 20) Ward JI, Lum MK, Hall DB, Silimperi DR, Bender DR. Invasive Haemophilus influenzae type b disease in Alaska : background epidemiology for a vaccine efficacy trial. J Infect Dis 1986;153:17-26. 21) Coulehan JL, Michaels RH, Hallowell C, Schults R, Welty TK, Kuo JS. Epidemiology of Haemophilus influenzae type b disease among Navajo Indians. Public Health Rep 1984;99:404-9. 22) Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae type b disease at the beginning of the 21st century : global analysis of the disease burden 25 years after the use of the polysaccharide vaccine and a decade after the advent of conjugates. Clin Microbiol Rev 2000;13:302-17. 23)Lau YL, Low LC, Yung R, Ng KW, Leung CW, Lee WH, et al. Invasive Haemophilus influenzae type b infections in children hospitalized in Hong Kong, 1986~1990. Hong Kong
80 소아감염 : 제 10 권제 1 호 2003 년 Hib Study Group. Acta Paediatr 1995;84:173-6. 24) Yang Y, Leng Z, Shen X, Lu D, Jiang Z, Rao J, et al. Acute bacterial meningitis in children in Hefei, China 1990-1992. Chin Med J 1996; 109:385-8. 25) Ishikawa T, Asano Y, Morishima T, Nagashima M, Sobue G, Watanabe K, et al. Epidemiology of bacterial meningitis in children : Aichi Prefecture, Japan, 1984~1993. Pediatr Neurol 1996;14:244-50. 26) 조재보, 장신형, 금동혁, 강진무, 신동학. 소아화농성뇌막염의임상적고찰. 소아과 1973;15: 1126-34. 27) 이순희. 소아의화농성뇌막염의임상적관찰. 소아과 1976;18:568-76. 28) 장성호, 김영건, 임백건, 김종수. 소아화농성뇌막염의임상적고찰. 소아과 1983;25:304-14. 29) 이윤주, 이원성, 김경심, 김기복. 뇌척수액균배양유무에따른세균성뇌막염의예후에대한고찰. 소아과 1998;41:614-21. 30) Kim KH, Sohn YM, Kang JH, Kim KN, Kim DS, Kim JH, et al. The causative organisms of bacterial meningitis in Korean children. J Korean Med Sci 1998;13:60-4. 31) 이승민, 박은애, 이승주. 세균성뇌막염에서소변 Latex 검사의진단적가치. 소아과 2000;43: 55-9. 32) American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Disease : Haemophilus type b polysaccharide vaccine. Pediatrics 1985;76:322-4. 33) Decker MD, Edwards KM, Bradley R, Palmer P. Comparative trial in infants of four conjugate Haemophilus influenzae type b vaccines. J Pediatr 1992;120:184-9. 34) Granoff DM, Anderson EL, Osterholm MT, Holmes SJ, McHugh JE, Belshe RB, et al. Differences in the immunogenicity of three Haemophilus influenzae type b vaccines in infants. J Pediatr 1992;121:187-94. 35) Kayhty H, Eskola J, Peltola H, Ronnberg PR, Kela E, Karanko V, et al. Antibody responses to four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Am J Dis Child 1991;145:223-7. 36) Bulkow LR, Wainwright RB, Letson GW, Chang SJ, Ward JI. Comparative immunogenicity of four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in Alaska Native infants. Pediatr Infect Dis J 1993;12:484-92. 37) Schmitt HJ, Zepp F, Muschenborn S, Sumenicht G, Schuind A, Beutel K, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a Haemophilus influenzae type b tetanus conjugate vaccine when administered sepatately or mixd with concomitant diphtheria-tetanus-toxoid and acellular pertussis vaccine for primary and for booster immunizations. Eur J Pediatr 1998;157:208-14. 38) Usonis V, Bakasenas V. Does concomitant injection of a combined diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated polio virus vaccine influence the reactogenicity and immunogenicity of commercial Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines? Eur J Pediatr 1999;158:398-402. 39) 대한소아과학회감염위원회. b형헤모필루스인플루엔자 ( 히브 ). 예방접종지침서제 5판. 서울 : 대한소아과학회 2002:163-80.