HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 28 No. 3, 2008 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 Haemophilus influenzae type b Vaccine 이환종서울대학교의과대학소아과학교실 Hoan Jong Lee, M.D. Department o

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1 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 28 No. 3, 2008 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 Haemophilus influenzae type b Vaccine 이환종서울대학교의과대학소아과학교실 Hoan Jong Lee, M.D. Department of Pediatrics, Seoul National University College of Medicine 책임저자주소 : 서울시종로구연건동 28 서울대학교어린이병원소아과전화 : 02) 팩스 : 02) hoanlee@snu.ac.kr Abstract Haemophilus influenzae type b (Hib) has been one of the most common causes of invasive bacterial infections in the young children during the pre-vaccine era. The polysaccharide vaccine developed in the 1970s was composed of the capsular polysaccharide of Hib. The polysaccharide vaccine was not not effective in children younger than 2 years old those who are the highest risk group. In the 1980s, the protein conjugate vaccine was developed employing diphtheria toxoid, tetanus taxoid or outer membrane protein of Neisseria meningitidis as carrier proteins. The protein conjugate protein is highly effective in young infants. In countries where Hib conjugate vaccine is included in routine immunization, Hib disease is almost eradicated. The incidence and spectrum of Hib disease vary among different countries. The incidence of Hib diseases among Korean infants and young children is lower compared to those of western countries; the incidence of Hib meningitis in children under 5 years of age is around 10 per 100,000 per year, compared to around 50 in the United States and in the European countries. Immunogenicity of Hib vaccine in Korean infants is very good and the responsiveness of Korean infants to Hib vaccine vaccine is better than that of the U.S. infants, which may has implication for the apparently lower incidence of Hib disease in Korean children. Hib vaccine was introduced in the early 1990s, and has been recommended for high risk children and used as an optional vaccine among healthy infants. Hib vaccine is not included in the National Immunization Program yet, but the Committee on Infectious Disease, Korean Pediatric Society, have decided to include the Hib vaccine in the routine immunization program in Hib vaccine should be included in the National Immunization Program in the near future and a surveillance system for Hib disease should be established. Key words: Haemophilus infuenzae, vaccine, immunization 1. 서론 Haemophilus influenzae는 Robert Pfeiffer가 1889년인플루엔자의대유행시에인플루엔자로인해사망한환자의객담에서처음으로분리하여 (Pfeiffer bacilli) 인플루엔자의원인으로생각하였다. 이후에수막염을가진소아의혈액과뇌척수액에서도분리되었다. 이균의임상적의의에대한논란이있었으나, 1919년의인플루엔자대유행시에 H. influenzae가호흡기의정상균총 (normal flora) 으로서인플루엔자의원인이아니라는사실이알려지게되었다. 1920년 Winslow등은이균의성장에혈액의성분 (X 및 V factor) 이필요한사실과역사적으로인플루엔자와관련이있었다는사실을고려하여 H. influenzae로명명하였다. 1933년에

2 38 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 인플루엔자의원인바이러스가밝혀짐에따라인플루엔자와 H. influenzae 감염간의혼돈이없어졌다. 1930년대에 Margaret Pittman은 H. influenzae를피막형 (encapsulated) 과비피막형 (uncapsulated) 의 2가지군으로정의하고, 또피막형중에는혈청학적으로뚜렷한차이가있는 a부터 f가지의 6가지혈청형으로분류하였으며, 이후에혈청형간에는다당질로구성된피막의생화학적성질에차이가있다는것이밝혀졌다. Pittman은또 b형 H. influenzae(h. influenzae type b; Hib) 는주로수막염환아의혈액과뇌척수액에서분리되고비피막형은상기도에서분리된다는것을관찰하였다. 1970년대에 Hib에대한다당질백신이개발되었으나다당질백신은 Hib 질환의빈도가높은 2세이하의어린소아에서는효과가없어사용할수없었다. 1980년대에 Hib에대한단백결합백신이개발되어단백결합백신이광범위하게사용되는국가에서는 Hib에의한침습성질환이현저히감소하였다. 이지면에서는 H. influenzae 백신의종류및효과에대하여고찰하고, 우리나라소아에서 H. influenzae에의한침습성감염의역학, Hib 백신의면역원성및우리나라의 Hib 백신정책에관하여고찰하고자한다. 2. H. influenzae 감염의임상상 H. influenzae는영아및소아에서수막염, 중이염, 부비동염, 후두개염, 화농성관절염, 잠재성균혈증 (occult bacteremia), 봉와직염, 폐렴및농흉의중요한원인균이며, 가끔신생아와성인에서패혈증및수막염의원인이된다. 그밖에화농성심낭염, 심내막염, 결막염, 골수염, 복막염, 고환부고환염, 설염 (glossitis), 구개수염 (uvulitis), 패혈성혈전정맥염 (septic thrombophlebitis) 등을유발하기도한다. 소아에서침습성감염의대부분은 b형에의해발생한다. 그러나신생아, 성인및면역기능억제환자에서발생하는 H. influenzae에의한패혈증은비피막형이가장흔한원인이다. 비피막형은상기도의정상균총에속하며, 소아및성인에서발생하는중이염, 부비동염, 기관지염등의호흡기국소감염증은주로비피막형에의해발생한다. 3. H. influenzae의세균학적특성 H. influenzae은그람염색음성의간구균 (coccobacilli) 으로, 호기성세균이나조건성혐기성균 (facultative anaerobe) 이다. 발병기전에는세균의표면성분들이관여하며, 특히다당질 피막 (polysaccharide capsule) 이중요한기능을한다. 피막 (capsule) 의항원성에따라 a형부터 f형까지의 6가지항원형및비피막형 (nonencapsulated) 등이알려져있다. 이중영아및소아의침습성감염은피막형, 그중대부분은 b형에의해발생한다. b형의피막은 ribosyl and ribitol phosphate의중합체 (polyribosylribitol phosphate; PRP) 로구성되어있다. 다른혈청형의피막은오탄당 (pentose sugar) 보다는 6탄당으로구성되어있으며, b형이외의혈청형과비피막형은침습성질환을잘일으키지않는다. 그러나신생아에서의패혈증은주로비피막형에의해일어난다. 비피막형은상기도의정상균총 (normal flora) 에속하며, 중이염, 부비동염, 기관지염등의호흡기국소감염증의원인이될수있다. 최근에Hib에대한백신이광범위하게접종되는지역에서는 b형에의한침습성감염이감소함에따라다른혈청형및비피막형에의한감염의중요성이증가하고있다. 4. H. influenzae 감염의역학 H. influenzae 감염은상기도로부터시작된다. 비피막형에의한무증상적전이증식 (asymptomatic colonization) 이흔히일어나며, 미국의경우 60 90% 의소아의인두에서분리된다. 그러나 b형의전이증식은흔하지않아서, 2 5% 의소아에서만일어나며, 최근백신의사용후에는더욱감소하였다. 보균율은성인과어린영아에서는낮으며학령전소아에서가장높다. 한시점에서인두에서 Hib가분리되는율은낮지만대부분의소아에서 2세에서 5세사이에전이증식이일어나서항체를보유하게된다. 미국 Dallas의어린이집에서시행된전향적종적인연구에서침습성질환이발생하지않은상태에서 Hib의전이증식율이평균 10% 이었으며, 18개월의기간동안 18 35개월된소아의 71% 가, 36 71개월된소아의 48% 가한시점에서는전이증식을보였다. 1) 침습성질환이발생한환아의가족이나어린이집의전이증식율은 58 91% 에이른다. 2,3) Hib에의한침습성감염은 5세이하의소아, 특히 3개월에서 3세사이에빈발한다. Hib에의한침습성질환의빈도는종족또는국가간에다소차이가있다 (Table 1). 미국에서는 5세이하소아 100,000명당연 16 69명이 Hib 수막염에걸리며, 특히 6개월에서 11개월까지의영아에서는연 275/100,000명의빈도로수막염이발생한다. 6) 생후 5세까지 200명당 1명은수막염, 후두개염, 폐렴등의침습성 Hib 질환을, 350명당 1명은수막염을앓게되며, 7) 수막염환아의 5 10% 는사망하고또일부는후유증을남긴다. Hib 질환은백인보다도호주원주민및북미대륙원주민, 즉 Alaskan Eskimos, Canadian Inuts,

3 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 39 Table 1. Estimated incidence of invasive Haemophilus influenzae type b diseases* Annual rate per 100,000 children < 5 years of age Population/place Meningits Epiglottitis Mean age (mos) Alaskan natives Australia(aboriginal) Navajo Indians Unites States(average) Sweden # 30 Finland Australia # 27 England * Modified from Clements DA, Gilbert GL: Aust N Z Med 1990;20: ), and Broome CV: Pediatr Infect Dis 1987;6: ). # Includes patients with clinically but not bacteriologically confirmed epiglottitis (of which more than 95% are probably caused by Hib) μgμgμgμgμgμgμgμg Table 2. Characteristics of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines* PRP-D HbOC PRP-OMP PRP-T Manufacturer Connaught Lederle-Praxis Merck Sharp Sanifi Laboratory Biologics & Dohme Novatis SmithKline Beecham Trade name ProHIBit HibTITER Liquid PedHIB ActHIB FirstHib Hiberix Polysaccharide polymer size medium small medium large content Protein carrier protein Diphtheria CRM197 Meningo group B Tetanus toxoid toxoid OMP content Linkages 6 carbon direct linkage bigeneric 6 carbon * Modified from Wenger JD and Ward JI. 8) CRM197, diphtheria toxin mutant protein Meningo group B OMP, Neisseria meningitidis group B outer membrane protein. Navajos 및 Apaches에서더욱빈발한다. 한편스웨덴, 핀란드, 영국등의유럽여러국가에서는 Hib에의한수막염의빈도가 5세이하소아에서연 20 30/100,000명으로미국보다는다소낮다. Hib 질환의빈도가높은지역에서는더욱어린연령에빈발하여상대적으로 1세이하의영아가차지하는백분율이커서발병연령의중앙치가낮다. 후두개염은, 수막염및다른침습성질환과는달리, 12개월이하의영아에서는드물게발생하여호발연령이 2 4세이며, Hib 질환의빈도가낮은집단에서상대적으로더많은비율을차지한다. 이러한지역에따른빈도및질병양상의차이는유전적소인, 생활습관등의사회문화적차이에기인할것으로추측된다. Hib는전염성이있어서중증 Hib 감염증환아와장시간접촉한 5세이하의소아에서는발병율이높다. Hib 질환은 HIV 감염, 겸상구빈혈, 해부학적또는기능적무비증, 면역결핍증, 악성종양등의면역기능장애가있는소아에서는정상소아에비해발병위험이더욱크다. Hib에의한침습성질환을 1세이전에앓았던소아에서는재감염의빈도가 1% 로매우높다. 5. 백신 1) 백신의종류피막의다당질인 PRP(polyribosylribitol phosphate) 가 Hib 감염의발병기전에중요한역할을하고, PRP에대한적절한농도이상의항체가있으면 Hib 감염이예방된다. PRP를정제한 PRP 백신이 1970년대에개발되었다. 이 PRP 백신은 Hib 감염의위험이가장큰 2세이하의소아에서항체반응이낮아 2세에서 5세사이의소아에접종하였다. 다당질항원은 T-림프구비의존성항원 (T-cell independent antigen) 으로서

4 40 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 Table 3. Comparative immunogenicity of different Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in infants* Study Age at Antibody Levels ( / ) at Age Immunization Vaccine 4 months 6 months 7 months (months) GMT* %>1 GMT %>1 GMT %>1 Vandervilt 10) (2, 4, 6) PRP-D HbOC PRP-OMP PRP-T U.S. multicenter 11) (2, 4, 6) HbOC PRP-OMP PRP-T Finland 12) (4, 6) PRP-D HbOC PRP-T Alaskan Native 13) (2, 4, 6) PRP-D HbOC PRP-OMP PRP-T * Table from Wenger JD and Ward JI. 8) Only two doses of PRP-OMP administered at 2 and 4 months of age. Enrollment in this study was sequential by vaccine availability. Other studies were randomized trials. GMT : geometric mean titer; HbOC, Haemophilus b oligosaccharide conjugate; PRP, polyribosylribitol phosphate; PRP-D, PRP-diphtheria toxoid conjugate; PRP-OMP, PRP-outer membrane protein conjugate; PRP-T, PRP-tetanus toxoid conjugate 영아에서는면역성이약하여주로 IgM 항체가소량생산되며재접종해도항체가가증가하지않으나, 이를단백과결합시 T-림프구의존성항원 (T-cell dependent antigen) 으로작용하여영아에서도면역성이우수하여충분한양의 IgG 항체를생산하고재접종시항체반응이증가한다. 이러한특성을이용하여 1980년대에영아기에도항체반응을유발하는 PRP-단백결합백신 (PRP-protein conjugate vaccine) 이수종개발되었다. 여기에는 PRP와디프테리아톡소이드와결합시킨 PRP-D, N. meningitidis의 outer membrane protein과결합시킨 PRP-OMP, Corynebacterium diphtheriae의독소의돌연변이단백인 CRM197 단백과결합시킨 HbOC, 및파상풍톡소이드와결합시킨 PRP-T 등이있다. PRP-OMP는 T-림프구의존성이다른결합백신보다낮은것으로생각되지만영아에서항체반응을유발한다. 이들백신간에는다당질의구조및크기, 운반체단백 (carrier protein) 의종류, 단백과다당질의결합방법, 다당질대단백의비에있어서차이가있다 (Table 2). 2) 면역원성 PRP-단백결합백신의면역성은 PRP에대한항체반응으로평가한다. 일반적으로 PRP에대한자연적으로생성된항체가 (natural antibody) 가 0.15μg/ml 이상, 백신접종후에생성되는항체가가 1μg /ml 이상이면장기적인예방효과가 있는것으로생각한다. 그러나이러한수치는절대적인것은아니며, 예방접종후얻어지는항체의농도와질병예방력의관계는다소복잡하다. 일부의영아에서는항체반응이낮더라도, 결합백신접종으로초기항원자극 (priming) 이일어나서 9) 이후에균에노출되었을때조속한항체반응이일어나기때문에질병이예방될수도있다. 또한각결합백신에따라유발하는항체의친화력 (avidity) 의질적인차이가있다는점도항 PRP 항체농도가예방의절대적인지표가될수없다는것을시사한다. 예방접종후생성된항체중친화력이높은항체를함유하는혈청은친화력이낮은항체를함유하는혈청보다살균력이높으나이의임상적인의의는아직알수없다. 영아기에서의면역성에관한비교연구가시행되었다 (Table 4) 10-13). DTP 백신과함께각결합백신을영아에게 2, 4, 및 6개월에접종시혈청내항체반응양상에다소차이가있다. PRP-OMP는 2 4 개월영아에게 1회접종으로 15 80% 의영아에서 1 μg /ml 이상의항 PRP 항체가를보여빨리예방효과를얻을수있다. 그러나 PRP-OMP는대부분의영아에서전형적인 2차반응 (booster response) 을일으키지않으며, 2회또는 3회접종해도항체가의증가가많지않다. PRP-OMP를 4개월에두번째접종하면항체반응을보이는영아의비율이다소증가한다. 그러나세번째접종해도반응하는영아의비율이나항체의농도가증가하지않기때문에영아에서는

5 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 41 Table 4. Efficacy of Hib conjugate vaccines among infants Age at Vaccine Population Design vaccination (mos) % efficacy (95% CI*) PRP-D Finland 18) Open, randomized 3, 4, 6 89 (70-96) Alaskan Natives 19) Placebo-controlled, 2, 4, 6 35 (-57-73) randomized PRP-OMP Navajo 20) Placebo-controlled, 2, 4 93 (53-98) + randomized 100 (67-100) $ HbOC California 21) Controlled, 2, 4, (67-100) randomized Finland 22) Open 4, 6 97 # PRP-T California 23) Controlled, 2, 4, 6 ** randomized North Carolina 24) Placebo-controlled 2, 4, 6 ** United Kingdom 25) Open, controlled 2, 4, 6 Finland 26) Historical controls 4, 6 * Confidence interval. + Includes cases that occurred before 18 months of age. $ Includes cases that occurred before 15 months of age. # Confidence intervals not reported. ** Studies evaluating efficacy of PRP-T vaccine in the United States were not terminated before completion. Point estimate and confidence intervals not reported. 기초접종으로 2회의접종이추천된다. HbOC와 PRP-T는 2 3회접종후에야우수한항체반응을보이나, 3회접종후에는 PRP-OMP를 2 3회접종한후보다훨씬높은항체가를보인다. HbOC와 PRP-T의 2회접종후의항체반응은보고에따라차이가있다. 영아에서는 PRP-D의항원성이가장낮다. PRP-D는 15개월에접종시에는높은항체반응을보인다. PRP-OMP가영아에서 1회접종으로항체반응을일으키는정확한기전은알수없으나, 이의운반체단백이제 1형 T-세포비의존성면역반응의특징을가지고있거나, 14) T-세포의존성및 T-세포비의존성에의한면역보강역할두가지모두가지고있기때문인것으로추측된다. 15) 항체의기능적연구에서 PRP-OMP에의해유발된항체는 HbOC와 PRP-T에의한항체에비해 avidity가낮다. 16) 한편 HbOC와 PRP-T는주로 T-세포의존성기전에의해항 PRP 항체를유발하는것으로생각된다. 모체로부터받은항체는 PRP-단백결합백신에대한면역반응에영향을미치지않는다. PRP-T, PRP-D 및 PRP-OMP의운반체단백은 DTP 백신의구성성분이다. 이들 Hib 결합백신들은 DTP 백신을미리투여하거나 DTP 백신을동시에투여하면항 PRP 항체가가증가한다. 이들결합백신에대하여적절한항체반응을유발하기위해서는개체의 T-세포를이러한운반체단백에대하여 priming시키는것이중요하다. PRP-OMP의경우에는사전에또는동시에접종하는 DTP의영향을받지않는다. 항체의지속기간은백신접종후얻어지는최고농도에비례한다. 2, 4개월에 2회의 PRP-OMP를, 2, 4, 6 개월에 3회의 HbOC 또는 PRP-T를접종한후에항체가는빨리감소하여생후 12개월에는최고농도의 1/3 1/6로감소한다. 9) 개월에추가접종하면다시높은항체가를보이며, 이추가접종시에는초기접종한백신의종류에관계없이어느것을사용하더라도좋은항체반응을보인다. PRP-OMP 접종후에는, HbOC와 PRP-T 접종시보다항체가가낮고빨리최고농도에도달하여높은농도로유지되는기간이짧아서, 초기접종 1년후에는접종자의 1/4에서항체가가 0.15 μg /ml 이하이기때문에 17) 12개월에추가접종하는것이바람직하다. 우리나라의영아들은 PRP-D, PRP-CRM, PRPT 및 PRP-OMP 등의단백결합백신에대하여우수한항체반응을보인다 (6. 우리나라소아에서의 H. influenzae 감염의역학과 Hib 백신의면역원성참조 ) 3) 예방효능 H. influenzae b형결합백신의예방효과연구결과는 Table 5와같다 ) PRP-D는 Finland에서시행된 2회의연구에서는 3, 4, 6개월에접종시 83 94% 의예방효과가있었으나, 18) Hib질환의발병위험이매우높은 Alaskan Eskimo에서는 2, 4, 6개월에접종시예방효과가 35% 에불과하였다. 19) 이들연구의분석에서백신효과가종족에따라차이가있을수있으며, PRP-D는 1세이하의영아에서는효과가다소떨어지는것으로판단된다. PRP-D를 18 59개월의소아에접종시 74% 의예방효과가있었다. 한편, PRP-OMP를역시 Hib질환의발병위험이매우높은 Navajo Indian 영아에게 2, 4개월에접종시우수한

6 42 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 충분히받은경우에는 rifampin 예방요법을더이상권장하지않는다. 27,28,30) Fig. 1. Incidence of invasive Hib disease in the United States, 1987 to x-axis: year; y-axis: cases per 100,000 children <5 years of age. Reference: Progress toward elimination of Haemophilus influenzae type b invasive disease among infants and children: United States, MMWR. 2002; 51: ) 예방효과가있었다. 20) HbOC는미국 California에서시행된연구에서매우우수한예방효과가있었다. 21) PRP-T의효과에대한위약사용대조군을포함한대규모야외시험이시도되었으나, 시험도중 H. influenzae 결합백신이미국에서허가됨에따라위약을더이상사용할수없어중지되었다. 23) 그러나 PRP-T는백신접종후의항체반응으로판단했을때효과가매우우수할것으로판단되며, PRP-T를접종받은약 6,000명의영아에서침습성 Hib 감염이발생한예가없었다. 영국에서시행된다른연구에서생후 2, 3, 4개월에접종시예방효과가 95% 로우수하였다. 25) 침습성 Hib 질환이발생한경우에가족내에환아와접촉한 48개월이하의소아가있는경우에는모든가족이 rifampin 예방요법이추천되어왔다. 이제미국소아과학회에서는환아와접촉한 48개월이하의소아가있더라도예방접종을 4) 백신접종에따른역학의변화미국과많은유럽국가등에서는 Hib 백신이모든영아에게접종되며, 이러한국가에서는 Hib 질환이현저하게감소하고있으며또한비인두에 Hib의보유율도감소하였다. 미국에서는 1989년에 5세이하소아에서침습성 H. influenzae 질환의빈도가년간 100,000명당 41명이었으나 1993년에는 2명으로감소하였으며, 26) 1997, 1998년, 1999년에는각각 0.4명, 2000년에는 0.3명으로더욱감소하였다 (Figure 1) 29). 연간 100,000명당 0.3명의 년의평균발생빈도는 1990년의발생빈도 ( 년간 100,000명당 23명 ) 에비하여 99% 가감소한것이다. 대체로질병의빈도는예방접종을받은영아의수에비해더욱현저하게감소하였으며, 이는군집면역 (herd immunity) 의효과로생각된다. 더구나, 18개월이상의소아에게만접종할때부터영아에서질병이감소하였다. 이러한소견은접종을받은소아에서인후에 b형 H. influenzae를보유하는빈도가감소함에따라접종받지않은소아에게전염시키는빈도가감소한데에기인할것으로생각된다. 백신접종으로 b형에의한질환이감소하면서다른피막형및비피막형에의한질환이그빈도가과거에비해증가하지는않았으나중요성이상대적으로부각되고있다. 백신의사용전에는 5세이하의소아에서발생하는침습성 H. influenzae 질환의 95% 가 b형에기인했으나, 년미국에서 5세이하의소아에서 824례의침습성 H. influenzae 질환이보고되었으며혈청형이결정된 669예중 Hib이 1998년에는 34%, 1999년 33%, 2000년 22% 를차지하였다. 29) Table 5. Currently recommended regimens for Haemophilus influenzae type b conjugate vaccination for children immunized beginning at 2 to 6 months of age.* Vaccine product Total No. of doses Recommended Regimen at initiation to be administered HbOC or PRP-T 4 3 doses at 2-mo intervals initially, when feasible, same vaccine for doses 1-3; fourth dose at 12 to 15 mo of age; any conjugate vaccine for dose 4. # PRP-OMP 3 2-mo interval initially; when feasible, same vaccine for doses 1 and 2; third dose at 12 to 15 mo of age; any conjugate vaccine for dose 3. # * Table from American Academy of Pediatrics. Report of Committee on Infectious Diseases. 2006; , 30) # The safety and efficacy of PRP-OMP, PRP-D, PRP-T, and HbOC are likely to be equivalent in children 12 months and older.

7 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 43 Table 6. Recommendations for Haemophilus influenzae type b conjugate vaccination in children in whom initial vaccination is delayed until 7 months of age or older.* Age at initiation Vaccine product Total No. of Recommended vaccine regimen of immunization at initiation doses to be (mos) administered 7 11 HbOC, PRP-T, 3 2 doses at 2-mo intervals ; when or PRP-OMP feasible same vaccine for doses 1 and 2; third dose at mo, given at 2 mo after dose 2; any conjugate vaccine for dose HbOC, PRP-T, 2 2-mo interval between doses. PRP-OMP, or PRP-D HbOC, PRP-T, 1 # Any conjugate vaccine PRP-OMP, or PRP-D 60 $ HbOC, PRP-T, 1 or 2 # Any conjugate vaccine PRP-OMP, or PRP-D * Table from American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Pediatrics 1993; 92: , 28) and Immunization Practices Advisory Committee. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991; 40: ) For accelerated immunization, a minimum of a 1-month (4-week) interval between doses may be used. The safety and efficacy of PRP-OMP, PRP-D, PRP-T, and HbOC are likely to be equivalent in children 12 months and older. # Two doses separated by 2 months are recommended by some experts for children with certain underlying diseases associated with increased risk of disease and impaired antibody response to H. influenzae type b conjugate vaccine (see text). $ Only for children with chronic illness known to be associated with an increased risk for H. influenzae type b disease (see text). 5) 접종시기및방법정상영아및소아 : b형 H. influenzae의질환의역학이차이가있기때문에영아에서의결합백신의접종스케줄은국가에따라다소차이가있다. Hib 질환의빈도가 6개월에서 12개월사이의영아에서높은지역에서는생후 2, 4, 6개월에접종하여 6개월전에기본접종을끝마친다. 미국, 캐나다, 벨지움등이이러한방법을쓴다. 미국에서는 PRP-CRM197과 PRP-T는생후 2개월부터 2개월간격으로 3회접종하고이후항체가의감소를방지하기위해 12 15개월에추가접종한다 (Table 5). 27,28,30) PRP-OMP는 2개월부터 2개월간격으로 2회접종하고 12 15개월에추가접종한다. 생후 2개월부터접종을시작하지않은소아에대해서는 Table 6과같이접종한다. 28,30) 초기접종시가능하면같은종류의결합백신을사용하는것이바람직하나, 다른종류의백신이접종된경우에도모두 3회를초과하여접종할필요는없다. PRP-D는 12개월이상의소아에게초회접종시또는추가접종시사용할수있다 개월에추가접종시에는어느종류이든접종할수있다. 프랑스 (PRP-T) 에서는 2, 4, 6, 18개월에접종하며, 영국 (PRP-T) 에서는 DTP 접종스케줄에맞추기위해 2, 3, 4개월에접종하였으며, 2006년에영아기이후의추가접종을 추가하였다. 생후 6개월이내에 Hib 질환의빈도가높은국가에서는더빨리접종한다. 한편, Hib 질환이주로생후 1년이후의소아에서발생하는핀란드등의스칸디나비아에서는생후 5개월과 7개월에접종하고 12개월이후에추가접종한다. 초기접종후에시간이지나면항 PRP 항체가가감소하기때문에, 미국에서는 12 15개월에추가접종한다. 초기접종후에항체의지속기간은초기접종의연령과백신의종류에따라다르다. PRP-T와 HbOC로써초기접종한후 3 5년에 75% 의소아가, PRP-OMP로써접종한경우에는 50% 의소아가 1 μg/ml 이상의항체가를유지한다. 침습성 Hib 감염의위험이높은면역학적이상이있는소아 ( 예, 악성종양으로인한화학요법, 비장적출, 골수이식, IgG2 아형결핍증, HIV 감염, 겸상구빈혈등 ): 비장적출아와겸상구빈혈환아는영아기기초접종과 12 개월이후에추가접종을받은경우에는더이상의추가적인접종은필요없다. 악성종양환아에서는화학요법이나비장적출전에추가적인접종을권장하는사람도있다. IgG2 결핍증이나 HIV 감염아의항체반응에대한연구는극히제한되어있다. 이러한환아에서영아기기초접종과 12개월이후에추가접종을받은경우에더이상의추가접종이필요한지는아직알수없다. 침습성감염의위험이높은 12 59개월의소아가예방

8 44 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 접종을받지않았거나 12개월전에 1회만접종받은경우에는, 2개월이상의간격을두고 2회의접종이필요하다. 12개월전에 2회접종받은경우에는 1회만추가접종한다. 고위험환아중예방접종을받지않은 59개월이상의소아는어느종류의결합백신이던사용할수있다. 비장적출아와겸상구빈혈환아는 1회접종으로충분하다. 아직제한된연구의결과이기는하나, 악성종양환아, 골수이식아, HIV 감염아, IgG2 아형결핍아에서는 1 2개월간격으로 2회의접종이필요하다. 생후 24개월전에침습성 Hib 질환을앓은소아들은흔히회복기혈청내항 PRP 항체가낮으며재차감염될수있다. 그러므로이러한소아들은과거에결합백신접종여부에관계없이회복기에접종받지않은소아에준해서접종한다 (Table 5, 6). 생후 24개월이후에발병한소아에서는질병으로인해항체가충분히생성되기때문에예방접종을할필요가없다. 15개월이후에결합백신을 1회이상접종받은소아에서침습성 Hib 질환을앓는경우에는 IgG2 아형결핍증의빈도가높다. 15개월전에추천된횟수의예방접종을다접종받고도침습성질환을앓는경우에도면역기능에대한검사가필요하다. 접종방법 : 접종용량은제조회사마다다를수있으나대개 0.5ml를피하또는근육주사한다. 6) 이상반응이상반응은경미한편으로접종아의 25% 에서접종부위의발적, 종창및동통등이발생하나대개심하지않으며 24시간내에소실된다. 발열, 보챔등의전신증상은흔하지않다. DTP와동시에접종시에는 DTP를단독으로접종한경우에비해이상반응의빈도가높지않다. 마찬가지로 DTP-HbOC의혼합백신을접종시에도 DTP와 HbOC를다른주사기로따로접종시에비해전신증상및국소증상의빈도에차이가없다. 접종후에드물게발진, 경련, 구토, 설사등이나타났다는보고가있으나백신과의상관관계가확실하지않다. 7) 혼합백신, 동시접종, 또는다른종류의 Hib 결합백신의사용 동시접종 : DTP, 폴리오, hepatitis B, MMR, varicella 등과동시접종할수있다. DTP의기초접종을연기하는경우에는 DTP의영향을받지않는 PRP-OMP가바람직하다. 다른종류의결합백신 : 초기접종에는가능한경우에는같은종류의결합백신을사용하나, 다른종류의백신이접종되었거나과거에어떤종류를접종한지모르는경우에는어떠한종류라도 3회접종되면기초접종이적절하게이루어졌다고간주할수있다. 혼합백신 : 접종시기가 DTP, B형간염백신과비슷하기때문에 PRP-결합백신과 DTP, B형간염백신과혼합한백신에대한임상연구가진행되었다. 미국에서는현재 HbOC가 DTwP(whole cell DTP) 와의혼합백신이허가되어있다 (TETRAMUNE TM, Lederele laboratory/praxis Biologics). PRP-T는 Connaught Laboratory에서만든 DTwP와는주사직전에혼합하여접종할수있다. 또미국에서는디티피의네번째접종부터는 PRP-T와 Connaught Laboratory에서만든디티피 (DTaP) 와섞어서한번에접종할수있는것으로허가되었다 (TriHIBit TM ). 최근에미국에서 DTap, IPV 및 Hib의혼합백신 (Pentacel, Sanofi, Pasteur Limited) 이 2, 4, 6 개월의영아기기초접종백신으로허가되었다. 영아에서각 Hib 결합백신과 DTaP 백신을혼합하여접종시각백신을개별적으로접종할때에비해서 Hib와 pertussis에대한항체반응이감소하는감소한다는보고가있으나, 이의임상적의의는아직알수없다. 유럽의많은나라에서는 Hib과 DTaP를혼합한백신이사용되고있으며, 우리나라에서도 Hib과 DTaP를혼합한백신의면역원성을평가하기위한임상시험이계획되고있다. B형감염백신과 PRP-OMP를혼합한 PRP-OMP-hepatitis B 백신이개발되어우리나라에서사용되었으나 2008년부터는공급되지않는다. 최근에는 PRP-단백결합백신과 DTP외에 B형간염백신, A형간염백신, 사균소아마비백신등을혼합한백신에대한연구와, PRP-단백결합백신을 MMR과같은주사기에섞어서접종하는방법등에대한연구가진행되고있다. 6. 우리나라소아에서의 H. influenzae 감염의역학과 Hib 백신의면역원성 1) 우리나라소아에서수막염의원인으로서 H. influenzae가차지하는비율우리나라에서는수막염등의 H. influenzae에의한질환의빈도에관한연구가매우한정되어있다. Hib에침습성질환중수막염이약 50% 이상을차지하여가장흔하며, 특징적인증상으로인해가장인지하기쉬운질환이기때문에흔히 Hib 질환의빈도연구에는수막염의빈도를조사하는경우가많다. 이상적인방법은아니지만, 세균성수막염의원인으로서다른균에비하여 H. influenzae가차지하는상대적인빈도를비교함으로써특정한지역에서의 H. influenzae 질환이차지하는중요성을추측할수있다. 우리나라에서소아세균성수막염의원인균을분석한보고에서세균성수막염의원인균으로서 H. influenzae가

9 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 45 Table 7. Distribution of invasive infections by Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, and Neisseria meningitidis at the Seoul National University Children s Hospital from 1986 to 1996 H. influenzae S. pneumoniae N. meningitidis Diagnosis Healthy High risk Healthy High risk Healthy High risk children children children children children children Meningitis Bacteremia (no focus) Pneumonia (bacteremic) Epiglottitis 1 Peritonitis 16 Arthritis 1 1 Others 2 Total 38* * Table from Lee HJ. Pediatr Infect Dis J 1009; 17(supple):s208-s ) Two patients with meningitis had additional focus (one - pneumonia, the other - arthritis). 차지하는비율이보고에따라 5 50% 로대체로낮다. 1960년대부터 1990년대초까지소아세균성수막염에관한보고중연령별로원인균을기술한 7개의논문을종합한결과 2개월이상소아의 226예세균성수막염중에서, 세균성수막염의주요원인균인 H. influenzae, S. pneumoniae 및 N. meningitidis 중 H. influenzae가전체적으로 30% 를차지하였으며, 2개월 5세사이의소아에서는 34%, 영아에서는 48% 를차지하였다. 31) 분석된많은연구에서는 H. influenzae의배양에가장적합한초콜릿배지를사용하지않았을것으로추정되며 H. influenzae가실제보다적게검출되었을가능성을배제할수없다. 서울및인접지역에위치한 13개의대학병원과종합병원에 1986년부터 1995년까지입원했던세균성수막염의원인균을분석한결과 H. influenzae, S. pneumoniae 및 N. meningitidis에의한수막염환아가 106예이었으며, 이중 H. influenzae가전체적으로 45% 를차지하였으며, 5세이하의소아에서는 54%, 영아에서는 43% 를차지하였다. 32) 이어서최근에 년에입원한환자를대상으로수행된연구에서는 H. influenzae가전체적으로 45% 를차지하였으며, 5세이하의소아에서는 52% 를차지하였다. 33) 서울대학교어린이병원에서는 1985년부터소아연령에서침습성질환의중요한병원체인 H. influenzae를검출하기위해초콜릿배지를사용하고있으며뇌척수액등의검체에서라텍스응집법으로항원검출을병행하고있다. 1986년부터 1996년까지 11년간서울대학교소아병원에 H. influenzae, S. pneumoniae 및 N. meningitidis 등에의한침습성질환으로입원했던환아는모두 169명이었으며, 감염부위및감염위험인자유무는 Table 7과같다. 31) 48예의 H. influenzae 감염예중 12예는종양등의고위험군에서발생하였으며, 기저질환이없는소아에서발생한 36예중 69% 인 25예가수막염환아이었다. H. influenzae에의한수막염의 44% 는 1세이하, 92% 는 5세이하이었다. 수막염환자 2예에서는각각화농성관절염과폐렴이동반되었다. 후두개염이 1예이었으며이는항원검출법으로진단된예이었다. 봉와직염예는없었다. 기저질환이없는소아에서발생한수막염의 54% 에서 H. influenzae가원인이었으며 5세이하의소아에서는 62% 를차지하였다. 미국의보고에서는 H. influenzae가소아수막염의 60% 이상에서원인이되며, 5세이하의소아연령에서는연령에따라 70 80% 이상을차지한다. 서울대학교병원의예에서는 H. influenzae가차지하는비율이다른보고들보다다소높지만미국의보고보다는낮다. 2) 우리나라, 일본및중국에서의 H. influenzae 질환양상및수막염의발생빈도에관한보고우리나라, 일본및중국을비롯한극동지역에서의 Hib 질환의임상상및빈도에관한보고는극히제한되어있다. 최근홍콩, 일본, 중국및싱가포르에서의보고에서는 Hib에의한수막염의빈도가모두 5세이하소아 10만명당년간 명정도로낮다 ) 홍콩에서는침습성 H. influenzae 질환 57예중관절염, 봉와직염및후두개염등은관찰되지않아서울대학교소아병원의증례들과비슷한임상양상을보였다. 이들연구는대부분이후향적으로분석되었기때문에정확성에대해의문이제기될수도있다. 최근에우리나라, 중국및일본에서전향적연구에의한 H. influenzae 수막염의발생빈도에관한연구가시행되었다. 1989년부터 1992년까지 3년간중국 Heifei city에서 World

10 46 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 Health Organization의후원으로시행된전향적연구에서 5세이하소아에서 Hib 수막염의빈도는 10만명당년간 10.4명이었다. 35,36) 3년간시행된이연구에서후두개염환자는발견되지않았다. 일본에서 1996년부터 1998년까지시행된전향적연구에서는 년에는 8.6명, 년에는 8.9명이었다. 한편우리나라전라북도지역에서 International Vaccine Institute의후원으로1999년부터 2001년까지시행된전향적연수에서는 5세이하소아에서 Hib 수막염의빈도는 10만명당년간 6.0명이었다. 이연구는 Hib 백신이일부사용되는시기에수행되었으며이를반영하여빈도를산출하였으나군집면역등에의해다소빈도가낮게산출되었을가능성도있다. 38) 한편, 미국 Washington주의 King County에서시행된 10년간 Hib에의한수막염의빈도에관한연구에포함된소수의동양인 ( 대부분이중국인 ) 에서는발생빈도가 5세이하소아 10만명당연간 15.5명으로백인소아의빈도 49.6명에비하여 1/3에불과하여동양인에서는발생빈도가실제로낮았다. 39) 이역시같은지역에서같은연구에포함된종족간에빈도의차이를보이고있으나, 백인과동양인의생활습관의차이를완전히배제할수는없다. 3) 우리나라소아에서침습성 H. influenzae 감염의빈도가낮은이유에대한고찰우리나라소아에서소아세균성수막염의원인으로서 H. influenzae가차지하는비율이낮고실제 H. influenzae 감염의빈도가낮게보고되는이유는아직알수없으나, 두가지의가능성을생각해볼수있다. 첫째, 부적절한배양방법이나입원전항생제치료등으로인해실제보다적게검출되었을가능성이있다. 서울대학교소아병원에서는 1985년부터 H. influenzae의분리율을높히기위해노력하였으나, 아직이가능성을배제할수없다. 또, 수막염과폐렴환자에서검체를얻기전에항생제를사용하면원인균의분리빈도가감소한다. 우리나라에서는발열이있는소아에게항생제가과다하게투여되고있으며, 이로인해세균성수막염의원인으로서 H. influenzae가차지하는비율이낮을가능성이있다. 둘째, 우리나라소아에서는실제로 H. influenzae에의한수막염의빈도가낮을가능성이있다. 앞에서언급한바와같이국가또는종족에따라침습성 Hib 질환의빈도에큰차이가있다. 이러한차이를설명하기위해병독성에영향을미치는세균의지역적인차이, 사람의감수성의차이및 H. influenzae에의노출에영향을미치는환경적요인이논의되고있다. 세계여러지역에서분리되는세균의클론은각지역마다 비교적안정되어있다. 러나, 지역에따른클론양상과질병의빈도나연령분포와는상관관계가없다. 사회경제적인여건이 H. influenzae 질환의위험인자가될수있다는것은잘알려져있다. 예를들어서, 유아원에다니거나연령이어린형제가있는경우에감염위험이대조군이비해높다. 다른요소로서는모유수유여부, house-hold crowding 등이있다. 이러한사회경제적인인자들이 H. influenzae 감염의위험인자로서강조되고있지만, 국가또는종족에따른빈도의차이를분명하게설명하지는못한다. 가. 자연항체가 (natural antibody) 농도 Hib는주로영아와어린소아에서질병을일으키며, 어린연령이가장큰위험인자의하나이다. 영아와어린소아에서는 Hib의피막다당질인 PRP에대한자연항체가가낮으며, PRP같은다당질항원에대한항체반응이낮다. PRP에대한항체가있으면 Hib 질환을예방할수있으며, Hib 질환을예방할수있는항-PRP 항체의농도는 μg/ml으로알려져있다. 최근에는특정한농도의항체가보다는, 항원에노출되었을때각개체의항체반응력 (antibody kinetics) 이더욱중요할것이란이론이제기되었다 ) 우리나라와홍콩의중국인영아와어린소아의항-PRP 항체가는서구에비해서차이가없다. 43,44) 생후 36개월까지우리나라소아의항-PRP 항체가의기하평균치가 0.15 μg/ml 이하이다. 43) 3세이하소아의 20 30%, 4 5세에서는 60%, 5세이상의소아의 90% 가 0.15 μg /ml 이상의항-PRP 항체가를가지고있다. 이러한항-PRP 항체가의보유상태로서는우리나라소아에서 Hib 질환이낮을것으로추측되는것을설명할수없다. 나. 항체반응력과질병의빈도 Hib 수막염에서회복된소아에서는환아의형제나대조군에비해항-PRP 항체가낮으며, 또이러한소아에서는 5 10 μg 의 PRP 다당질백신을접종하면항체반응이일어나는빈도가낮으며항체가도낮다. 45) 또 Hib 수막염의빈도가매우높은 Apache Indian 소아는 24개월에 PRP 백신을접종하면접종후항체가의기하평균치가 0.34 μg /ml로서같은연령의백인소아에서의접종후항체가 3.6 μg/ml보다훨씬낮다. 40) 또한, 역시 Hib 수막염의빈도가매우높은 Navajo Indian의소아에게 18개월에 PRP 다당질-단백결합백신의하나인 HbOC를접종하면접종후항체가의기하평균치가 4.07 μg/ml로서같은연령의백인소아에서의접종후항체가 28.9 μg/ml보다훨씬낮다. 46) 이러한소견들을근거로미국원주민소아들은 PRP 항원에대한항체반응력이낮기때문에 Hib

11 헤모필루스인플루엔자 b 형백신 47 Table 8. Immunogenicity of Hib conjugate vaccines in Korean infants* Antibody levels (ug/ml) at age % of infants with antibody 1.0 ug/ml Study Vaccine N 2 mo 4 mo 6mo 7-9 mo 4 mo 6 mo 7-9 mo (pre) (after 1 (after 2 (after 3 (after 1 (after 2 (after 3 dose) doses) doses) dose) doses) doses) Choi SY 48) PRP-D % 58% Lee HJ 49) PRP-CRM % Lee HJ 49) PRP-CRM % 47% Lee HJ 49) PRP-T % 84% Yoo ES 50) PRP-T % 82% 96% Kim JS 51) PRP-T % 88% Chung EH 52) PRP-T % 98% Kim KH 53) PRP-T < % 79% 97% Yang PS 54) PRP-T % Kim KH 53) PRP-OMP 72 < % 92% Chung EH 55) PRP-OMP+ HepB 58 < % 97% * Table from Kim KH et al. 56) 질환의빈도가높다는가설이제기되었다. 이러한항체반응력과질병의빈도간의역상관관계는 S. pneumoniae 감염에서도볼수있다. 대부분의건강한성인은폐구균의다당질백신에접중후각혈청형에대한항체가가 2배이상증가한다. 그러나영아와어린소아에서의항체반응은연령과혈청형에따라다르다. 어린소아에서침습성질환을흔히일으키는혈청형 6B, 14, 19F 및 23F는다른혈청형에비해어린소아에서항체반응이좋지않다. 47) 항체반응과질병의빈도의연관성의기전은알수없으나, 각개체가 H. influenzae에노출되었을때질병발생여부는초기에일어나는항체반응에좌우될가능성이있다. H. influenzae와 S. pneumoniae는침습성감염을일으키기전에비인두에전이증식을일으킨다. 전이증식을일으켰을때조속한항체반응이일어나면질병이예방될수도있을것으로추측된다. 다. 우리나라소아에서의 Hib 백신에대한항체반응우리나라영아에서 PRP 다당질-단백결합백신의면역원성 (immunogenicity) 에대한연구가다수보고되었다. 1개의연구는 PRP-D, 2개는 PRP-CRM, 6개는 PRP-T, 그리고 2개는 PRP-OMP로써시행되었다 (Table 8) ) PRP-D 백신연구에서는 2, 4, 6개월에 3회접종후항-PRP 항체가의기하평균치가 1.39 μg /ml이었으며, 60% 이상의영아에서항체가가 1.0 μg /ml 이상이었다. 48) PRP-CRM 백신 2회접종후항-PRP 항체가의기하평균치가 1.32 μg/ml, 3회접종후 14.9 μg/mll이었다. 49) PRP-T 백신은 1회접종후부터기하평균치가 0.81 μμg/ml 이상으로증가하였으며 2회접종 후모두 4 μg /ml이상이었다 ) PRP-OMP 백신 2회접종후에는기하평균치가 7 μg/ml 이상으로상승하였다. 53, 55) 이와같이지금까지시행된모든연구에서우리나라영아들은미국의영아들을대상으로수행된결과보다훨씬우수한항체반응을보였다. 위에서기술한바와같이중국, 일본및우리나라의 Hib 질환의후향적및전향적연구와미국 Seattle 지역에서의아시아인에서 Hib 수막염의빈도는모두미국보다낮게나타나고있으며, 이는우리나라소아의 Hib 백신에대한우수한항체반응과관련이있을것으로추정된다. 7. 우리나라에서의 Hib 백신접종정책 Hib 백신이국가의필수예방접종백신에는포함되지않으며, 대한소아과학회감염위원회에서는우리나라에서 Hib 질환의빈도가서구보다훨씬낮을것으로추측된다는점과아직국내에서는백신이고가인사실을고려하여백신접종에따른비용대편익효능 (cost benefit effectiveness) 면에서, Hib 질환의고위험군에게만기본접종으로추천하고정상적인모든영아에게접종을추천하지는않으나보호자가원하는경우에접종하는선택접종의형태로접종되어왔다. 그러나, 2008년부터대한소아과학회감염위원회에서는 H. influenzae에의한수막염의빈도가높지않으나 Hib에의한수막염이치명적일수있고장기적인후유증을남길수있는질환이라는사실과백신의효과가아주우수하다는사실, 그리고 Hib 백신의세계적인접종추세등을감안하여모든소아가접종받아야하는기본접종으로추천하기로결정하였다.

12 48 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 우리나라에서는 PRP-T와 HbOC가 2, 4, 6개월의초기접종과 15개월의추가접종으로, PRP-OMP는 2, 4개월의기초접종과 12 15개월에추가접종하는방법으로보건복지부의인가가되었다. 적기에접종받지못한소아는연령에따라적절하게따라잡기접종을시행한다. 2007년까지는대한소아과학회에서도기본접종으로추천하지않았으나 70% 이상의영아가접종을받아왔다. 향후조속한기일내에 Hib 백신이국가필수접종에포함되어현재보다더많은소아들이접종받을수있어야할것으로생각된다. 또한우수한항체반응을고려하여접종방법에대한검토도다시이루어져야할것으로생각된다. 고가인백신이기때문에접종횟수를 1회만줄이더라도얻어지는경제적인이익이매우크다. 접종횟수를줄임으로서접종비용을줄이면국가필수접종에의포함을앞당길수있다고판단된다. 8. 맺는말여러가지간접적인증거들로보아우리나라및극동지역의소아에서는 H. influenzae에의한침습성질환의빈도가서구에비하여낮으며, 이는 PRP 항원에대한우수한항체반응과연관이있을것으로추측된다. 향후조속한기일내에 Hib 백신이국가필수접종에포함되어현재보다더많은소아들이접종받을수있어야할것으로생각된다. 또우수한항체반응을고려하여접종방법에대한검토도다시이루어져야할것으로생각된다. 나아가, Hib 질환의발생양상을정확하게평가하기위해서는적절한감시체계가확립되어야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Murphy TV, Granoff D, Chrane DF, Olsen KD, Barenkamp SJ, Dowell SF, McCracken GH Jr. Pharyngeal colonization with Haemophilus influenzae type b in children in a day care center without invasive disease. J Pediatr 1985; 106: Ginsburg CM, McCracken GH Jr, Rae S, Parke JC Jr. Haemophilus influenzae type b disease. Incidence in a day-care center. JAMA 1977; 238: Li KI, Dashefsky B, Wald ER. Haemophilus influenzae type b colonization in household contacts of infected and colonized children enrolled in day care. Pediatrics 1986; 78: Clements DA, Gilbert GL. Immunisation for the prevention of Haemophilus influenzae type b infections: a review. Aust N Z Med 1990; 20: Broome CV. Vaccine prevention of Haemophilus influenzae type b disease: past, present and future. Pediatr Infect Dis 1987; 6: Wilfert CM. Epidemiology of Haemophilus influenzae type b infections. Pediatrics 1990; 85: S631-S Cochi SL, Broome CV, Hightower AW. Immunization of U.S. children with Haemophilus influenzae type b polysaccharide vaccine: a cost effectiveness model of strategy assessment. JAMA 1985; 54: Wenger JD, Ward JI. Haemophilus influenzae vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA. VAccines. 4the ed. Philadelphia: WB Saunders, 2002; Granoff DM, Holmes SJ, Osterholm MT, McHugh JE, Lucas AH, Anderson EL, Belshe RB, Jacobs JL, Medley F, Murphy TV. Induction of immunologic memory in infants primed with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. J Infect Dis 1993; 168: Decker MD, Edwards KM, Bradley R, Palmer P. Comparative trial in infants of four conjugate Haemophilus influenzae type b vaccines. J Pediatr 1992; 120: Granoff DM, Anderson EL, Osterholm MT, Holmes SJ, McHugh JE, Belshe RB, Medley F, Murphy TV. Differences in the immunogenicity of three Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in infants. J Pediatr 1992; 121: Kayhty H, Eskola J, Peltola H, Ronnberg PR, Kela E, Karanko V, Saarinen L. Antibody responses to four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Am J Dis Child 1991; 145: Bulkow LR, Wainwright RB, Letson GW, Chang SJ, Ward JI. Comparative immunogenicity of four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in Alaska Native infants. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: Stein KE. Thymus-independent and thymus-dependent responses to polysaccharide antigens. J Infect Dis 1992; 165(Suppl 1): S Donnelly JJ, Lui MA. Immunobiology of protein car-

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